Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, проявляющий антиаритмическую активность
Изобретение относится к алкилгидразинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3-(2, 2-диметил-2- -этилгидразоний)пропионат иодистьй, который проявляет антиаритмическую активностьо Цель - выявление более активных соединенийо Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидраэино)пропионата с этилом йодистого в этаноле о Смесь нагревают в атмосфере азота Выход 83,2%. ТоПл 110-1120С„ Брутто-ф-ла CaHgjN C I. 3 ило, 6 табло сл С
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (S1)S / С 2- /40, А 01 К 31/15
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР (21) 421 /356/04 (22) 25. 03. 8/ (46) 30,09.91. Бюл. № 36 (/1) Институт органи1еского синтеза, AH ЛатвССР (/2) Г.А. Бреманис, Ф.З.Меерсон, И.Я.Калвиньш, Н.Абдикалиев, П.Т.Трапенциер, N.Ã.ÏøåííèêoBà, И.Б.Анцена, Э.Я.Лукевиц и Б.Ç.Симхович (53) 54?.46?.1(088.8) (56) Симхович Б.З. и др. Влияние нового структурного аналога гаммабутиробетаина-3/(2,2,2-триметил. гидразиний)пропионата на содержание карнитина, карнитинзависимое окисление жирных кислот и некоторые показатели энергетического обмена в миокарде. — Вопросы мед. химии, 1986, № 4, с. /2-/6.
Изобретение относится к алкилгидразиний пропионатам, конкретно к новому соединению — этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пронионат йодистый, формулы
+ (СН ) (С,н ) NNHCH CH СООС Н
1 проявляющий антиаритмическую активность, что позволяет предположить использование его в медицине.
Цель изобретения — выявление новых веществ, проявляющих повышенную антиаритмическую активность в низкую токсичность.
» SU 168Î693 А1
2 (54) ЭТИЛ-3- (2, 2-ДИМЕТИП-2-ЭТИЛГИЦРАЗИНРП4) ПРОПИОНАТ ИОДИСТЫЙ, ПРОЯВЛЯ10ЩИЙ АНТИАРИТИИЧЕС КУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к алкилгидразинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3- (2, 2-диметил-" .—
-этилгидразоний)пропионат иодистый, который проявляет антиаритмическую активность. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионата с этилом иодистого в этаноле. Смесь нагревают в атмосфере азота. Выход 83,2Х. Т.пл. 110-112 С.
Брутто-ф-ла С Н 1Ng0 1. 3 ил., 6 табл.
Пример 1. Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый (I) (Ь
К раствору 8?, 0 r (0,54 моль) этил-3-(2,2-диметилгидразино)пропионата в 400 мл абсолютного этанола при, бавляют 94,0 г (0,6 моль) этил иодистого. Полученную смесь нагревают на водяной бане в атмосфере азота в течение 10 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Обрабатывают ацетоном, выпавший осадок отфильтро1вывают и промывают ацетоном. Кристаллиэуют из смеси этиловый спирт
1680693 ацетон. Т.пл. 110-112 С. Выход 142 r (83,27).
Найдено, Х: С 34,50; Н 6,85;
N 9,05.
С Нг 1 0
Вычислено, _#_: С 34,19; Н 6,69;
N 8,86.
Спектр ПМР (в CDC>g): о 1,28 (т, ЗН, ОСН СН ); 1,45 (т, ЗН,A СН СН )10
2, 6/ (т, 2Н, СН СООСЯ .); 3, 24 (ДТ, 2Н, CQNH) p 3,57 (С, бн N (СН ) 3
3, 81 (КВ, 2н, N СН СН ) у 4, 14 (КВ, 2Н, ОСНСН ); 6,64 м.д. (Т, 1Н, NH) °
Антиаритмическое действие веществ изучают на двух моделях. Первая модель состоит в том, что у крыс линии
Вистар под нембуталовым наркозом (50 мг/кг, внутрибрюшинно) в условиях открытой грудной клетки и ис- 20 кусственной вентиляции легких, регистрируют ЭКГ, определяют электрический порог фибрилляции сердца. Затем создают острую ишемию миокарда путем перевязки левой коронарной 25 артерии. Через 4-6 мин после создания ишемии вновь измеряют электрический порог фибрилляции сердца. В дальнейшем на 7-10 мин ишемии развивалось прогрессирующее нарушение ритма серд- 30 ца от экстрасистолий до желудочковой тахикардии и фибрилляции. Продолжительность этих аритмий измеряют в секундах. Затем коронароокклюзию устраняют и воспроизводят таким образом явление реперфузии (реоксигенации)
35 миокарда. В ответ на это возникают так называемые реперфузионные аритмии, продолжительность которых измеряют в секундах. Кривые приведены на фиг.1.
