Статистические сополимеры в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ их получения

 

Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям, конкретно к статистическим сополимерам на основе L-лизина и дофамина, и способам их получения, которые могут быть использованы в биохимической практике в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием. Изобретение позволяет снизить токсичность при сохранении пролонгированного гипотензивного эффекта за счет синтеза статистических сополимеров формулы с мол.м. 2000-6500, где m:n 1:1-1:3, и способа их получения взаимодействием в органическом растворителе N-карбоксиангидрида- -Z-L- -лизина с карбонатом дофамина, взятых в мольном соотношении 1:1 3:1, в присутствии эквимольного карбонату дофамина количества триэтиламина с последующей обработкой продуктов реакции 4,0 6,0 н.раствором HBr в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение суток. Согласно изобретению предлагаемые сополимеры характеризуются ЛД50, равной 37-140 мг/кг, и при дозе 2-5 мг/кг снижают артериальное давление на 21-46% при продолжительности гипотензивного действия 70-240 мин. 2 с.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям, конкретно к статистическим сополимерам на основе L-лизина и дофамина, и способам их получения, которые могут быть использованы в биохимической практике в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием. Целью изобретения является синтез статистических сополимеров формулы HNCH-CONH с мол.м. 2000-6500, где m:n 1:1 1:3, способных применяться в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием, и способ получения таких статистических сополимеров. П р и м е р 1. 0,87 г (0,0027 моль) N-карбоксиангидрида -Z-L-лизина растворяют в 8 мл безводного диоксана. К раствору добавляют 0,62 г (0,0027 моль) раствора карбоната дофамина в 17 мл сухого диметилформамида, содержащего 0,38 г (0,0027 моль) триэтиламина. Смесь оставляют на сутки при комнатной температуре, затем отфильтровывают хлоргидрат триэтиламина. Фильтрат выливают в 200 мл сухого эфира. Выпавшее масло трижды переосаждают из метанольного раствора в эфир. Выход сырого продукта 1,32 (98%). Сырой продукт фракционируют на колонке (30,4 см2), заполненной сефадексом ЛШ-60, в растворе диметилформамида. В результате фракционирования отделяют гомополимер L-лизина (10%), вторая фракция целевой сополимер и третья гомополимер дофамина (5%). Для определения состава сополимера его подвергают кислотному гидролизу в избытке 6 н. HCl (32 ч, 110оС). Количество лизина, рассчитанного в молях, оказалось равным количеству взятого дофамина. Таким образом, можно считать, что молярное соотношение лизина и дофамина равно 50:50, что соответствует соотношению производных лизина и дофамина, введенных в реакцию сополимеризации. Найденное соотношение мономерных звеньев подтверждено данными элементного анализа и спектрофотометрическим определением дофамина по реакции Паули на волне 520 нм по результату цветной реакции с сульфаниловой кислотой. Из второй реакции сополимера отгоняют растворитель в вакууме, остаток переосаждают из раствора метанола в безводный эфир. Остаток отделяют центрифугированием и обрабатывают 10 мл 4-6 н.раствора HBr в ледяной уксусной кислоте с добавкой 0,5 мл безводного бензола в течение 24 ч при комнатной температуре. Целевой продукт трижды переосаждают из метанольного раствора в эфир. Остаток растворяют в воде и лиофизируют, выход 0,32 г. Молекулярную массу определяют гель-фильтрацией на сефадексе Ж-75 (колонка калибрована стандартами фирмы "Сигма"). Найденная мол.масса составляет 3000-6000. ИК-спектры вещества характеризуются полосами в области 3400-3200 см-1, соответствующими валентным колебаниям NH2-групп, в области 1654 см-1, соответствующей уретановой группе, в области 1715 см-1 карбонильной группе, 1602 см-1 фенольному остатку. Определение гемодинамического действия синтезированных сополимеров проводились в ЛенНИИ кардиологии Минздрава РСФСР. За 1-2 дня до проведения исследований крысам под общим наркозом вживляли полиэтиленовые катетеры в бедренную артерию и вену для регистрации артериального давления и введения испытуемых веществ. Эксперименты выполняли в период полного восстановления поведенческой активности животных при отсутствии послеоперационных осложнений. Исследуемые сополимеры вводили внутривенно в дозах 2-5 мг/кг (в расчете на действующее начало) пяти наркотизированным (уретан, 800 мг/кг, и оксибутират натрия, 800 мг/кг) и девяти ненаркотизированным крысам. Исходный уровень артериального давления (АД) составляет 100 мм рт.ст. Данные по изменению АД представлены в табл. 2. Найденное действие предлагаемых сополимеров было подтверждено исследованием влияния сополимеров на сосуды микроциркуляторного русла кроликов. Кроликам давали наркоз (нембутал из расчета 40 мг/кг). Через небольшой разрез передней брюшной стенки извлекали петлю тонкой кишки, которую помещали в термостатируемую ячейку с растворами Рингера-Локка с температурой 38оС, таким образом, чтобы брызжейка легла на световод, находящийся в центре ячейки. С помощью телевизионного микроскопа ТМ-2 изображение проектируется на экран видеоконтрольного устройства. Диаметр исследуемых микрососудов измеряют методом расщепления телевизионного изображения. Получаемый аналоговый сигнал обрабатывают на ПЭВМ Искра-226 (60-е исполнение). Исследуемые сополимеры наносили с помощью микроинъектора непосредственно в микрососуды. В качестве контроля изучали действия дофамина (ДА). Действие всех соединений исследовали на 48-50 сосудах 3-7 животных. Статистически достоверные данные представлены в табл.3. (оптимальная доза 0,2 мг или 0,2 10-6 моль/л). П р и м е р ы 2-3. Получение сополимеров осуществляют по методике примера 1. Свойства приведены в табл. 1, 2 и 3.

