Способ получения производных пиррола

 

Изобретение касается производных пиррола, в частности получения соединений общей ф-лыЛ0 Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола общей формулыО N-Гет 0-R где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновоеядро, Гетнафтиридил, замещенный галогеном или С1-С4-алкоксигруппой R - нили изо-С1-С -алкил, возможно замещенный алкилкарбонилом алкил(диалкил)карбамоилом или 4-(Ci- С4-алкил)пиперидинилом, обладающих анксиолитическим, гипнотическим, антиконвульсивчым, антиэпилептическим и миорелаксантным действием, что может быть использовано в медицине Цель изобретения - создание новых низкотоксичных и активных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соответствующего спирта с диэтилхлорфосфатом в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при 0°С с последующей обработкой соединением ф-пы R-OMe, где Me - щелочной металл, R имеет указанные значения , в среде органического растворителя приО-20°С. Новые вещества являются транквилизаторами с активностью, аналогичной известным веществам, но не оказывающими нежелательного депрессивного нервномышечного эффекта. 1 табл. Гет - нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена или С1 С4-алкоксигруппой; R - линейный или разветвленный Ci- С -алкил, незамещенный или замещенный ал кил карбонильным, алкил(диалкил)карбамоильным или 4-{С1-С4-алкил)пиперидинилрадикалом, О VI 00 ю о N5 lGv

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 О 209/46

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ.

Гет

OR у,-ГВт (21) 4613037/04 (62) 4203789/04 (22) 15.12.88 (23) 01.12,87 (31) 8616794 (32) 02.12.86 (33) FR (46) 15,09,91, Бюл. М 34 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Доминик Бурза, Марк Капе, Клод

Котрель, Ришар Лабординьер, Филипп Пишен и Жерар Руссель (FR) (53) 547.759.4.07 (088.8) (56) Патент США М 440548, кл. С 07 0 209/46, 1976.

Патент США М 673.173, кл. С 07 0 519/00, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА (57) Изобретение касается производных пиррола, в частности получения соединений общей ф-лы р

Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола общей формулы Р

О-R где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро;

„„5U„„1678202 А3 где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; Гет — нафтиридил. замещенный галогеном или C> — C4-алкоксигруппой; R — н- или изо-С вЂ” C7-алкил. возможно замещенный алкилкарбонилом, алкил(диалкил)карбамоилом или 4-(C>С4-алкил)пиперидинилом, обладающих анксиолитическим, гипнотическим, антиконвульсивным, антиэпилептическим и миорелаксантным действием, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения — создание новых низкотоксичных и.активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего спирта с диэтилхлорфосфатом в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при 0 С с последующей обработкой соединением ф-лы R-ОМе, где Ме— щелочной металл; R имеет указанные значения, в среде органического растворителя при 0 — 20 С. Новые вещества являются транквилизаторами с активностью, аналогичной известным веществам, но не оказывающими нежелательного депрессивного нервно- ъ мышечного эффекта. 1 табл. 0

Гет — нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена или C> — С4-алкоксигруппой;

R — линейный или разветвленный С>С7 àëêèë, незамещенный или замещенный алкилкарбонильным, алкил(диалкил)карбамоильным или 4(С1-С4-алкил)пиперидинилрадикалом, 1678202 обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа пол- 5 учения новых соединений в ряду изоиндолинона, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. К суспензии 6,15 г 3-окси- 10

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изои н долинона в 50 см безводного диметилформамида в течение 15 мин добавляют 0,96 r масляной суспензии (50 мас.$) гидрида натрия, поддерживая температуру около 0 С, 15 перемешивают еще в течение 30 мин при этой температуре, добавляют в течение 1 ч

2,9 см диэтилхлорфосфата,.эатем раствор

4-метилпентилата натрия, приготовленный из 2,45 г 4-метилпентанола в 30 см беэвод- 20 з ного диметилформамида и 0,96 г масляной суспензии (50 мас.$) гидрида натрия.

Смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, и выливают в

400 см воды, экстрагируют 3 раза 200 см 25 з метиленхлорида. Органические фазы объединяют, промывают водой, высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40оС Полученный . остаток очищают путем хроматографии на 30

250 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 4 см (злюирующее средство: этилацетат-циклогексан 1:1 по объему), собирая фракции по

50 см . Фракции 22-43 обьединяют и кон- 35 центрируют досуха при пониженном давлении (0,15 кПа). После перекристаллизации остатка в смеси окиси диизопропила и окиси диэтила (50/50 об,) получают 1,8 r 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метилпен 40 тилокси)-1- изоиндолинона. T.ïë.- 88 С.

Работая по примеру 1, но используя соответствующие исходные, получают следующие соединения.

Пример 2. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин- 45

2-ил)-3-(4-метил пентилокси)-1- изоиндол инон (плавится при 1040С).

Пример 3. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-(5-метилгексилокси)-1-изоиндолин сн {плавится при 96 С). 50

Пример 4. (2-(7-Хлор-1,8-нафтириди н2-ил)-3-оксо-1-иэоиндолинил)-N,N- пентаметиленоксиацетамид (плавится при

185 С), Пример 5. 2 (7-Хлор-1 8-нафтиридин- 55

2-ил)-3-(2 (4-метилпиперидино)-2-оксо-эток си)- t-изоиндолинон (плавится при 1700С).

Пример 6, 2-P-Метокси-1,8-нафтирид и н-2-ил)-3-(4-метил-2- оксо-пентилокси)-1изоиндолинон(плавится при 120 С), Пример 7, (2-(7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил)-N- изопропилоксиацетамид (плавится при 188 С), Пример 8. (2-(7-Хлор-1;8-нафтиридин2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил)-й- пропилбксиацетамид (плавится при 1670C).

Пример 9, (2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил)-N-(2- метилпропил)оксиацетамид (плавится при 1460С).

Пример 10. 2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил- 2-оксо-гексилокси)1-изоиндолинон (плавится при 120 С).

Пример 11. (2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1- изоиндолинил)-N-пропилоксиацетамид (плавится при 174 С).

Пример 12. (2-(7-Метокси-1,8-нафтириди н-2-ил)-3-оксо-1-изои ндал и н ил)-N- и ропилоксиацетамид (плавится при 160 С).

Пример 13. З-Бутокси-2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинон (плавится при 128 С).

Пример 14, (2-(7-Бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил)-N- пропилгликольамид (плавится при 174 C).

Описание используемых тестов.

Токсичность.

Определяют максимальную дозу продукта (лД О), которая (вводится мышам перорально) вызывает смерть 50 $ из них.

Тест на сродство к центральным рецепторным участкам бензодиазепинов, Метод заключается в определении в присутствии изучаемого продукта специфической фиксации лиганда бензодиазепиновых рецепторов, меченого тритием флунитразепама.

Если продукт обладает средством к рецепторным участкам бензодиазепинов, специфическая фиксация лиганда уменьшается.

Эксперимент состоит в следующем.

Смешивают промытый гомогенат (два центрифугирования при 50000 g) всей коры головного мозга самца крысы в 50 вМ буфера трис-HCI с рН 7,4 (конечная концентрация

0,1 мг протеина на 1 мл) с изучаемым продуктом в различных концентрациях и меченым тритием флунитразепамом (конечная концентрация 1,5 мМ). Неспецифическую фиксацию определяют в присутствии диазепама (10 ИМ). После инкубации в течение

120 мин при 0 С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр

WHATMAN GF/В) и удержанную фильтром радиоактивность измеряют в сцинтиллирующей жидкости.

Таким образом, определяют С1эо, т,е. концентрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 50 $ специфической фиксации лиганда.

1678202

Тест на химические конвульсии, наведенные пентетразолом.

Используют мышей весом по 18-22 r.

Все мыши получают подкожно фиксированную дозу 150 мг/кг пентетразола (одиночная доза, содержащаяся в 250 мл раствора на 1 кг веса мыши). Изучаемые продукты вводят перорально эа 45 мин и за

1,5 ч до пентетразола, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл на кг веса мыши.

Используют по пять мышей на дозу и по три дозы на продукт.