Вторая модель состоит в том, что
L у крыс линии Вистар создают экспериментальный инфаркт миокарда. Для этого перевязывают левую коронарную артерию, через полтора месяца, при сформировавшемся постинфарктном кардиосклерозе и наличии в левом желулочке плотного соединительнотканного рубца весом более 100 мг, определяют электрический порог фибрилляции сердца и его эктопическую активность.Для определения электрического порога фибрилляции производят торакотомию и с помощью стимулятора SEN-3201 (фирмы
Nihon Kohden, Япония), запускавшегося
55 от зубца R ЭКГ, раздражают сердце преждевременными одиночными импульсами- длительностью 10 мс через коаксиальный электрод, введенный интрамурально в правый желудочек. Путем сканирования интервала R-Т трехнороговыми импульсами находят начало относительного рефрактерного периода, т.е. момент времени, когда в ответ на раздражение возникает одиночный ответ. Время от зубца R до этой точки расценивают как эффективный рефрактерный период. Величину порога фибрилляции желудочков оценивают как минимальную силу тока (в мА), при которой возникает фибрилляция. В этих экспериментах одновременно с
ЭКГ и артериальным давлением в сонной артерии регистрируют силу тока, вызывавшего фибрилляцию (фиг.2).
При определении эктопической активности сердца оценивают его реакцию на раздражение блуждающего нерва.
При этом выделяют правый блуждающий нерв на шее и его периферический конец раздражают платиновыми электродами (длительность — 2 мс, задержка—
5 мс, частота - 20 Гц) с помощью электростимулятора ЭСЛ-2. После определения пороговой силы тока, составлявшей 0,3-0,4 В, последовательно с интервалом в 5 мин оценивают ответ на раздражение величиной в 1, 2, 3 и 4 порога. При этом регистрируют ЭКГ и артериальное давление в сонной артерии с помощью электроманометра прибора "Мингограф-34" (фирмы Е1ешаSimens, Ивеция) (фиг.3).
Для сравнительной оценки аритмической активности веществ на всех моделях аритмий изучают антиаритмическое действие кватерина и лидокаина, которын используют как антиаритмическое средство.
Соединение (Х) вводят внутрь в дозе
25 мг/кг за 2 ч до начала опыта однократно. Кватерин вводят аналогичным образом, но в дозе t00 мг/кг; лидокаин вводят в дозе 5 мг/кг за
5 мин до коронарокклюзии или острого эксперимента.
Данные, представленные в табл.1-3, отражают результаты первого этапа исследований. На этом этапе изучают влияние соединения (?), кватерина и лидокаина на ишемическую депрессию порога фибрилляции и выраженность ишемических и реперфузионных аритмий,, Данные, представленные в табл.2, характеризуют действие второго исследованного препарата — кватерина.
1680693
В табл. 3 представлены данные о влиянии предварительного введения лидокаина на порог фибрилляции, выраженность ишемических и реперфузионных аритмий в условиях острого опыта.
На втором этапе работы изучают влияние веществ на нарушение электрической стабильности сердца и его эктопическую активность при постинфарктном кардиосклерозе, т.е. в условиях, когда данные вещества применяют не для предупреждения, а для устранения нарушений электрической стабильности сердца. Такую экспериментальную терапию осуществляют в условиях отсутствия стресса и острой ишемии.
Результаты исследований даны в табл. 4-6.
Данные, представленные в табл.4, характеризуют антиаритмическое действие соединения (I) при постинфарктном кардиосклерозе и получены на животных, взятых в эксперимент через .1 5 месяца после создания инфаркта левого желудочка. Определение электрического порога фибрилляции сердца и его эктопической активности произ" водят описанным методом.
Данные, представленные в табл.5, характеризуют результаты исследований по оценке антиаритмического эффекта кватерина при постинфарктном кардиосклерозе.
У !
Данные табл.6 отражают результаты экспериментов, в которых оценивают влияние лидокаина на нарушения электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе.
Токсичность этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионата иодистого составляет 145 мг/кг (111,9178,3) при внутрибрюшинном введении (белые мьппы) и 2000 мг/кг при ре ов (белые мьнпи) .
Таким образом, этнл-3- (2, 2-дниетил-2-этилгидразиний)пропионат нопнстый обладает выраженной антиаритмической ""-.ктивностью при пероральном введении при ншемических и реоксиге-нац онных apv ;1иях, обладает низкой токсичностью„ что позволяет предположить его испо:ьзование в медицине.
