Способ получения индансульфонамидов

 

Изобретение касается замещенных индана, в частности получения индаксульфонамидов общей H3C-S(0)2-NH-@ON CH (CH2VX-(o)-NH-SlO)rCHj ,i где X - кислород, или X - прямая связь и или 2, обладающих антиаритмическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса новым способомс Кго ведут реакцией несульфированного соответствующего амина с метилсульфонилхлоридом в присутствии связывающего кислоту агента - пиридина. Новые вещества являются антиаритмическими агентами III класса , что позволяет использовать их для лечения и профилактики различных желудочковых и наджелудочковых аритмий , т.к. они не изменяют скорости прохождения импульсов и вызывают лишь незначительные неврологические побочные эффекты. ,1 з.п. ф-лы,; 1 табл. 3 (Л С

СОЮЗ СОВЕТСЯИХ

Со).)ИАлистичеО-(их

РЕСПУБЛИК (19) (11) (51)5 С 07 С 303/3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHflM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356038/04 (22) 29. 06. 88 (46) 07.01.92. Бюл. Р 1 (71) Пфайзер Пимитед ((:В) (72) Питер Эдвард Кросс и Джон Эдмунд Эрроусмнт ((В) (53) 547.541.52.07 (088.8) (56) ЕР 0167245, кл. С 07 С 143/78, 1986.

J, lid Pharmaco1, 1984, It- 24, с. 1 29-14 7. (54) СПОСОБ П()ЛУЧННИЯ ИНДАНСУЛЬФОНАМИДОВ (57) Изобретение касается замещенных индана, в частности получения индансульфонамидов общей ф-лы: н,с-s(o) Ní-ф-) («нз)(Щ» x oNH s(o))-сн „

Изобретение относится к получению производных индана, в частности к способу получения индансу((ьфонамидов общей формульг 1ИЗ

N-(СИ2Ъ-х Н3 О1 Н cH SO NH

3 2 где Х - кислород, п=2 или Х прямая связь, n=1 или 2, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа полу(ения новых соединений, являющихся ант)(аритмичес.кими

2 где Х вЂ” кислород, п=2 или Х - прямая связь и n=1 или 2, обладающих антиарнтмическими свойствами, что может быть использовано в медицине. Цельсоздание новых активных и малотоксичных веществ укаэанного класса новым способом. Кго ведут реакцией несульфированного соответствующего амина с метилсульфонилхлоридом в присутствии связывающего кислоту агентапиридина. Новые вещества являются антиаритмическими агентами III класса, что позволяет испольэовать их для лечения и профилактики различных желудочковых и наджелудочковых аритмий, т.к. они не изменяют скорости прохождения импульсов и вызывают лишь незначительные неврологические побочные эффекты.,1 з.п. ф-лы,.

1 табл. агентами Ш класса и обладающих малой токсичностью.

Пример 1. 5-Иетансульфонами,цо-2-(М-/2-(4-метансульфонамидофенокси)-этил/-Х-метиламино)-индан.

О, 15 мл метансульфонилхлорида добавляют я раствор 0,25 г 5-амино2-fN-/2(4-аминофенокси)-этил/-Nметиламино) -индана в пирилине и реакционнув смесь переменивавт при комнатной температуре в течение

17 ч. Затем растворитель удаляют выпариванием в вакууме с полусмолоподобного материала, которьп1 очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элвируя хлорис1704630

О, 58 мл иетансульфонилхлорида добавляют в 1,1 г 5-амино-2-fN-/4аминоб ензил/-Н-метиламино)-нндена в пиридине и реакционную смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем растворитель удаляют вьп ариванием в вакууме, а тым метил е ном, с од ержа цим мета нол (0-1/) . Содержание продукта фракции объединяют и выпарив»т и вакууме, получают н виде ленолодобного мате5 риала 0,06 г известного соединений, Н-ЯМР-спектрограмма (С1)С1, о )

7,25 (д., 2Н); 7,2 (д, 1H); 7,1 (с °, 1Н), 7,0 (д., 1H), 6,95 (д., 2Н), 4,! (т., 2Н), 3 55 (т., 1Н), 3, 1 (м,, 2Н), 2,05 (с," ЗН), 3,0 (с., ЗН), 2,9 (м., 4Н); 2,45 (с., 3H) .