После инъекции пентетразола мышей помещают в камеру, разделенную на 15 секций со стороной 13 см так, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всей продолжительности наблюдения. Эти камеры покрывают прозрачной пластинкой

Rhodoid. Все контрольные мыши, получившие дозу 150 мг/кг подкожно пентетразола, меньше чем за 15 минут имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро приводят к гибели. Мышей наблюдают в течение 30 мин после инъекции пентетразола.

Тогда считают как защищенную против конвульсий любую мышь, которая в этот интервал (30 мин) не имеет никакой конвульсии.

ЭДю продукта представляет собой дозу, которая при максимуме своего эффекта уничтожает конвульсии, вызванные пентетразолом, у 50 животных.

Тест на зацепление.

Этот метод состоит в подвешивании мыши передними лапами на горизонтально натянутой металлической проволоке. В качестве мыши с депрессивными мышечно-нервным действием рассматривают всякое животное, которое не старается зацепиться после трех попыток или которое, если оно прицепилось к проволоке, падает за 5 с или меньше. Все контрольные животные легко прицепляются к проволоке, остаются там прицепленными и даже совершают за 5 с или меньше подтягивание, которое приводит, по крайней мере одну из их задних лап, к соприкосновению с проволокой.

Используют по 6 мышей на дозу и 4-5 доз на продукт.

ЭД о продукта представляет собой дозу, которая при максимуме своего эффекта развивает депрессионную нервно-мышечную активность у 50% животных.

Полученные результаты сведены в таблицу и сравниваются с наиболее активным продуктом патента СССР ¹ 673173 (пример 14).

Сравнение показало, что предлагаемые соединения в тесте на сродство к рецепторным участкам бензодиазепина и в тесте на конвульсию, наведенную пентетраэолом, проявляют схожую активность, только в некоторых случаях большую. а в некоторых случаях меньшую.

5 Существенное отличие соединений согласно изобретению от известного продукта заключается в невысокой седативности. Эту активность определяют в тесте на зацепление, Так, чем больше соотношение

ДЕу> зацепления

ДЕю пентетраэола тем меньше седативное действие соедине15 ний. Следовательно, предлагаемые соединения являются более интересными по сравнению с известными, поскольку будучи транквилизаторами, они не проявляют депрессивного нервно-мышечного эффекта, 20 который для такого рода соединений представляет собой нежелательное побочное действие.

Формула изобретения

25 Способ получения производных пиррола общей формулы

Π— R где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро;

Гет — нафтиридильный радикал, заме35 щенный атомом галогена или С вЂ” С4-алкоксигруп пой;

R — линейный или разветвленный С)—

Ст-алкил, незамещенный или замещенный ал килкарбонил ь ным, ал кил(диалкил)карба40 моильным или 4-(C> — С4-алкил)пиперидинилрадикалом, отл и ч а ю щи и ся тем. что на соединение общей формулы (45

Х вЂ” Т где А и Гет имеют указанные значения, действуют диэтилхлорфосфатом в среде ор50 ганического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при температуре около 0 С, полученный продукт In sity подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

55 ROME, где Ме — щелочной металл;

R имеет укаэанные значения, в среде органического растворителя при температуре от 0 до 20 С.

1678202

Сродство к рецеп- Тест на конвульсии торным к бенэодиа- к пентетразолу

Валину участкам. нМ (мышь), Зд5е. мг/кг о альме

Тест на приц ние (мышь), Mr/êr орал

Токсичность. Лдзо (мышь). мг/кг орально

Г1ример

0,15

10.5

Атоксично 900

2.25

Составитель И,Бочарова

Редактор М,Петрова Техред М.Моргентал Корректор З.Лончакова

Заказ 3124 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

2

Э

5

7

9

11

12

13

14

Пример

14 патента сссР

Ihh 673173:

Атоксично 300

-"- 900 ."- 900 .- 900

-"- 900

-"- 900

-"- 900

-. 900 ."- 900

-"- 900

Атоксично 900

> 900

- - 900

-"- 900

79

22

3,0

4,6

Э9

3,2

1.1

1.4

4,7

2,3

4.7

0,7

18

4,5

6.6

8,25

18,5

12,5

4,5

5.5

12

33

>300 900

> 300

Близко к

2 900

> 900

> 900

Близко к

Близко к

> 900

Близко к

175

> 900

> 900