На фиг. 1 показан график нарушения ритма при острой ишемии и реперфузни миокарда у ж=;-::-зтных под наркозом, при этом на 8-ой п:нуте острой ишемии у животных возя::,ают различные нарушения сердечног;: ритма: экстрасистолии (А), желудочк:вые.тахикардии (А, В) и фибрилляция ..;рдца (В); после 1О-минутной ишемии, на первой минуте реперфузии также возникают аритмии (А, 20 В}, которые затем спонтанно купируются с восстановлением синусного ритма; на фиг.2 — методика определения порога фибрилляции сердца, согласно которой преждевременный одиночный импульс
25 закономерно вызывает у животных транэиторную фибрилляцию сердца, сопро вождающуюся падением артериального давления; на фиг.3 — методика определения эктопической активности серд30 ца путем оценки экстрасистолии, возникающей на фоне брадикардии, вызванная стимуляцией блуждающего нерва„ согласио которой у контрольных животных на фоне вагусной брадикардии экстрасистолы возникают крайне редко, тогда как при постинфарктном кардиосклерозе при тех же условиях наблюдается экстрасистолия.
Формула изобретения
Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый формулы
Ф. (СН,) (СН,) ШНСН СН СООС Н
45 I проявляющий антиаритмическую активHOCTb o
1680693 0 м
ai o
М
Oj а
1 а х
Ои(1 8
v л
4 н
QQ 3 м м
1 о с х и л
A н и о х
И х
Р
kf а и
1
1 Э и
I о и о
1: л и
q3 а
I а
I ! о
Вь х э о е
1 и 1= М и л
1 о
I A
I О E" I
Xj:v I авэо
О м
СЧ
I l
1 а
I Э Э
1 f»
l 4 л м со
Ch Cn
1 1 I л а
3 3 h е5й
° Ь
Л
1 эо5
I K О м.v л 1 о K (б о и и и х е и Г1 1 з с6 л Ю +! i+n л х g I K I & 1 ЭД х t( о Х Л м л Ю +! A О 00 л А л ч3 Ц gj х cj о х и 1 о ц v ." LC7 +I Ю м 4 Ц о а и г х О оМ х х а Э н Э ъ 1 1,! l I ! 1 а ! 1 1 aj 1 Ы ф a3 I 0 йхих1 йхи йГ Ю л Щ О U и Ю Э 1ч . о ! ч и Р О 1 д о о х и ь о k(° л 1 н ю о 1 jxl 8 3 !. о о а ц о v u 1 Ж I Р Я I l И 1 Id Э! Э Р I Х.Х о а о н Х и и э Ц 3 1 а ° е к 3 3 О х 10! С 4 I gj 1 1) о х ! Ch С) e— х Ю Й в 5 I ф -! о Р1 Г ЪФ Ch С0 ф и .»» Х е о С 4 C) Р1 о +! 1 а л С 4 I С> л C) 4 ЭД é1 t( о Х K v e И 1л МР С> +I СО +! С х х о х о vo ц М Ь. 1 а C) и )-е и Ф О Д е Щ» о Д о о ж х о Р )» х о С4 1=, 1 Ж I 1 cd 07 с х х К о & 1 1 И .Ф 4j э A I u Ц 1» 1» !» I и С4 л <б I Ф I g E w5 и о б) Р 0 A I u Е» Ь ) д и 1:4 Ц а <б Э A I 4 Ф 1 а о а 16806С! 4 1 A 1 A E» е о е х I А j» 5 2 о 1 v . 1 л 1 А I & о о х й! р ° в 5i. х м о )» х о )» и g о Ф no о о> о г 4 Cl qj Ю Ж о д tu al М з Р Ф Р <б х ! » х д 4 х 4 Ovx 5 ое Х Р A x 1 О)vjK х i680693 а) о л Ch С) СЧ СЛ о х Я х I А 1 .5 о х о Х о о (о gPtv 1 I I о 1 Х е о 4 в Pgv3 I I о 1 Й Ф о L вЦ 4ч о о х ф И(О ! Я 1 Р8 Р 1 +1 СЭ Ю С ) Xl +! О\ О1 Р1 о Х о 1 V(Э I М ." I! i 1 I, 1 1 1 II 1 А Ц о C4 W с Х (1 о е Х - х ж И ох х - 1 I v 4 б ! l A Р . 