Пример 2. 5-Иетансульфонамидо-2- gN-/4-иетансульфонамидофенил7И-метиламино -индан.

О, 155 мл метансульфонилхлорида добавляют в раствор 0,28 г 5-амино2-(Х-/4-амннофенэтилj-И-иетиламино индина в 30 мл пнридина и реакцион- 2р ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, Затеи, ! растворитель удаляют выпариванием в вакууие, получают смолоподобную массу, которую растворяют в хлористом 25 метилене, проиывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, высу шивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографической обработкой в *олонке с кремнеземом, элюируя хлорис тым метиленом, содержащим метанол (0-2%), Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают досуха в вакууме, получают в виде пеноподобного материала 0,27 r известного продукта.

Вычислено, %: С 54,9; Н 6,2;

N 996

С„Н N,О4,8

Найдено, Х: С 54,5, Н 6,2, N 9,35. Н-ЯМР-спектрограима (СРС13, о ):

7,2 (к., 4Н) g 7,15 (д., 1Н) 7,1 (с. 1Н) 7 0 (д, s 1Н) 3 45 (т. i 45

t}{) ° 3,05 (м, 2Н), 3,0 (д., 6Н), 2, 95 (м., 2H) j 2, 90 (м., 2Н), 2,85 (м., 2Н); 2,4 (с, ЗН).

II р н и е р 3. 5-Ф1етансульфонамидо-2-(N-/4-иетансулъфонамидобен" л -у

50 зил/ -N ìåтиламино, J-инда н. о статок растворяют н хлористом метилене, лромынают нодныи раствором

I бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Полученную смолоподобную массу очищ»т хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержащим метанол (0-2%). Фракции, содержавшие продукт, объединяют и выпари» вают досуха, в результате получают указанное соединение в виде бесцветного пеноподобного материала. Зтот пеноподцбный материал растворяют в хлороформе и раствор выпаривают досуха в вакууме, получают в виде бесцветного пеноподобного материала

0,2 г укаэанного соединения.

Вычислено, Х: С 53,9, Н 5,9, N 9,6

С 9Н Х О, 2/ 3 СНС1

Найдено, %! С 54,11; Н 6,0; N 9 ° 5o Н-ЯИР-спектрограмма (TFAd, S):

7,72 (с., 1H) g 7,63 (т., !H); 7,45 (д., 2Н), 7,4 (т., 2Н), 7,3 (с., 1Н);

4,8 (д., 1Н) g 4,5 (м., 1Н) g 4,35 (д.

1H) 3,6 (и., 4Н); 3,2 (д,, бН);

2„9 (д., ЗН).

Пример 4. Получение 2-фармиламиноиндана.

40 ил уксусного ангидрида и 20 мл муравьиной кислоты смешивают и выдер» живают при 50 С в течение 15 мин с перемешиванием.

В эту смесь добавляют 25 г 2-ами ноиндана и 20 г ацетата натрия, после ,чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч ° Далее реакционную смесь выливают в смесь воды со льдои и, подвергают трехкрат ной экстракционной обработке хлористым метиленом. Объединенные органические слои промывают водой и водным раствором карбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают 17,6 г известного соединения с т.пл. 72-74 С.

Вычислено, Х: С 74,5, Н 6)9 ;

N 8,7 °

С Н„Ю

Найдено, %: С 74 25 Н 7,0;

Мй6. Н-ЯМР-спектральный анализ (С1)С1, 3): 8,0 (с,, 1Н) 7,1 (с,, 4Н); 4,7 (м., 1Н), 34 (дд., 2Н); 28 (дд., 2Н) .

