Производные 5-гидразонов-гексагидроциннолин-3,5-дионов, обладающие антигипертензивной и спазмолитической активностью

 

Изобретение касается производных циннолина, в частности 5-гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона и 5-гидразон-7-фенил-2,3,4,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-диона, обладающих антигипертензивной и спазмолитической активностью, которые могут найти применение в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 7-замещенного 3,4-диэтоксикарбонил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолона-5 и гидразингидрата при кипячении в течение 1 ч. Выход, % : т. пл. , С; брутто ф-ла; токсичность LD50 мг/кг; а) 77,7; 272-274; C10H14N4O 1000; б) 79,9; 267-268; C14H14N4O 10000. Активность новых веществ превышает активность известного. 2 табл.

Изобретение относится к производным циннолина общей формулы (I) где R1 = R2 = CH3, Ia; R1 = H, R2 = C6H5, Iб, обладающим антигипертензивной и спазмолитической активностью. Наиболее близким по структуре и биологическому действию является препарат гидралазин (апрессин) [1] формулы (II) обладающий спазмолитическими свойствами, который применяется для лечения гипертонической болезни. Однако применение апрессина не всегда эффективно у больных гипертонической болезнью и сопровождается рефлекторным возбуждением симпатической нервной системы, что обуславливает возникновение следующих побочных эффектов, ограничивающих его применение: сердцебиение, боли в области сердца, могут также провоцироваться приступы стенокардии и появление за ЭКГ изменений ишемического характера [2] . Целью изобретения является создание новых и более активных соединений указанного класса. Целевые соединения формулы I получают кипячением гексагидрохинолона общей формулы (III) IIIa: R1 = R2 = CH3; IIIб: R1 = C6H5, R2 = H, с гидразингидратом в течение одного часа. П р и м е р 1. 5-Гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-дион(Ia). Смесь 3,2 г (0,01 моль) 3,4-диэтоксикарбонил-7,7-диметил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолона-5 (IIIa) и 15 мл гидразингидрата кипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Получают 1,6 г (77,7% ) Ia; т. пл. 272-274оС (из ДМФА), М+ 206. Найдено, % : C 58,16; H 6,70; N 27,11. C10H14N4O. Вычислено, % : C 58,23; H 6,84; N 27,17. ИК-спектр, макс, см-1: 3380, 3320 (NH2), 3170 (NH), 1630 (С= О). УФ-спектр, макс , нм (lg E): 234 (4,10); 333 (3,98). ЯМРl-Н-спектр: 12,65 (с, NH), 7,39 (с, NH2), 7,04 (с, СН), 2,38 (с), 2,59 (с, 6-СН2 и 8-СН2), 1,04 (с, (СН3)2. П р и м е р 2. 5-Гидразон 7-фенил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолин-3,5-дион (Iб). Смесь 2 г (0,0045 моль) 3,4-диэтоксикарбонил-7-фенил-1,4,5,6,7,8-гексагидрохинолона-5-(IIIб) и 10 мл гидразингидрата кипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Получают 1,1 г (79,9% ) Iб; т. пл. 267-268оС (из ДМФА) М+ 254. Найдено, % : C 65,75; H 5,38; N 21,73. C14H14N4O. Вычислено, % : C 66,12; H 5,55; N 22,03. ИК-спектр, макс, см-1: 3370, 3320 (NH2), 3180 (NH), 1640 (С= О). УФ-спектр, макс, нм (lg E): плечо 230 (4,06), 334 (3,94). ЯМР 4Н-спектр, ( , м. д. ): 12,68 (с, NH), 7,52 (с, NH2), 7,07 (с, СН), 7,41 (м, ароматические протоны), 3,02 (м, 6-СН2 и 7-Н), Исследование биологической активности целевых соединений. 1. Острую токсичность соединений формулы I изучают на мышах-самцах массой 18-20 г при введении внутрь. Величину ЛД50 определяют по методу Литчфильда [3] . 2. Антигипертензивную активность соединений изучают на спонтанно гипертензивных крысах-самцах массой 280-300 г линии Okamoto-Aoki, используя непрямой метод регистрации артериального давления (АД) в хвостовой артерии животных. Исследуемые соединения вводят внутрь, в виде водной суспензии на Твин-80, в дозе 10 мг/кг. Регистрацию АД проводят до введения соединений (исходный уровень АД) и через 1, 3, 5 и 24 ч после введения. В качестве препарата сравнения в данных экспериментах используют апрессин в той же дозе. 3. Спазмолитическую активность соединений изучают in vitro по влиянию на спазмогенный эффект норадреналина (НА) на изолированном препарате грудной аорты крысы. НА вводят в фиксированной концентрации 1х10-7 г/мл. В экспериментах определяют величину ИК соединений (I), т. е. концентрацию, угнетающую на 50% спазмогенный эффект НА. В качестве препарата сравнения используют апрессин. Статистическую обработку результатов проводят с использованием методов вариационной статистики для биологических исследований [4] . Данные экспериментов по изучению острой токсичности и антигипертензивной активности заявляемых соединений представлены в таблице (каждый вид испытания проведен на шести животных). Как следует из представленной таблицы, соединения I относятся к мало токсичным по классификации Сидорова [5] , препарат сравнения апрессин относится к умеренно токсичным по указанной классификации, т. е. является значительно более токсичным, чем исследованные производные циннолина. По влиянию на уровень АД у спонтанно гипертензивных крыс наиболее активным среди полученных производных циннолина было соединение Iб (5 гидразон-7-фенил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндиона-3,5), антигипертензивный эффект которого почти в 2 раза превосходит эффект апрессина, взятого в той же дозе (10 мг/кг, внутрь). Соединение Ia (5-гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндиона-3,5) по антигипертензивной активности сопоставимо с апрессином. Однако при сопоставлении отношения величины ЛД50 к эффективной антигипертензивной дозе (10 мг/кг) можно сделать вывод о значительно большей широте терапевтического действия заявленных производных циннолина по сравнению со стандартом (апрессином). Результаты исследования спазмолитической активности полученных производных циннолина представлены ниже.

