Способ получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-(2-алкил-4- имидазолил)тиазолов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-

СОЮЗ СОВЕТСИИХ сОцИАлистичесних

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV 1 (1ИОЗН)Ц1

ВТЕМНУЮ ТЕ.-ь,1ЧЕСЦЯ

5 В) нн, Ri N N

Н Н 2

H- N . м з

ГОсудАРстВенный кОмитет

ПО ИЗОБРЕЛ=НИЯ14 И ОТКРЫТКАМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613918/04 (86) РСТ/VS 86/02308 (29, 10,86) (22) 24. 04. 89 (46) 07.01.92. Бюл. F 1 (71) Пфайэер Инк. (US) (72) Пол Дэвид Хилл, Вилльям Майкл

Снайдер Стэнли и Уолтер Валински (И$) (53) 547.785.1 789.5.07 (088.8) (56) Европейский патент М 0178822, кл. А 61 К 31/425, опублик. 23.04.86 °

Патент СНА М 4560690, кл. 514/256, опублик. 1985. (54). СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(1-ЗАМЕ!1(ЕННЫЙ

3-ГУАЙИЩН0) -4-(2-А) 1КИЛ-4-ЦЩ(АВ()))ИЛ)

ТИАЗОЛ() В (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4(2-а.:кил-4-имидаэолил)тиаэолов общей

» ():, - (= -Е- - .ЕП:В, где Х вЂ” (,=СН-NH-С)(=К; k — бенэнл или С, >-алкил3 К вЂ” С, s-àëêèë, обладающих антиязвенным действием и примеИзобретение относится к новому способу получения 2-(1-замещенный

3-rуанидино)-4-(2-алкил-4-имидаэолил) тиазолов формулы Г.

1где К(— бенэил или С.((: -алкиэ;

В- †С(-Я-алкин, которые обладают (51)S С 07 1) 417/04//А 61 К 31/425 (С 07 1) 417/04, 233:64, 277:48) 2 няемых в медицине. Цель — повышение безопасности процесса. Его ведут реакцией соецинения ф-лы (II ) с соединением A-лы (III): ИН -(;(NH)-NH-C=N-СХ=СН-8 (Ы) и M(NH< (III) причем последнее берут по мен meA мере в количестве одного эквивалента, в присутствии кислотного катализатора при нагревании возможно в среде реакционного инертного растворителя.

Вместо соединения ф-лы (II ) можно использовать кислотно-аддитивную соль— ацетат или п-толуолсульфонат, или дигидрохлорид, по отношению к которой используют молярный избыток соединения ф"лы (Ш ). Кроме того, пос- 3 леднее лучше брать, когда в нем k<пентил, бензил или 2-метилбутил. В случае, когда соединения ф-лы (II ) берут в виде дигидрохлорида, то соединение ф-лы (III ) имеет Rg — пентил.

Лучше получать соединение h-лы (Т ), где kg — метил. 9 s.n. A-лы, 1 табл. противояэвенным действием и могут. найти применение в медицине.

Целью изобретения является ловьгшение безопасности процесса путем исключения токсичных реагентов.

Соединение формулы

17046.33

50 где К HMf f т указанное значение, в прис утствпн кислотного катализатора или кпс IoTHo-ëääèòèBffóþ соль соединения формулы (ll) подвергают взаимодействии с по мс .пьшей мере одним эквивалентом амина формулы

К„МН (111) где Н,! имеет указанные значения, при нагреBdHHH возможно в среде реак- 1р ционно-инертного растворителя.

Применяемый реакционно-инертный растворитель не взаимодействует с исходными материалами или промежуточными продуктами такий образом, чтобы неблагоприятно влиять на выход целевого вещества. С -(:5-Алкнл относится к группам алкила с прямой или развет вленной цепью, содержащей 1-5 атомов углерода, К - и К -бензнл, пентил или 2-метилбутил.

Для осуществления способа применяют выделенную моно- нли дикислотноаддитивную соль соединения формулы

)(11 ), тем самым давая источник необ- 25 ходимого кислотного катализатора.

Кислотным катализатором может быть сильная кислота (например, HHr, НС1 или рСН СgHq80yH) или слабая кислота (например, ОН ОООН или NHgCI) . Наибо- 3р лее предпочтительно использовать соль дигидрохлорнда соединения формулы (II ). Соль нагревают с по меньшей мере одним молярным эквивалентом

Н1%1 -амина. Температура реакции выше температуры окружающей среДы и должна быть в пределах 50-150 С, предпочтио тельно 95-115 С. !1ри температурах выше температуры кипения амина, реакцию необходимо осуществлять под дав- 40 лением. Реакция произвольно осуществляется в присутствии реакционно-» инертного растворителя в качестве разбавнтеля, но предпочтительно осуществлять реакции в чистом ниде в присутствии избытка амина, например

5-20 молярнли эквивалентов.