П р и и е р 5. Получение 2-формиламино-5-нитроиндана.

1 5 г, -"1»»I>)я» Iа "н .пA>i>l., >>ь> i>т;(с. !ь ными порци>(ми до(>апляют ь 3(>>(»ьмящей азот»ой кислоты (.>. Iîòíîñòü

1, 5 г/мл), «i>,:(держипают температуру в «нтсрпале <>r 0 до -5 (:, Н ремсии«, (>, ванне продолжают п течение 1 ч лрн температуре 0 С, после чего реак((ноно, ную смесь выливают в смесь воды со льдом и подпергают экстракционной обработке хлористым метиленом. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, высунивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают маслоподобный материал, который очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержащим гексан (20-0%), а затем хлористым метиленом, содержа>((им мета- 2р нол (О-2Х). Содержание продукт Аракции объединяют и выпаривают, получают

7,7 г указанного соединения с т,пл.

91-92 С.

Вычислено, Х: С 58,25, Н 4,9;

N 13,6.

CÄHÄN 0

Найдено, Х1 С 58,1, Н 4,8; N 13,5.

Пример 6; Получение 2-метиламино-5-нитроиндангидрохлорида.

6,4 кл уксусной кислоты по капле добавляют в перемешиваемую смесь

4,6 r 2-формиламино-5-нитроиндана и

4,22 r боргидрида натрия в 65 мл тетрагидрофурана, охлажденную до темпе- 35 ратуры 0-5 С. Переменивание продол-Ь жают при температуре 0-5 С в течение

15 мин, после чего реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. 1(алее реакционную смесь 40 выпаривают досуха в вакууме и остаток разбавляют 2К соляной кислотой, затем подщелачивают до величины рН, равной примерно 12, добавлением водного раствора карбоната натрия и подвергают 45 экстракционной обработке хлористым метиленом. Органический слой высушивают над сульфатом магния, выпаривают в вакууме и остаток переме(»ивают с эфирным раствором хлористого подорода, получают осадок, который отАильтровывают и высушивают, в результате чего получают 1,5 г указанного соединения с т.лл. 221-223 (;

Вь(числено, I: С 52, 5, Н 5, 7, N 12,25 :„HQN2()z НС1

Найдено, l: С 52, 75; H 5, 6, N 12,15.

II р и м е f> 7 ..", >ну (с»ие Z-). -метил-N-/ 2- (4-нитры>>>с но к с и) — > т(>л /«мино)-5-нитро>«(.>(а на .

О, >(> г 2-метил (M«(o 5-нптроиндангидро;лорида, (1,49 г >-Гром.>тс кси-4нитробензола и 2 г карбоната калия пыдержипают при температуре кипения с обрати(>м холодильником в смеси

50 мл ацетонитрила с 20 ил этанола в течение 20 ч ° Затем растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаток разбавляют водой, после чего подвергают экстракционной обработке хлористым метиленом. Органический слой высу(пивают над сульфатом магния и выпаривают, получают маслоподобный продукт, который очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содержавиим метанол ((1-17), ((>ракции, содержавшие продукт, объединяют и выпаривают, в результате чего получают указанное соединение в количестве

0,28 r.. Н-ЯИР-спектрограмма (CDC1>, 3 ):

8,0 (д., 2Н), 7,9 (м., 2Н), 7,2 (д. °

1Н); 6,8 (д., 2Н), 4,1 (т., 2Н), 3,4 (м., 1Н); 2,9 (широкий д., 4Н); 2,9 (т., 2Н), 2,3 (с., ЗН) .

