Способ выделения сальбутамола

Авторы патента:

C07C215/60 - причем цепь состоит из двух атомов углерода, расположенных между аминогруппами и шестичленным ароматическим кольцом или конденсированной циклической системой, содержащей такое кольцо

Изобретение касается аминоспиртов, в частности выделения сальбутамола из водных или водно-спиртовых растворов, образующихся в указанном производстве. Цель - повышение качества и выхода целевого продукта. Для этого ведут концентрирование указанных растворов [полученных восстановлением 1-(4-окси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутилбензиламино)-этанона гидрохлорида дигидрата] до содержания воды 10-30% с последующим подщелачиванием, экстракцией сальбутамола и перекристаллизацией технического продукта из низших алифатических спиртов или их смесей с этилацетатом. При этом для экстракции однократно используют маточные растворы от перекристаллизации технического продукта. Эти условия повышают выход целевого продукта фармокопейной чистоты с 39,5 до 77,2%.

Изобретение относится к усовершенствованному способу выделения лекарственного препарата сальбутамола - высокоэффективного противоастматического средства. Цель изобретения - увеличение выхода и повышение качества целевого продукта. П р и м е р 1. Метанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутамола, полученого восстановлением 10 г (0,0245 моль) 1-(4-окси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутилбензиламино)этанола гидрохлорида дигидрата (АКГХ), упаривают от спирта и подщелачивают водным раствором карбоната натрия (0,0147 моль). Полученную смесь концентрируют в течение 1 ч до остаточной влажности 20%, добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 105 мл смеси этанол - этилацетат (1:3). Экстракт в горячем виде отфильтровывают от осветляющего угля и неорганических солей, упаривают до 1/4 объема, охлаждают до 3-5^оС, выдерживают при этой температуре 3-6 ч, отфильтровывают сальбутамол, промывают его 10 мл смеси этанол-этилацетат (1:3). Получают 4,58 г (0,0187 моль) технического сальбутамола, т.пл. 149-152^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 130 мл смеси этанол-этилацетата (1:3). Получают 3,81 г (64,9% , считая на АКГХ) фармакопейного сальбутамола. Остающийся маточный этанольноэтилацетатный раствор (120 мл) используют на следующей операции для экстракции техническуого сальбутамола. П р и м е р 2. Метанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутанола, полученного восстановлением 10 г (0,0245 моль) АКГХ, упаривают от спирта и подщелачивают водным раствором карбоната натрия (0,0147 моль). Полученную смесь концентрируют в течение 1 ч до остаточной влажности 20% , добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 120 мл маточного раствора от перекристаллизации технического сальбутамола, содержащего по данным жидкостной хроматографии помимо растворителя 1,0-1,5% сальбутамола, 0,1-0,2% 1-(3-метил-4-гидроксифенил)-2-(трет-(бутиламино)этанона, 0,01-0,02% 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-(трет-бутиламино)этанона, а также следовые количества неидентифицированных примесей. Горячий экстракт отфильтровывают от осветляющего угля и неорганических солей, упаривают до 1/4 объема, охлаждают до 3-5^оС, выдерживают при этой температуре 3-6 ч, отфильтровывают сальбутамол и промывают его 10 мл смеси этанол - этилацетат (1:3). Получают 5,26 г (87,8%) технического сальбутамола, т.пл. 149-152^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 130 мл смеси этанолэталацетат (1:3). Получают 4,41 г (75,1%, считая на АКГХ) фармакопейного сальбутамола, т. пл. 154-156^оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор (120 мл) используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. П р и м е р 3. Процесс проводят по примеру 2, но концентрирование ведут до остаточной влажности 10%. Продолждительность процесса составляет 1 ч 20 мин. Получают 5,42 г (89,8%) технического сальбутамола, т.