Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4- диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающий противовирусным действием, и способ его получения

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к хлоргидрату1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэток си-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола , обладающему противовирусным действием , что может быть использовано в медицине , Цель - создание нового способа получения нового активного соединения указанного класса. Синтез ведут бромированием 1,2-диметил-3-карбэтокси-5-ацетоксй-6-броминдола бромсукцинамидом. лучше вереде CCI4, в присутствии катализатора - инициатора радикального процесса (перекиси бензоила) при нагревании в инертном органическом растворителе. Затем полученный продукт обрабатывают тиофенолом в присутствии катализатора - основания щелочного металла, в среде органического растворителя и далее гидролизуют раствором минеральной кислоты в органическом растворителе. Полученное соединение подвергают реакции с бис-(диметиламино)метаном в органическом растворителе и переводят основание в хлоргидрат. 2 с. и 5 з.п.ф-лы. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 0 209/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 2078680/04 (22) 27.11.74 (46) 23.10.91. Бюл. М 39 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе и Научно-исследовательский институт медицинской радиологии

АМН СССР (72) А.Н.Гринев, Ф.А,Трофимов, Н.Г.Цышкова, Г,Н.Першин, Н.С.Богданова и И,С.Николаева (53) 547,759 (088.8) (54) ХЛОРГИДРАТ 1-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛТИОМЕТИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-4-ДИМЕТИЛАМИ НОМЕТИЛ-5-ОКСИ-6-Б РОМИ НДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНЫМ

ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к хлоргидрату1-метил-2-фен илтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминИзобретение относится к новому химическому соединению, хлоргидрату 1-метил2-фенилтиометил-3-карбэтокси4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдолу (арбидолу) и способу его получения, Известны соединения индольного ряда, близкие по строению к предлагаемому соединению, обладающие противотуберкулезной активностью.

Целью изобретения является синтез соединения, обладающего противовирусной активностью, формулы

1I0

С112 1(С1 15)г ?1С1

1 1 СООСгн5

В г Сl!23С6?! „

Cl1

„„SU „„1685933 А1 дола, обладающему противовирусным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание нового способа получения нового активного соединения указанного класса. Синтез ведут бромированием 1,2-диметил-3-карбэтокси-5-ацетоксй-6-броминдола бромсукцинамидом, лучше в среде CCI4, в присутствии катализатора — инициатора радикального процесса (перекиси бензоила) при нагревании в инер- тном органическом растворителе. Затем полученный продукт обрабатывают тиофенолом в присутствии катализатора — основания щелочного металла, в среде органического растворителя и далее гидролизуют раствором минеральной кислоты в органическом растворителе, Полученное соединение подвергают реакции с бис-(диметиламино)метаном в органическом растворителе и переводят основание в хлоргидрат. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, Наиболее близким по структуре к препарату арбидол из известных соединеНий является 1-метил-2-фенилмеркаптометил-3карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксииндол, отличающийся от арбидола отсутствием брома в положении 6, Способ его получения заключается в том, что натриевую соль фенилмеркаптана подвергают взаимодействию с у -бромацетоуксусным эфиром, полученный при этом атил os ы и эфц р у-фенилмеркаптоацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с метиламином и получают этиловый эфир у-фенилмеркапто Р -метиламинокротоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с п-бензохиноном.

1685933

В качестве исходного соединения для синтеза 1-метил-2-фенилмеркаптометил-3карбзтокси-4-диметилвминометил-5-оксииндола используют у-бромацетоуксусный эфир, практически недоступное вещество.

Способ синтеза арбидола совершенно отличается от известного способа и в качестве исходного вещества используют доступный

1,2-диметил-З-ка рбэто кси-5-ацетокси-6-броминдол.

Способ состоит в следующем.

1,2-Диметил-З-карбэтокси-5-ацетокси6-броминдол бромируют бромсукцинимидом, лучше в среде четыреххлористого угле. рода, в присутствии катализатора— инициатора радикального процесса, например перекиси бензоила, при нагревании в инертном органическом растворителе, образующийся при этом 1-метил-2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдол подвергают взаимодействию с тиофенолом в присутствии катализатора — основания щелочного металла в органическом растворителе, например в спирте или смеси спирта с ароматическим углеводородом.

Полученный 1-метил-2-фенилметил-3-карбэтокси-5-а цетокси-6-броминдол гидролизуют водным раствором минеральной кислоты в органическом растворителе, обычно в смеси спирта и ацетона, Полученное при этом 5-оксипроиэводное подвергают взаимодействию с бис.-(диметиламино)-метаном в органическом растворителе, например IB диоксане. Полученное основание переводят в хлоргидрат обычным способом.

Пример 1. 1-Метил-2-бромметил-3ка р бэто кси-5-а цетокси-6-б роми ндол.

Смесь 6,37 г (0,018 моль) 1,2-диметил-Çкарбэтокси-5-ацетокси-б-броминдола, 3,56 r (0,02 моль) бромсукцинимида и 0,18 г перекиси бензоила в 5О мл сухого четыреххлористого углерода кипятят 6 ч при освещении лампой 300 Вт, находящейся на расстоянии 10 см от реакционной колбы. От горячего раствора отфильтровывают сукцинимид, промывают его горячим четыреххлористым углеродом. После частичного упаривания фильтрата в вакууме и охлаждения осадок отфильтровывают и сушат, Выход 6,5 г (83,4%), т.пл. 176-177 С (из четыреххлористого углерода). Rf 0,70 в системе бензол-ацетон (9:1) на пластинке

Я!! и1о1 0Чг54.

Найдено, : С41,50,41,67; Н 3,50,3,73;

Br 36,97, 36,79.

Си4Н >sBrzNOa

Вычислено, ; С 41,60; Н 3,49; Br 36,90.