Пример 8. Получение 5-амино2-(М-/2-(4-аминоАенокси)-этил/-Nметиламино -индана. (Раствор 0,3 г 2- М-метил-N-/2-(4нитрофенокси)-этил/-амино1-5-нитро индана в 30 мл этилацетата, содержавший 57 палладия на угле (0,03 Г), перемешивают в атмосАере водорода (206,8 кПа/30 фунтов/кв.дюйм) в течение 2 ч при комнатной температуре.

Затем катализатор удаляют фильтрованием и Аильтрат выпаривают в вакууме, получают 0,25 г указанного соединения в виде смолоподобной массы, которую используют непосредственно без дальнейшей очистки.

П р и и е р 9. !(олучение 2-LNметил-N-/4-нитроАенэти>(/-амино -5нитроиндана.

0,45 г 2-метиламино-5 †ннтроиндан- гидрохлорида, (1,46 r 4-нитроАенэтилбромида и 2 г карбонат» калия выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в 30 мл ацетонитрила в течение 3 дней, Затем реакционную смесь фильтру(т, фильтрат выпаривают в вакууме и с статс к очищают хроматограАической > Гработкой

1704бЗО

С@Н с О НС 1

Найдено, С 64,95, Н 6,4; N 8,4, I

Н-ЯМР-спектрограмма (ДМСО - 16, 8): 8,3 (д, 2Н), 7,6 (л,, 2Н); 4,2 (квинтет, 1Н), 3,4 (и., 8Н), 2,8 (A, 3н).

Пример 11 (вариант примера 8)

Получение 2-(Й-метил-М-/4-нитрофенэтил/-амино1-5-нитрс иняз на. в ко: анке на кремнеземе, элюнруя хлористым метиленом, содер»аншвм метанол

0-! . Содержа чие продукт Ар, кции объединяют и выпаривают в вакууме, получают смолоподобный материал который кристаллизуют из этанола, поI лучают 0,16 г указанного соединения с т,пл. 138-141 С.

Вычислено, l: С 62,3, Н 5,60;

N 12,3.

СЭН„И504

Найдено, /: С 62,8, Н 5,5, N 12, 1. Н-ЯМР-спектрог рамма ((;DC1>, о ):

8, 2 (д. э 2Н); 8 ° 1 (д. е 1Н); 8,05 (с., 1H) 7,4 (д., 2Н) 7,3 (д, 1H)

Зэ 5 (т, 1Н) э 3115 (к ° э 2Н) ° 2в 9 (M в

4Н), 2,8 (т., 2Н), 2,4 (с., ЗН).

Пример 10. Получение 2-jNметил-N-/4-нитрофенэты /-амино|-индангидрохлорида.

2,8 г 2-инданона, 3,83 r И-метил4-ннтрофенетиламина и О, 1 r толуол-4сульфокислоты в 100 мл толуола вьгдврживают при температуре кипения обратным холодильником и аппарате ,Дина-Старка в течение 1 ч, причем а этот период времени за счет азеот. опии собирают всю образоВавшуюся оду (примерно 0,4 мл). Затем в ваууме выпаривают растворитель и остаток растворяют в 100 мп этанола, к которому добавляют 0,8 г боргидрида натрия, и смесь перемешивают при ком натной температуре в течение 6 ч, Далее смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 мин, охлаядавт и выпаривают в вакууме досуха. Остаток добавляют с перемешиванием в 150 мл Z М раствор соляной кислоты и по истече нии 0,5 ч полутвердый осадок отфильтровывают и фильтрат промывают днэтиловым эфиром и высушивают, получают

1,2 r указанного соединения с т,пл.

201-203 С.

Вычислено, 7,: С 64,85, Н 6,4 5, N 8,3.

5 !

О !

3S

1 2 г 2- И-метил-N-/4-вптрофен) этил/-амине)-вндввгидрохлорида отдельными норциямн в тс. ение 10 мин добавляют в 20 кч ды1ящей азотной кислоты (плотность 1, 5 г/ил), охлажденной до темпсратуры -5 (;. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 2 мин, после чего реакци онную смесь выливают в смесь воды со льдом. Содержащую воду смесь подвергают экстракционной обработке хлористым метиленом и органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в вакууме. Остаток перекристаллизовы»вают из этанола, получают 0,78 r ука» эанного соединения с т.пл. 138—

140 С.