Формула изобретения

1. Статистические сополимеры формулы с мол.м. 2000 6500, где m n 1 1 1 3, в качестве низкотоксичных веществ, обладающих пролонгированным гипотензивным действием. 2. Способ получения статистических сополимеров взаимодействием в ограническом растворителе производного L-лизина с производным дофамина и последующей обработкой продуктов реакции кислотой, отличающийся тем, что с целью снижения токсичности при сохранении пролонгированного гипотензивного эффекта, в качестве исходных реагентов используют N-карбоксиангидрид -Z-L лизина и карбонат дофамина, взятые в мольном соотношении 1 1 31, взаимодействие проводят в присутствии эквимольного карбонату дофамина количества триэтиламина и обработку продуктов реакции осуществляют 4 6 н. раствором НВч в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение суток.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 14-2002

Извещение опубликовано: 20.05.2002        




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к составу сополимера-1, по существу свободному от сополимера-1 с молекулярной массой более 40 кДа

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения смеси трифторацетил-глатирамера ацетата, где полученная смесь полипептидов содержит не более чем 0,1% бромированного тирозина и менее чем 1000 ч/млн загрязняющих примесей ионов металлов
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения смеси ацетатных солей полипептидов, каждый из которых состоит из глутаминовой кислоты, аланина, тирозина и лизина, который обеспечивает пониженную продукцию водных отходов и улучшенную регуляцию максимальной молекулярной массы смеси ацетатных солей полипептидов

Изобретение относится к применению полиамидного соединения и полиамидной композиции в качестве поглотителя кислорода при получении упаковочных материалов и контейнеров. Полиамидное соединение содержит от 50 до 99,9% мол. звена ω-аминокарбоновой кислоты формулы (I), и от 0,1 до 50% мол. составляющего звена формулы (II), где m в формуле (I) означает целое число от 2 до 18, R в формуле (II) представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу, или замещенную или незамещенную арильную группу. Полиамидная композиция содержит вышеуказанное соединение и добавку или смолу. Изобретение позволяет получить полиамидную композицию с высокими характеристиками кислородопоглощения, хорошей прозрачностью и механической прочностью. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 15 пр.

Изобретение касается визуализирующих агентов, используемых в неинвазивных способах диагностики фиброзного заболевания, контроля фиброзного заболевания и способа определения эффекта лечения фиброзного заболевания. Способ диагностики включает стадию введения in vivo визуализирующего агента, содержащего ретиноид и детектируемую метку, тестируемому субъекту и контрольному субъекту и стадию сравнения изменения через 5-90 минут после введения интенсивности сигнала и/или распределения сигнала метки, детектируемой у тестируемого субъекта, с изменением через 5-90 минут после введения интенсивности контрольного сигнала и/или распределения контрольного сигнала метки, детектируемой у контрольного субъекта. Способы контроля и определения эффекта лечения включают стадию введения in vivo визуализирующего агента, содержащего ретиноид и детектируемую метку, субъекту и стадию сравнения интенсивности сигнала и/или распределения сигнала метки, детектируемой в первый момент времени у субъекта, с интенсивностью сигнала и/или распределением сигнала метки, детектируемой у указанного субъекта во второй момент времени, который является более поздним, чем первый момент времени. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 14 пр., 16 ил.

Изобретение относится к способу получения маркеров молекулярной массы для глатирамера ацетата со случайной аминокислотной последовательностью, аналогичной последовательности глатирамера ацетата, содержащему стадии: a) воздействие на полипептидную смесь, которая является смесью полипептидов, содержащих аланин, глутаминовую кислоту, тирозин и лизин в том же молярном соотношении, что у глатирамера ацетата, гель-проникающей хроматографией (ГПХ)/эксклюзионной хроматографией (ЭХ) для получения полипептидных фракций с молекулярными массами в диапазоне от 2 кДа до 30 кДа; b) выбор полипептидных фракций, которые будут использованы в качестве маркеров молекулярной массы, из указанных полипептидных фракций, полученных на стадии а), таким образом, что одна из фракций представляет вершину пика молекулярной массы, а другие фракции распределены по обе стороны от вершины пика молекулярной массы; и c) определение полидисперсности указанных выбранных полипептидных фракций, где полидисперсность указанных выбранных полипептидных фракций должна составлять меньше, чем или быть равной 1,20. 18 з.п. ф-лы, 9 ил., 21 табл., 21 пр.

Настоящее изобретение относится к дендримерному конъюгату. Конъюгат содержит полилизиновый дендример генерации G2-G10, сопряженный с комплексом нитроимидазольный лиганд - металл, имеющим следующую структуру: где n обозначает 0; R1, R2 и R3 независимо представляют собой Н или NO2; R'1 and R'2 независимо представляют собой Н; X1, Х2 и Х3 независимо представляют собой СО или Н2О, как допускается валентностью металла М; и М представляет собой радиоактивный или нерадиоактивный ("холодный") изотоп переходного металла, выбранного из Y, Mo, Тс, Ru, Pd, Re, In. Также предложена фармацевтическая композиция. Дендримерные конъюгаты могут найти применение в выявлении и лечении различных видов рака. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 7 ил., 8 пр.
Наверх