Реакцию легко контролировать тонкослойпой хроматографией н высокоэффективной жидкостной хроматогра- . фией.

Кристаллический трнгндрат 2-(2пентил-3-гуаннлино)-4-(2-метил-4нмидазолнл)тназол днгидрохлорнда получают кристаллизацией из водной хлористоводородпой кислоты, произвольно разбавленной растворимым в воде органическим растворителем, таким как ацетонитрил, прн температурах обычно в пределах 0-50 С. Если необходимо, то его перекристаллиэу л из воднлс растворителей, например

I вода, «цетопнтри:t в тех же температурных пр,делах. При температуре о, ниже 50 С и давлениях окружающей среды тригидрат стабилен и остается н той же кристаллической форме тригндо, рата, При температурах выше 50 С, о, например при /О (; и Давлении окружающей среды он теряет воду дигидратации, но легко восстанавливает воду во время хранения при температуре окружающей среды и высокой относительной влажности, Тригидрат проявляо ет сильнуи эндотермию при 107-109 С в дифференциальной сканирующей калориметрии.

Пример 1. Тригидрат 2-(1-пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазол дигидрохлорида.

Способ А.

В трехгорлую круглодонную колбу

50 мп, снабженную порциапьным конденсатором горячего орошения, термометром и механической мешалкой, помещают пентиламин (150 r, 112 ммоль) и 2гуанидинî-4-(2-метил-4-имидазолил)тназол дигидрохлорид (10 г, 23,8 ммоль).

Густую суспензию нагревают с обратным .а, холодильником (104 С) под действием о азота, и приблизительно при 90 С реакционная смесь становится гомогенной. Анализы тонкослойной хроматографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии показывают, что реакция завершена. Густой коричневый сироп охлаждают до 50оС, а затем добавляют

130 мл ацетона с последующим добавлением 12 мл концентрированной НС1 .

Осаждаются твердые вещества. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и гранулируют 1 ч. Твердые вещества фильтруют, промывают ацетоном и сушат воздухом при температуре окружающей среды. Получают 6,93 г сырого высушенного вещества (влгход 48Х).

Сырой продукт растворяют в 80 мл теплой (45 С) смеси ацетона и воды .o.. (1:1) и обрабатывают 1,0 r актнвированного угля. Обработанный углем раствор фильтруют через воронку, покрытую дпатомовой землей, и фильтровальную подушку промиваит 11 мл смеси ацетона и воды (1:1), пльтрат переносят в чистую колбу н охлаждают в ледяной ванне. Медленно добавляют концентрированную НС! (32 кп). Твер1 7046 13 иые kik11пегт11a осел;1вт kkoñ kå того, как лоб;1 1111яюч ир11б;ш ите 1ьно 20/, ьоиЦе11тР11РОВа11н к1! Глоты )10 Г >1е oho)i» чания добавления кислоты твердые ве5 щества гранулнруют 1 ч ири температуре окружавщей среди, Белое твердое вещество фильтруют> промывают ацетоном и сушат на воздухе, что дает кристаллическую соль тригидрата дигидрохлорида (5,85 r> общий выход

41,5Х). Исследования с помощьв поляризационного микроскопа показывают похожие на иголки кристаллы.Дифференцированное сканирование показывает 15 основнув эндотермив при 107-109 С> не меняющуюся лри сушке вакуумом без нагревания, Вычислено, Х: С 57>22; Н 6,74;

N 20,604; 8 7,64, С1 16,90; Н () 12 87.

Cs2HgoN <8 (НС1) (H ()) g

Найдено, Х: С 36,97, Н 6,57;

N 19,89, S 7,821 Cl 16,83; Н 0 13,32.

При хранении при температурах 25 выше 50 С продукт теряет воду. Наприо. мер, через одну неделю при 70 С уровень воды уменьшается до 5,69/. При уравновешивании ири комнатной температуре и 84/ относительной влажности

30 в течение двух недель тригидрат восстанавливается.

При анализе найдено, Х: С 37,02, Н 6,66, N 19,83> Н >() 13,45.