Пример 12. Получение 5-амико

2-(К-/4-аминофенэтил/-И-метиламино)индана, Раствор 0,5 г 2-(М-метил-N-/4-нитрофенэтил/амино)-5-нитроиц1ана в смеси 40 мл этилацетата с 10 мп мета-, нола содержавший 0,05 г 5Х-ного палладия на угле, перемешивают в

I атмосфере водорода (206,8 кПа/30 фунтов/кв.дюйм) в течение 4 ч при комнат. нбй температуре. Затем катализатор удаляют Фильтрованием и Фильтрат вы" паривают в вакууме, получают смолоподобный материал, который растирают в диэтиловом эфире, Затем эфир декан тируют и выпаривают досуха, получают

0,33 г указанного соединения, Небольшой образец растворяют и перекристаллизовывают иэ дииэопропилового эфира, получают продукт с т.пл. 112-114 С.

Вычислено, Х: С 76,8; Н 8,2;

N 14,9

"-jgÚN

Найдено, Х: С 76,6; Н 8,3) N 14,6. Н-ЯХР-спектрограмма (Cl)C1, о ):

7,05 (д., 2К) 7,0 (д., 1Н) gó 6,7 (д., 2Н) g 6,55 (с., 1Н); 6,5 (д., 1Н); 3,6 (широкий с., 4Н); 3,4 (квинтет, 1Н) g

3,0 (м., 2Н) g 2,8 (м., 2H); 2,7 (д., 4Н), 2,4 (с., ЗН) .

П р и и е р 13 ° Получение 2- NбензилИ-метиламино)-индангидрохлорида.

Раствор 5,28 г 2-инданона, 4,84 г

М-бензилметиламина и 0,15 r ч-толуолсульфокислоты в 120 мл толуола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в аппарате

Дина-Старка в течение 1,5 ч, причем

1 704630

1О за это время посредствс м азеотропии собирают всю образовавшуюся воду (приблизительно 11,8 ип). Затем растворитель выпаривают н вакууме и остаток растворяют в 150 мл этанола, к которому добавляют 1,6 г боргидрида натрия, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч.

Далее растворитель удаляют выпариванием в вакууме и остаток осторожноразбавляют 200 мп 2М раствора соляной кислоты. Кислый раствор подвергают двукратной экстракционной обработке (по 100 мл каждый раз) хлористого ме- 15 тилена и объединенные органические экстракты выпаривают в вакууме, получают остаток, который растирают в иэопропаноле, а выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, в резуль- 2р тате чего получают 2,5 r указанного соединения с т.пл. 204-206 С.

Вычислено, Х С 74,6; Н 7,4;

N 5,1.

С, Н И НС1

Найдено, Х: С 74,1; Н 7,4, N 5,0. Н-ЯМР-спектрограмма (С1/С1, 8 ):

7 7 (д., 2Н); 7 5 (м., ЗН); 7,15 (к., 4Н), 4,4 (к., 1Н), 4,15 (к., 1Н) g

4,06 (квинтет, 1Н); 3,8 (к., 1H); 3р

3,6 (к., 1Н), 3,5 (к., 1Н); 3, 25 (к..

1Н)1 2,6 (д., ЗН).

Пример 14 (вариант примера

12). Получение 2-(К-бензил-М-метиламино -индангидрохлорида ° 35

0,65 г 2-метиламиноиндана, 0,6 г бензййбромида и 1,0 г карбоната калия выдерживак г при температуре кипения с обратным холодильником в ацетонитриле в течение 8 ч. Затем реакционную 4О смесь отфильтровывают и выпаривают досуха в вакууме. Образовавшийся маслоподобный материал растворяют в этилацетате, разбавляют эфирным раствором хлористого водорода, осадок 4 собирают фильтрованием и перекристаллизовывают иэ изопропанола, получают

0,5 г указанного соединения с т.пл.