Формула изобретения

Производные 5-гидразонов-гексагидроциннолин-3,5-дионов общей формулы где 1а: R1 = R2 = CH3;
1б: R1 = H, R2 = C6H5,
обладающие антигипертензивной и спазмолитической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных ЗЧбензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров ф-лы Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 3-(бензотиазол-2-илалкил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-илуксусных кислот или их сложных алкиловых эфиров, которые действуют в качестве ингибиторов альдозредуктазы, их используют для лечения некоторых хронигде где RI - Н или С1-С4-алкил, R2 - Н или метил, или 1, Ra и R4, одинаковые или различные , - Н/, CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксиили нитрогруппа RS и Re, одинаковые или различные, -H,F,CI или Вг, трифторметил, С1-С4-алкил, Ci-C4 алкокси-, С1-С4-ЗЛКИЛТИО- или нитрогруппа

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазолина или пиримидина ф-лы ночГ(сн3)п (CH2) Rs 2R где R-H или СН«; R, и R выбраны из группы: фенил или циклоалкил; п-0 или 1, , или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, обладающих антистатической активностью

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению N-бензоилмочевины фор-лы (X)N CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH - Q) (I) где X-H, галоген или нитрогруппа, N=1 или 2, или 3, Q - группа формул II @ или @ где Y<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, возможно замещенный C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алктио-, циано-, тиоцианогруппой или галогеном, возможно замещенные галогеном C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксил или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонил, Y<SB POS="POST">2</SB> - H, галоген, нитрогруппа, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, возможно замещенный галогеном C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алкоксилом, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">3</SB>-алктиоили цианогруппой, C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксил или C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкоксикарбонил, Z -H, галоген, трифторметил или нитрогруппа, A и B - группа -CH= или атом N и, если один из A и B является группой- -CH-, а другой является атомом N, при условии (I), что когда Q является группой ф-лы (II) где A-группа -CH=, указанная группа XN CH=CH-CH=CH-CH=C(CONHCONH -) является группой NO<SB POS="POST">2</SB>-C=CH-CX=CH-CH=C/CONHCONH-/, где X-H, а Y<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, Z - не является H, галогеном или трифторметильной группой, или Q - группа формулы I, где A - N, а Y - трифторметил, а Y<SB POS="POST">2</SB> - отличен от H, которые обладают противоопухолевыми свойствами и могут найти применение в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-(3'-оксо-4', 5'-дигидропиридазинил-6')-бензимидазолу, обладающему гипотензивным и кардиостимулирующим действием, что может быть использовано в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 3(2Н) пиридазинона ф-лы @ где R 1-H или C 1-C 5-алкил R 2 -H, C 1- C 8-алкил, CL или BR A-группа - NR 3(где R 3-H или C 1-C 4-алкил) или O X - группа -(CH 2) N-, где N-1-4, -CH(OR 4)-, где R 4 - H или C 1-C 4-алкил, -CO- или простая связь, когда X - группа -(CH 2) N-, где N определено выше, или простая связь, B-O, S, -OSO 2-, -OCO- или простая связь, если X - группа -СН(OR 4)-, где R 4 определен выше, B - O, S, -NH- или -OSO 2-, если X - группа -CO-, B-O, S Y 1, Y 2 - одинаковые или различные, каждый-H, C 1-C 8-алкил, C 2- C 8-алкенил, галоидгруппа, -OR 5, где R 5-H или C 1-C 4-алкилгруппа, -CO 2R 6, где R 6-H или C 1-C 4-алкил, группа -CH=CHCO 2R 7, где R 7-H или C 1-C 4-алкил, -CN, группа @ -CONH 2, -COR 10, где R 10-H, C 1-C 4-алкил, или группа -CH 2(CH 2) M -CO 2R 12, где M-0-3, R 12-H или C 1-C 4-алкил, или Y 1 и Y 2 вместе образуют группу CO 2R 13, где R 13-H или C 1-C 4-алкил Y 3-H, C 1-C 3-алкил, при условии, что если А - группа -NH-, а оба X и B являются простой связью, Y 1, Y 2 и Y 3 не являются одновременно H, которые проявляют антагонистическую активность против SRS-A
Изобретение относится к медицине и может быть использовано в онкологии, в исследовании онкологических заболеваний, в медицинской практике

Изобретение относится к медицине и радиобиологии и касается препаратов радиопротекторного действия
Наверх