При сушке н вакууме при 65 С Ло 35

-о постоянного веса исследование под микроскопом показывает, что полученное безводное вещество аморфное. Дифференциальная сканирующая калоримет рия больше не показывает эндотермию 40 при 107-109оС. Анализы высокоэффективной жидкостной хроматографии осуществляют на микро-BONl)APAK Ц 18 колонне (7,8 мм, 11 х 30 см) используя

UV-детектор (254 мм). Растворитель 45 для элвирования, содержащий водный буфер и метанол (1:1), пропускают со скоростьв 1 кл/мин. НуАер содержит

0,05 М КН>Р0 > 0,.1 М Na гексансульфоната и 0,1Х триэтиламина, рН которого 50 доводят до 3,() с помощью фосфорной кислоты.

Анализы тонкослойной хроматографии осуществляют íà Merk Pre-Coat@ 1 сили55 кагель-пластинах (60)i-254), используя н качестве растворителя для элвирования смесь метанола, воды и диэтиламина в соотношении 20:4:l.

Меняя соотношении реагентов, время реакции и температуру, иГлучавт ! результаты, приведенные в таблице, Способ В, 8,1 г соли дигидробромида аморфного дигидрохлорида 2-(1-пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазола растворяют в 150 кп Н () при о, 50 С. При переме1)ивании в течение

1 ч добавляют 111а С()> Н () (8,86 г) и 80 кп Н.>0. 11осле дополнительного перемешивания в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды основание регенерирувт фильтрацией и частично высушивают за 48 ч в вакууме.

Всв порцив помещают в 2(н) мл ацетона, осветлявт фильтрацией, фильтрат подкислявт 3,4 кп 12 N НС1 и разбавляют

100 кп свежего ацетона. Регенерация фильтрацией и сушка при Ь0 С в накууме в течение 24 ч дают Ь,3 г аморфного дигидрохлорида.

Вычислено, Х: С 41, 71, Н b, 19, N 22,45.

CgHgP$8 (НС -. () > 5Ня0

Найдено, Х: С 41 > 9(); 41,60;

Н 6>20> 6>23> N 22>55> 22>48 °

Зто вещество (3,01 г) растнорявт в 75 мл Н>() при перемегивании. Добавляют 0,3 r активированного угля, смесь перемешивают 15 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавляют концентрированнув HCl (25 кп) . Через несколько минут начинается кристаллизация. После гранулирования в течение

1 ч кристаллическое целевое вещество выделяют фильтрацией, промывают

4 мл Н О и суг)ат воздухом в течение

18 ч (2,9 г) . Содержание воды 12,6Х, физические свойства, как у вещества по способу А. Продукт промывают не". большим количеством ацетона или измельчают в 60 мл СН (:N в течение

2 ч и вновь фильтруют для облегчения сушки.

Продукт перекристаллизовывавт растворением 3,4 r тригидрата в

34 кл H<()> нагревая до 5(1 (:. Поддер»лвая температуру 50 (,, добавляют

C1(>CN (180 мл). Медленно смесь охлажо, давт при перемешинании до 2() С.

;, о, Кристаллизация начинается при 32 (:.

Тригидрат (содержание воды 12,95/) выделяют без измененных физических свойств.

Пример 2. 2-(1-(2-+ етилбутил)-3-гуанидино1-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазол.

К трехгсрлуи круглодоннуи колбу на 50(l мл (омеп(аит рацемический 2мечи.l(tó÷è:t«të(í (125,0 г, 1,4 3 моль) и 2-гуанидино-4-(?-метил-4-и..(идазо5 лил)тиазол дигидрохлорид (42,2 г, 0,143 моль). Смесь нагреваит 19 ч с обратным холодильником, после чего высокоэАфектинная жидкостная хроматограАия показывает, что реак(р(я завершена. Летучие соединения удаляют иэ реакции дистилляцией при атмосферном давлении и затем охлажденный концентрат (70 (;) растворяют в 525 мп ацетона. !!ри хорошем переменинании медленно добавляют 5(l мл концентрированной П(;1, что дает густуи суспензию (4(l С). Смесь охлаждают до ?5 С и граиулируит 2 ч. Твердые вещества фильтруит промынаит 100 мл ацетона 2( и сушат воздухом при температуре окружающей среды. Получаит розоватое твердое вещество (36,5 г, выход 70Х), Сырой твердый продукт растворяют в ацетоне (316 мл) и воде (316 мл), 25 а затем добавляют 2,0 r актинированного угля. !!осле 10 мин перемешивания смесь фильтруют через диатомовую земли и получают желтый фильтрат. К фильтрату медленно добавляют концент-. 34 рированную HCl, а затем смесь перемешивают в течение 5 мии и получают белую густуи суспензию. Добавляют остаток (173 кп) концентрированной НС1, а затем суспензии гранулируют в тече- 35 ние 1,5 ч при 25 С. Твердые вещества фильтруют, промывают ацетоном и су(пат на воздухе ночь. Получают белый кристаллический тригидрат дигидрохлорида (33,2 г; выход перекристаллиза- 40 ции 92И).