пл. 146-148^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 136 мл смеси этанол - этилацетат (1: 3). Получают 4,42 г (75%) фармакопейного сульбутамола, т .пл. 154-155^оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор (120 мл) используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. П р и м е р 4. Процесс проводят по примеру 2, но концентрирование продолжаю до остаточной влажности 30%. Продолжительность упаривания 45 мин. Получают 4,9 г (81,9%) технического сальбутамола, т.пл. 151-153^оС. Техничеаский сальбутамол перекристаллизовывают из 123 мл смеси этанол - этилацетат (1: 3) и получают 4,2 г (71,4%) фармакопейного сальбутамола, т.пл. 155-156^оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. П р и м е р 5. Этанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутамола, полученного восстановлением 10 г (0,0245 моль) АКГХ, упаривают от спирта и подщелачивают карбонатом натрия (0,0147 моль). Полученный раствор концентрируют в течение 1 ч до остаточной влажности 20%, добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 42 мл маточного этанольного раствора от перекристаллизации технического сальбутамола, содержащего помимо растворителя примеси, аналогичные по количеству и составу примесям растворителя, использованного в примере 2. Горячий экстракт отфильтровывают от осветляющегло угля и неорганических примесей, упаривают, охлаждают до 3-5^оС и выдерживают при этой температуре в течение 3-5 ч. Выпавший сальбутамол отфильтровывают и промывают 5 мл абсолютного этанола. Получают 5,2 г (86,9%) технического сальбутамола, т.пл. 151-153^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 47 мл этилового спирта, при этом растворение продукта ведут в 7 объемах спирта, а 2 объема спирта используют для промывки продукта. Получают 4,25 г (72,1%) фармакопейного сальбутамола, т.пл. 154-156^оС. Остающийся маточный этанольный раствор используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. П р и м е р 6. Изопропанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутамола, полученного восстановлением 10 г (0,0245 моль) АКГХ, упаривают от спирта и подщелачивают карбонатом натрия (0,0147 моль). Полученный раствор концентрируют в течение 1 ч до остаточной влажности 20%, добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 65 мл маточного изопропанольного раствора от перекристаллизации технического сальбутамола, содержащего помимо растворителя примеси, аналогичные по количеству и составу примесям растворителя, использованного в примере 2. Горячий экстракт фильтруют, охлаждают до 3-5^оС и выдерживают при этой температуре в течение 3-5 ч. Выпавший сальбутамол отфильтровывают и промывают 7 мл абсолютного изопропанола. Получают 5,42 г (89,8%) тхнического сальбутамола, т.пл. 149-151^оС. Техничеаский сальбутамол перекристаллизовывают из 71 мл изопропилового спита, при этом около 11 объемов изопропилового спирта расходуют на растворение технического продукта, а 2 объема - на промывку целевого сальбутамола. Получают 4,57 г (77,2%) фармакопейного сальбутамола, т. пл. 152-154^оС. Остающийся маточный раствор используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. Состав и количество примесей в маточном растворе аналогичны приведенным в примере 2. П р и м е р 7. Процесс проводят по примеру 5. Для экстракции используют 42 мл этилового спирта. Получают 4,61 г (80,0%) технического сальбутамола, т.пл. 151-152^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 42 мл этилового спирта. Получают 3,82 г (64,8%) фармакопейного сальбутамола, т.