204-206 С.

Пример 15, Получение 2-(Иметил-И-/4-нитробензил/-амино -5нитроиндана.

2,6 r 2-)N-бенэил-М-метиламино)инденгидрохлорида отдельными порциями добавляют в течение 10 мин в 25 мл дымящей азотной кислоты, охлажденной

55 до температуры -5 (;. Переяешивание

-о, продолжают в течение дополнительных

2 мин, после чего реакционную смесь вы нвл ют в с .и (I ° води с О i ) дом, Во:lу деK;IIIòIIðóèò, по/1учаич смол 1подобную массу, которую 11астпорянт в хлористом мстилене, промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получают

2,4 г указанного соединения. Образец продукта (0,1 г) растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, Образовавшийся осадок собирают AHJIhTpoBBHH ем и высушивают, получают гидрохлоридную соль указанного соединения с т.пл. 210-212 (;.

Вычислено, Х: С 54,8; Н 5,1;

N 11,3

"I7Hã N О ° НС1 О, 5Н О

H-ЯИР-спектрограмма (TFAd, g ):

8,8 (с., 1Н) g 8,7 (т. ° 1Н), 8,35 (д., 2Н), 8,1 (д., 1Н), 7,9 (м., 1Н), 7,6 (д., 1Н), 5,0 (д., 1Н); 4, 7 (м., 1H) 4,6 (д., 1H) 3,8 (м,, 4Н); 3,0 (с., ЗН), П р .и м е р 16. Получение 5-амино2-(М-/4-аиинобензил/-Н-нетилаьеюно индана.

2,3 г 2-(М-метил-N-/4-нитробензил/амино1-5-нитроиндана в 60 мп этилацетата, содержавп. 0,25 r 5Õ-ного палладия на угле, перемешивают в атмосфере водорода (206,8 кПа/30 фундов/кв.дюйм) в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с кремнеземом, элюируя хлористым метиленом, содежаваим метанол (О-1Х). Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают, получают

1,1 г указанного соединения в виде маслоподобного про((ухта ° который используют непосредственно, без дополнительной очистки.

Для оценки действия полученных соединений на невосприимчивость предсердия правое предсердие морской свинки помещают в ванну, содержащую физиологический солевой раствор, соединив одним концом с датчиком усилия.

Ткани стимулируют при частоте 1 Гц с применением полевых электродов.

Эффективный период возбудимости (ЭПВ) измеряют путем подачи преждевременных стимулов (8 ) после каждого 8-го основного стимула (S1). Интервал сочетания 518Z постепенно увеличивается

1 7(1 « F 3(1 до тех пор пока К не 1«1«я>«1«т 1«оепрог из водимо р «с n(>ое тр,»«c111«у><> рея к>1>«1«>. (-:го опреде.>я>«>т к;«к >11(3 3;« òoм опреде. ьяк>т кон>1ентрацию соединения, ll« >бхоли««лз«> для уне;п(че1«и>1 . 31113 на ? Я (ЕИ ) . Величину 3118 измеряют также на правь(х 11;«l»«:1ляр>п(х м(яп ах морских свинок, инкубированннх в физио:1огическом coJlpBoM растворе. К(п>ць«стимулируют с одного конца (; использованием биполярных электропов. а распространяемую электрограмму записывают с противоположногo конца посрелством олнополярного поверхностного электрода. Время прохождения импульса определяют с помощью цифрового запоминающего осциллоскопа посредством измерения интервала между артефактом стимула и пиком на электрограмме (т.е. время, требуемое для прохождения импульса по всей длине мьпчцы).

Величины ЭПВ предсердия и желудочка измеряют на анастезированчых или находящихся в сознании собаках соглас-25 но технике экстрастимулирования до тех пор, пока предсердию и правому желудочку задают постоянный ритм работы.