П р и и е р 3. 2-(1-Бензил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазол.

Способом предо(цущего примера при 45 времени реакции 2 ч и 11(l С бензило а ми и и 2-г уа лидино-4- (2-метил-4имидазолил) тиа зол дигидрохлорид преобразуют в сырой целевой продукт, вь(цепенив(й с выходом 26 441 высокоэффективной ющкостной хроматографией.

Пример 4. Капсулы, содержащие 100 мг 2-(1-пентил-3-гуанидино)4-(2-метил-"4-имидазолил)тиаэола, Тщательно перемеииваит следуищие вещества в указанн((х пропорциях,, мас.ч,:

2-(1-Пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4пмщ(а золил) тиазол дигидрохлорид тригидрат 144, 9 .(!аxтoза (безводная) 173,8

Крахмал 15(t0 173,8

Стеарат магния 7,5

144,9 мг тригидрата дигихрохлорида - эквивалент 1(1(l мг безводного свободного основания, т. е. 10(l мгА (100 мг активности).

Твердые желатиноные капсулы подходящего размера наполняют 500 мг смеси для образования 100 мгА/капсул

Эти капсулы показали хоронуи химическую и Аизическую стабильность после хранения при разных условиях (96Х лекарства выделилось B течение

15 мин в воде при использовании обычного метода растворения).

Капсулы, содержащие 50 мгА, приготавливают аналогично, используя

500 мгА смеси, состоящей из 1

72,5 мас.ч. тригидрата дигидрохлорида, 211,2 мас.ч. каждого безводной лактозы и крахмала 1500 и 5, 1 мас.ч. стеарата магния.

Формула изобретения

1. Способ получения 2-(1-замещенный 3-гуанидино)-4-(2-алкил-4-имида1 золил) тиаэолов Аормулы где, к! бензил или t:Ô"Ñ5-алкил

Н вЂ” С(-С5-алкил, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повьпнения безопасности процесса, соединение формулы ( где k имеет указанное значение, в присутствии кислотного катализа ора или кислотно-аддитивнуи соль соединения формулы (II ) поднергаит взаимодействии с по меньней мере одним эквивалентом амина формулы к(ын, 0и ) где К,(имеет указанные значения, при нагревании .нозможно в среде реакционно-инертного растворителя, 17046 3 4

2. С»особ»o п.1, о т л и ч л ю—

IIj и и с я тем, что»олучают и< tl ной

»родукт форму.п t (I ), где К вЂ” метил.

Ь. Слогоб л »,4 о т л и ч л ю шийся тем, что берут соединение формулы (III ), где К! — бензин, 7. Способ по »,4, о т л и ч а ю—

5 шийся том, чTo берут соедин ние формулы (I I I ), где К < — 2-метилбутил, 8. Способ по п,З, о тл и ч а юшийся тем, что берут соединение

Формулы (III ), где К вЂ” пентил.

9. Способ по п.H о т л и ч а юшийся тем, что берут .ацетат соединения Формулы (II ).

10, Способ по п.Н, о т л и ч а ю"шийся тем, что берут п-толуолсульфонат соединения формулы (II ).

»,1,отличаючто берут кислотносоединения формулы избытке амина фор3. Способ по шийся тем, аддитинную соль (II ) н молярном мулы (I1I ) .

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что берут дигидрохлорид гоединения Формулы (II ) .

5. Способ по п.4, о т л и ч а и— шийся тем, что берут соединение

Формулы (III ), где К - пентил.

48

38 32

48 43

43

НС1 (2,0)

НС1 (2,0)

НС1 (2,0}

НС1 (2,0)

НПАс+ (1, 0)

РТз (1,0) 1ц

24

19

17,5

32

1(14

102

102-10/

103

104

104

591

10,0

10в0

17,6

13,4

13,4

Уксусная кислота, п-Толуолсульфоновая кислота.

" " Анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией.

Составитель 3.1 атылова

Редактор 0.1 )рковецкая Техред Л.Кравчук Корректор Т.Палий

Заказ 72 Тираж Подписное

ВШГИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101