пл. 155-156^оС. Остающийся маточный раствор используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. Состав и количество примесей в маточном растворе аналогичны приведенным в примере 2. П р и м е р 8. Процесс проводят по примеру 6. Для экстракции используют 65 мл изопропилового спирта. Получают 4,9 г (85,2%) технического сальбутамола, т.пл. 150-152^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 64 мл изопропилового спирта. Получают 4,17 г (7,06%) фармакопейного сальбутамола, т.пл. 154-156^оС. Остающийся маточный раствор используют на следующей операции выделения тенического сальбутамола. Состав и количество примесей в маточном растворе аналогичны приведенным в примере 2. П р и м е р 9. Процесс проводят по примеру 2. Концентрируют раствор в течение 30 мин до остаточной влажности 40%. Получают 3,92 г (65,0%) технического сальбутамола, т.пл. 146-148^оС. П р и м е р 10. Процесс проводят по примеру 2. Концентрируют раствор в течение 2 ч до остаточной влажности 5%. Получают 5,0 г (83,9%) технического сальбутамола, т.пл. 143-145^оС. П р и м е р 11 (по способу-прототипу). Метанольно-водный раствор, содержащий 5,64 г (0,0236 моль) сальбутамола, полученного восстановлением 10 г (0,0245 моль) АКГХ, упаривают от спирта, подщелачивают водным раствором гидроксида натрия до рН 9,7 и упаривают досуха при температуре не выше 30^оС в течение 3 ч. Сухой остаток экстрагируют кипящим этилацетатом (4х50 мл). Горячий экстракт фильтруют через слой угля и упаривают до объема 25 мл при остаточном давлении 12 мм рт.ст. Остаток выдерживают при 3-5^оС в течение 5 ч. Выпавший сальбутамол отфильтровывают, промывают 5 мл этилацетата и высушивают. Получают 4,44 г (69,8%) технического сальбутамола, т.пл. 140-142^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 110 мл смеси этанол - этилацетат (1:3). Получают 2,82 г сальбутамола, т.пл. 149-152^оС. Фармакопейный сальбутамол (т. пл. 152-154^оС) получают после повторной перекристаллизации. Выход продукта 39,5%. П р и м е р 12. Метанольно-водный раствор сальбутамола, полученного каталитическим дебензилированием 10 г (0,0298 моль) 1-(4-бензилокси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутиламино)этанола (1), упаривают в течение 30 мин до остаточной влажности 20%, добавляют 0,6 г осветляющего угля и экстрагируют сальбутамол, используя в качестве растворителя 170 мл маточного раствора от перекристаллизации технического сальбутамола. Горячий экстракт отфильтровывают от осветляющего угля, упаривают до 1/5 объема, охлаждают до 3-5^оС, выдерживают при этой температуре 3-6 ч, отфильтровывают сальбутамол и промывают его 10 мл смеси этанол - этиалцетат (1: 3). Получают 7,00 г (96,0%) технического сальбутамола, т.пл. 150-152^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 180 мл смеси этанол - этилацетат (1:3). Получают 6,00 г (83,3%, считая на исходный продукт 1) фармакопейного сальбутамола, т. пл. 154-155^оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор (170 мл) используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. П р и м е р 13. Этанольный раствор сальбутамола, полученного дебензилированием 10,0 г (0,0298 моль) 1-(4-бензилокси-3-оксиметилфенил)-2-(N-трет-бутиламино)эта-нола (1) обрабатывают по примеру 12. Получают 6,92 г (94,9%) технического сальбутамола, т.пл. 149-151^оС. Технический сальбутамол перекристаллизовывают из 180 мл смеси этанол-этилацетат (1:3). Получают 5,98 г (83,0%, считая на исходный продукт 1) фармакопейного сальбутамола, т. пл. 154-156^оС. Остающийся маточный этанольно-этилацетатный раствор (170 мл) используют на следующей операции выделения технического сальбутамола. Таким образом, предлагаемый способ выделения сальбутамола из реакционной массы концентрированием растворов до содержания влаги 10-30% с использованием для экстракции сальбутамола маточных растворов от перекристаллизации технического продукта приводит к увеличению выхода и повышению качества сальбутамола по сравнению с известным способом.