Измеряют концентрацию, необходимую Зр для получения повышения потенциальной продолжительности действия на 25Х.

Результаты приведены в таблице.

1,2х 10 бе7 х 10

1,2х 10

2

Соединения общей формулы являются малотоксичными.

Для известных соединений ЭД о составляет порядка 10 — 1(1

Соединения общей формулы 1«ожно

I вводить в организм индивидуально, однако обычно их вводят в смеси с фармацентичеcKHM носителем, выбираемым с учетом предусматриваемого пути введения в организм и стз1(цартной

50 ф,«рмацевтической практики. Их можно вводить как пациентам, страдающим от аритмии, так и профилактически тем людям, которые склонны к приобретен>«ю «ритмии. Так, например, их можно

«водить в орГанизм перс 3>я.ll,nî н форме аб (етс к, содержащих т.>кие основы

1ня 1«р1«гoтoн. Ip13ия Jleк<«1>стн > ксул, годер45 ж>«пз«х то>«ько,«кт>«1«1«<>дс-.йствующее неП(Ест>«О ИЛИ ЭтО ПОСЛЕЦНЕЕ В СМЕСИ С ос>«оной л>1я приготон.«ения лекарства, в форме эликсиров и>«и суспензий, соде1»к(1(>(их также;«роматические и вкусовые или окра«1ина(>1(11е добавки. Их можно вводить в организм парентерально, например внутривенно, внутримьг щечно или подкокно, 1(ля нарентерального введения в организм их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, KOTopbIA может включать в себя другие растворенные вещества, например, достаточное количество солей или глюкозы, обеспечивающих изотоничность раствора.

Для введения в организм человека при лечении или профилактическом мероприятии против кардиологических заболеваний, в частности вентрикулярной и суправентрикулярной аритмии, включая атриальную и вентрикулярную фибрилляцию, предполагается, что пероральные дозы соединений общей формулы находятся в интервале 2150 мг ежедневно, взятые в виде

4 дробных доз ежедневно, при среднем весе взрослого пациента 70 кг. Предполагается также, что дозы для внутривеннаго введения в организм находятся в интервале 1,0-20 мг при однократной ежедневной инъекции. В случае серьезной кардиальной аритмии лечение предпочтительнее проводить внутривенным введением с целью обеспечить эффект быстрого возврата к нормальному ритму. Таким образом, для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы могут содержать 2-50 мг активнодействующего вещества в среде фармацевтически приемлемого носителя или основы для приготовления лекарств. В зависимости от веса и состояния пациента, который нуждается в лечении или профилактике. могут иметь место различные изменения, которые хорошо известны .в медицинской практике.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать соединения общей формулы, которые являются антиаритмическими агентами III класса в соответствии с классификацией Вогана

Уилл ья мса.

Они оказывают действие на предсердие, желудочек и проводящую ткань при испытаниях как в лабораторных усчониях, так и ин нино, благодаря чему

13

1704630 1Н3

N-(cv „— X

CH3SQXNH 3 2 их можно использовать для профилактики н лечения cBMhJx различных желудочковых и надмелудочковых «ритмий, вклнг. чая фибрилляцию предсертий и келудстч5 ков. Поскольку они не изменяют скорости прохождения импульсов, они обладают меньшей склонностью, что современные лекарственные агенты (главным образом класса I) вызывать усиление или ухудшение аритмии, а также способностью вызывать менее выра кенные неврологические побочные эффекты. Некоторые из таких соединений обладают таике некоторым положительным инотроп- 5 ным действием, вследствие чего они особенно благотворны для пациентов с ухудшенной насосной. функцией сердца. где Х вЂ” кислород, п=2 или Х - прямая связь, Ф п=1 или 2 ° отличающийся тем, что соединение общей формулы где Х и и имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с метилсульфонилхлоридом в присутствии агента, связывающего кислоту.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве связывающего агента используют пиридин.