1 Ф ) СЕ Э f О(аО! 1 I 1 б I C4 о оо п 453m оЦ и х сб l Р до ) 4ч 4ч е 1 д Х Ж Х 4 Э mвицvхtzf I 1! I ес о р, 1 I сс :Э I,)1, 1 I 1 (1 ю 1 г I 1 I (4 4 р, с!! Е 10 о х х & (4« о R о ж Р >х х o (Х Х Б 1 С4 ек Й о ж (б Z ж Р 16S0693 v х Ф Р охоф ййо1 E > tf 0 4 4 ф Х ыофдж cd Pl Р (D \» м л С) +! с 1 б » С) +1 00 л tC) ( л о +(» <Ч л ф л » О О i 53 3 л о о о о о л л ° o o o л v О (0 9 Ю о х! +1 СЧ +I С> С> ф 4 о (4 о И л л о o o o Х Х м с( +) ф о 9 о k(» о о Р с. 3 1 ф о Ре о М сч о 04 СЧ Ф Ф С4 б О +) й л » 4 о С4 о С) СЭ л +1 л С> <М С> С> л Ю +1 < 3 CV » С) Р ) =э » +1 + <Ч С> / о л А С 3 » С) о р (5юц Ф о а Р И о ф и х г х к о Хо(Z uu (Ж о I 1 I C4 (K» хо I 4 1 И Й I Ф Ц Х Й ф о И (0, I эа Q 00 Хо сч C4 ccrc cd ооi М О (О ф 00 Рв cd М 1 ф 00 РИ с ( (l .» ° О„Ю С4 РЧ РО + (.1 СЧ СК Щ О 0Ь О 00 +(+I +J + I 00 0Ч С Ъ П(Ch О- 00 Г) () сб С ) Р 1 Щ о » о л 1 О о » о Л(1! 1 1 1 х о а j о и Е О» Х И Я 2 è о л 5 Ф хK I ф Р Й 1 1680693 15 м м С> С) Д и о о о +1 л л о о о ю А fl, О С) С7 л сс С> л С) С) Ch +1 с 4 Г-! о С4 о М м С) С) о и М C) ! к 1 о с) о ou р и ч С) +Ь +1 00 сГ О1 м.4, +) о 1 С> с ) +! СР :l ° C ф & с сф х сс! о мг ф! д m Х сс! О Ж Х Р Ое Ю Ц Х о го о Ж 1= О, Я о сс! О М О Р с ° С<) Р- Рч эдоа ОЬж О ааа å ОХО1,О с.) И Ol Е ч ю! а Ж I o 835 w 33 Id о О о М ° Ф I сб и о I C4 о I 4 х! м 1-0 М 1 сб ч о, ui o сэ! pi о "-Я М ! II сч с!! 1 o5( хмбюКФ сО 1 I Э сГ О сЧ л л л о! о о л л 1 О Ю с I О1 - сО есо и с> (, \ с ) ъ с4 см сс1 О +Ь +1 М О I Г О » М 1 I I 1 ! с 1 \ ! +! +4 о а I сч 4. о о м О О С 1 a л л о о о +i +1 +f О О сЧ с4 м м а л а о о о I 1 х 1 С Ж о а, I 4 Й I сч -Ф Ч л In O о о а +! a a л о о 1680693 1 1 а х мо а Е {.е v х сс! а ( х о О I» х и 1! о 2 4 сЧ * о +! л о +1 О л сЧ сс1 л л л л Ч:{ л о 1 а Р1 сЧ +I о о сЧ с{! Гч о а о Cf л о о у ° с {{I о а о И о а о СЧ о о R о +! с 1 см а о о л +! Я о {Г бГ о о Я Я о о +I +! о со сч сч ° \ л о о 5 х х о и о О tl о и о Ж Р (I е о {Il Ц о сп Д ъ. { а {{I са О ь4 а 1 а0 х I М о х Ф 1 их й5ю 3 {{I о 1 1 Ч {{1 ° а СЧ +! +! + l о o oi о оо о СЧ iО с ъ cv о ч е» сд сЧ +! +! +!ь +! e o О1 Ч:) л л а сч о Ч Ч сЧ +! +! +! сО сч. 4 1 с{1 Ф ° » м» -Ф {сЪ +1 ,о .) л л an СЧ сГ м QQ a +! +! +! 1 со о . съ о о со с { с"1 л о о о о о о о * л л л o o î о Л,/ Л.V щ а о о î o o л Я R Л о î o o Л Л Л It) Ir 1 1 Ф Р С4 {:4 {й а эл х о K f I & и о о й ° .6 4 о о О {! х v д о Й 1 1680693 Рл Ф Виан Раг. 3 Составитель B,Îäëíöîèà Техред М.Моргентал Корректор Т,Малец Редактор N.Íåäîëóæåíêî Заказ 3282 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101