Положение атома Вгдоказано методом

ПМР.

Пример 2. 1-Метил-2-фенилтиометил3-ка рбэтокси-5-а цетокси-6-б роми ндол.

К раствору 0,39 г (0,007 моль) едкого кали в 15 мл абсолютного спирта при перемешивании прибавляют 0,77 r (0,007 моль) тиофенола, а затем раствор 3 г (0,007 моль)

1-метил-2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдола в смеси 20 мл бензола и

20 мл абсолютного спирта. Через 4 ч реакционный раствор нагревают до 50 С и от-, фильтровывают осадок бромистого калия, промывают его спиртом. После охлаждения маточного раствора выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Выход,2,4 г (77,4 ), т.пл. 156 — 157 С (из смеси спирта с ацетоном). Rf 0,71 в системе бензол-ацетон (9;1) на пластинке SIIUfol UV254i макс, GM: 1760, 1700 (CO).

Найдено, : С 54,83,54,59; Н 4,55,4,46.

С; л НгоВ rNO4S

Вычислено, (,: С 54,54; Н 4,37.

Пример 3. 1-Метил-2-фенилтиометил3-карбэтокси-5-окси-6-броминдол.

Суспензию 1,84 г (0,004 мол ь) 1-метил-2фен илтиометил-3-кар бато кси-5-ацетокси-6-броминдола в растворе 7,5 мл концентрированной соляной кислоты, 40 мл спирта и

10 мл ацетона кипятят 1 ч. Охлаждают, разбавляют водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 1,6 г (95®, т.пл. 196 — 197 С (из смеси абсолютного спирта с ацетоном), Rf 0,52 в системе бензол-ацетон (9:1) на пластинке Silufol

UV254; макс, см, 1660 (СО); 3270 — 3240 (ОН).

Найдено, %: С 54,03,54,14; Н 4,24,4,44.

C1oH)sBrN03S

Вычислено, : C54,30; Н 4,32.

Пример 4. Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламин ометил-5-о кси-6-броми ндола.

К раствору 1,26 г (0,03 моль) 1-метил-2фенилтиометил-3-ка рбэтокси-5-окси-6-броминдола в 10 мл диоксана прибавляют

0,45 мл бис-(диметиламино)метана, Реакционную смесь кипятят 3 ч. Затем охлаждают, разбавляют 3-4 объемами воды. Выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой и сушат. Выход 1 г (70 ), т,пл. 125-126"С (иэ абсолютного спирта). Rf 0,73 в системе бензол -абсолютный спирт(10:1) на окиси алюминия И степени активности по Брокману.

Найдено, : C55,53,55,55; Н 5,35,5,44;

N6,,01,,6,10.

Сгг. Нг5В гй"."зЯ

Вычислено, < С 55,34; Н 5,29; N 5,87.

Хлоргидрат получают при добавлении спиртового раствора хлористого водорода к раствору основания в ацетоне с последую1685933

Редактор И.Дербак Техред М.Моргентал Корректор О, Кравцова

Заказ 3573 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 щим раэбавлением эфиром, т.пл. 134135ОС.

Арбидол обладает выраженным химиотерапевтическим действием при гриппозной пневмонии мышей, вызванной вирусом 5 гриппа А2 (Англия) 42/72, в дозе 125 мг/кг, и введенный через рот один раз в день, в течение 5 дней достоверно (Р < 0,001) защищает от гибели 50-60 мышей, зараженных

10 LD 70. При заражении мышей 10 LD 80 10 арбидол достоверно (P < 0,01) защищает от гибели 30-49 ) животных, Кроме того, применение арбидола в дозе 125 мг/кг значительно увеличивает продолжительность жизни леченных мышей. Эффективность ар- 15 бидола подтверждена патоморфологическим излучением легких мышей и установлением угнетания накопления вируса гриппа в легких леченных мышей в сравнении с накоплением вируса в легких не 20 леченных (контрольных) мышей, Максимально переносимая доза арбидола для мышей составляет 125 мг/кг при введении внутрь ежедневно 1 раз втечение

5 дней. 25

Формула изобретения

1. Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола формулы снр(сн,), нс1 соос,н, Б Cli SCgl-lg 35

3 обладающий противовирусным действием.

2. Способ получения хлоргидрата 1-ме- 40 тил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-димтиламинометил-5-окси-б-броминдола, отличающийся тем, что 1 2-диметил3-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдол бромируют бромсукцинимидом в присутствии катализатора — инициатора радиального процесса при нагревании в инертном органическом растворителе, образующийся при этом 1-метил-2-бромметил-3-карбэтокси-5ацетокси-6-броминдол подвергают взаимодействию с тиофенолам в присутствии катализатора -основания щелочного металла в органическом растворителе. полученный 1метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-ацетокси;6-броминдол гидролиэуют водн ым раствором минеральной кислоты в органическом растворителе, полученное

5-оксипроизводное подвергают взаимодействию с бис-(диаметиламино)-метаном в органическом растворителе и полученное основание переводят в хлоргидрат обычным способом;

3. Способ по п. 2, о тл и ч а ю щи и с я тем, что s качестве катализатора-инициатора радикального процесса используют перекись водорода.

4. Способ по и. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии бромирования используют четыреххлористый углерод.

5. Способпоп.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии взаимодействия 1-метил-2-бромметил-карбэтокси-5-ацетокси-6-броминдола с тиофенилом используют спирт или смесь спирта с ароматическим углеводородом.

6. Способ по и. 2, о тл и ч а ю щи и с я . тем, что гидролиз минеральной кислотой проводят в смеси спирта и ацетона.

7. Способ по и. 2, отличающийся тем, что взаимодействие с бис-(диметиламино)-метаном проводят в диоксане.