Формула изобретения

1. Способ получения индансульфонамидов общей формулы

Составитель В е Одинцова

Редактор Л.Граталло Текреа А.Краааук Корректор. Т.Палий

Заказ, 72 Тирам Подписное

ВНИИПИ Государствечного комитета по изобретениям и открытиям прй ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Укгород, ул. Гагарина, 101

Способ получения индансульфонамидов Способ получения индансульфонамидов Способ получения индансульфонамидов Способ получения индансульфонамидов Способ получения индансульфонамидов Способ получения индансульфонамидов Способ получения индансульфонамидов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии аминонафталинсульфамидов, конкретно к усовершенствованному способу получения замещенных 1-аминонафталин-5-сульфамидов общей формулы где группа NR1R2 N(CH3)C2H5; -NHCH3; -NHC2H5; NH; -NO; -N, которые применяют в биохимии в качестве детектируемых групп субстратов для определения ферментативной активности протеаз

Изобретение относится к новому способу получения N'-метил-1-фенил-1-N,N-диэтиламинометансульфонамида, проявляющего антимикробную, антивирусную и иммуностимулирующую активность

Изобретение относится к новым арилсульфонилмочевинам формулы (I) где Q обозначает кислород;Y обозначает СН или N;Z обозначает N;R обозначает водород; (С 1-С12)-алкил; (С2 -С10)-алкенил;R1 обозначает Н, C1-С3 -алкил; R2 обозначает Н, галоген, C 1-С3-алкил, C1 -С3-алкокси, причем оба указанных последними остатка незамещены или одно- или многократно замещены галогеном или C1-С3-алкокси; R3 обозначает Н, галоген, C 1-С3-алкил, C1 -С3-алкокси, С1-С 4-алкилтио, причем указанные алкилсодержащие остатки незамещены или одно- или многократно замещены галогеном или одно- или двукратно замещены C1-С3-алкокси или C1-С3-алкилтио, или обозначает NR5R6 ; R5 и R6 независимо обозначают Н, С1-С4 -алкил

Изобретение относится к производным нитросульфобензамида формулы (I), в которой R1 - алкил с 1-6 атомами углерода, R2 - алкил с 1-6 атомами углерода; Q - водород или катион щелочного металла, а также к способу их получения взаимодействием амина формулы NHR1R2 или его соли с дикислотой формулы (III) или ее солью, где Q1 и Q2 являются одинаковыми или разными и означают водород или катион щелочного металла

Изобретение относится к экономичному способу получения соединения формулы 1: взаимодействием соединений формул 2 и 3: с получением соединения 4: где R1, R2, R3 и R4 каждый независимо означает Н, галоген, -CN, -СНО, -СF3, -ОСF3, -ОН, -NO2, -С1-6-алкил, -C1-6 -алкокси, -NH2, -NН(С1-6-алкил), -N(C 1-6-алкил)2 и -NHC(O)-С1-6-алкил; R5 означает Н, -С(O)O- C1-6-алкил; и реакцию проводят в присутствии основания, палладиевого катализатора и медного катализатора с последующим взаимодействием полученного соединения 4 с иодидом меди с получением соединения 5: которое подвергают взаимодействию с соединением 6: с получением соединения 7: с последующим взаимодействием с основанием для удаления эфирной С1-6алкильной группы

Изобретение относится к способу получения (R)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида

Изобретение относится к диамину формулы (I), в котором А представляет собой водород; В представляет собой С1-С6 алкильную группу, фенил-С1-С6 алкильную группу; или группу, выбранную из фенила, нафтила, необязательно замещенную заместителем, выбранным из С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, или галогена; X1, X2, Y1, Y2 представляют собой водород; Z представляет собой С1-С6 алкильную группу или С1-С6 алкокси группу

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами

Способ получения индансульфонамидов

Наверх