Формула изобретения

СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ САЛЬБУТАМОЛА из водных или водно-спиртовых растворов путем их концентрирования, экстрации сальбутамола и последующей перекристаллизации технического продукта из низших алифатических спиртов или их смесей с этилацетатом, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и повышения качества сальбутамола, концентрирование растворов проводят до содержания воды 10 - 30%, а для экстракции сальбутамола однократно используют маточные растворы от перекристаллизации технического продукта.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 26.05.2004

Извещение опубликовано: 20.02.2005 БИ: 05/2005

Изобретение относится к аминоспиртам, в частности к получению 1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)-2-N-трет-бутиламино)-этанола, применяемого в качестве бронхолитического средства

Способ получения производных аминоэтанола или их солей // 1128831

Способ получения производных аминоэтанола или их солей // 1128830

Способ получения производных алкиламиноэтанола или их солей в форме рацемата или оптически-активного антипода // 1011046

Способ получения циклоалифатических кетоаминов или их солей // 984404

Способ получения производных алкиламиноэтанола или их солей в виде рацемата или оптически-активного антипода // 961557

Хлоргидраты n-адамантильных производных-1-(оксифенил)-2- аминоэтанола, обладающие местноанестезирующей и противоаритмической активностью // 803349

Способ получения производных этанола или их солей // 674669

Способ получения -трет.-бутиламинометил4-окси- -ксилол- - диола // 538660

Способ получения этаноламипов // 421180

Сальметерол ксинафоат с регулируемым размером частиц и фармацевтический состав // 2136655

Способ получения l-фенилэфрина гидрохлорида // 2237655

Изобретение относится к более эффективному по сравнению с уровнем техники способу получения L-фенилэфрина гидрохлорида в промышленном масштабе

Производные ариланилина в качестве агонистов 2 адренергического рецептора // 2370490

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где каждый из R1, R 2, R3 и R4 независимо выбирают из водорода, гидрокси и -NHCHO или R1 и R2 , взятые вместе, выбирают из -NHC(=O)CH=CH- и -CH=CHC(=O)NH-; R1 также может представлять собой -СН2ОН; один из R5 и R6 представляет собой -[X-C 1-6алкиленил]n-NR10R11 или C1-6алкиленил-NR12R13 и другой из R5 и R6 выбирают из водорода, С1-6алкокси и С1-4алкила, где С1-4 алкил необязательно замещен галогеном, где каждый Х представляет собой -О-; каждый из R10, R11, R12 и R13 независимо является водородом или С1-4 алкилом; или R10 и R11, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, или R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и атомом углерода соседнего C1-6алкиленила образуют гетероциклическое или гетероарильное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота, где атом азота необязательно замещен -S(O) 2-С1-4алкилом; и n равно 1 или 2; и каждый из R7, R8 и R9 независимо является водородом; или к его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату, или стереоизомеру

Кристаллический сульфат левосальбутамола, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его // 2440972

Лиганды для визуализации иннервации сердца // 2506256

Изобретение относится к новым соединениям, пригодным для визуализации иннервации сердца, структурной формулы где n=0, R и R1 независимо выбраны из группы, состоящей из H, (C1-C4)алкила, NR4(C(=NR5)NHR6, NR4C(=O)N(R5)2; R2 отсутствует; R3 представляет собой Н; R4, R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из H и (C1-C8)алкила; или любые два из R4, R5 и R6 могут образовывать циклическую структуру, состоящую из -CH2-CH2- или -CH=CH-; W и X независимо выбраны из группы, состоящей из H и Br; и A отсутствует; если соединение содержит связующую группу Q между Y и Z, Y и Z независимо выбираются из группы, состоящей из CH и NR7, и Q представляет собой CH, a R7 представляет собой (C1-C8)алкил, или если связующая группа Q отсутствует между Y и Z, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из H, OR4, Cl, Br, (C6-C10)арила и CF3; где один или более из R4, R5, R6 или R7 могут быть замещены визуализирующим фрагментом; при условии, что по меньшей мере один визуализирующий фрагмент находится в любой группе Y или Z, когда Y или Z представляет собой OR4, или в R7, или в R5, или R6, когда R или R1 представляет собой NR4(C(=NR5)NHR6, и представляет собой 18F. Изобретение также относится к способу визуализации иннервации сердца и применению соединений для изготовления средства для визуализации иннервации сердца. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 25 пр.