Ацилированные 1,5,5-триметилбицикло[2,2,1]гепт-2-ил-экзо- амины, проявляющие гипноседативную активность

 

Изобретение касается ацилированных аминов, в частности М пропионил-или бен- , зоил)-1.5,5-триметилбицикло 2,2.1 гепт-2-илэкзо-аминов(1а-б). проявляющих гипноседативную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых веществ с низкой токсичностью и новым видом активности. Синтез 1 а-б ведут из изофенхола и пропиоили бензонитрила в присутствии конц. H2S04 при 25° С. Выход, %: т.пл.. °С; брутго-ф-ла; токсичность; ЛДзо мг/кг; активная доза, мг/кг. вызывающая наркотический сон и его длительность, мин: а) 63: 166; Ci3H230N: 1440: 180; 192; б) 72, 141; CntosON; 190. 288 (хлоргидратный сон). Совместно с известным амидопири- ; ном 1 а-б проявляют анальгетическую активность против термического раздражения

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

О (Л О

О (21) 3969635/04 (22) 29.10.85 (46) 15.01.92. Бюл. М 2 (71) Институт физико-органической химии

АН БССР, Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений и Томский государственный медицинский институт (72) Н,Г.Козлов, Л.А.Попова, Г.В.Нестеров, Л.И,Сморякова, А.С.Саратиков и Н.СЛившиц (53) 547.298.02(088.8) (56) Кочетков Н.К., Хорлин А.Л. и др, ЖОХ, 1959, т. 29. с. 75-81.

Машковский M.Ä. Лекарственные средства, Ч. I, — М.: Медицина, 1985, с, 27. (54} АЦИЛИРОВАННЫЕ 1,5,5-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО(2,2,1)ГЕПТ-2-ИЛ-ЭКЗОАМИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГИПНОСЕДАТИВНУЮ

АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, а именно к ацилированным и роиэводн ы м 1,5,5-триметилбицикло(2,2,1)гепт-2-ил-экзо-аминам, являющимся производными ряда изофенхола, содержащим, кроме терпенового фрагмента, амидную группу и проявляющим гипноседативную активность, что позволяет предполагать возможность их использова ния вмедицине.

Целью изобретения является изыскание соединений с гипноседативной активностью и малой токсичностью в ряду амидов, содержащих терпеновый фрагмент.

„„5U,, 1705279 А1

2 табл..Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-пропионил-1.5.5-триметилбицикло(2,2,1)гепт-2-ил-экзо-амин (I) получают при взаимодействии 15,4 г 1,5,5триметилбицикло(2,2,1)гептан-2-экзо-ола (изофенхола) и 17,9 г пропионитрила в присутствии 15 мл концентрированной серной кислоты, при комнатной температуре (25 С), Перемешивание продолжают 24 ч. Затем реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют водным раствором аммиака. Амид(!) экстрагируют из водного раствора эфиром, сушат поташом и после удаления раствори1705279

rena перекристаллизовывают из этанола.

Выход 13 г (637,), T.ïë. !66 С.

Найдено, ф,: С 74,50; Н 11,05; N 6,72.

С!зН2з0N

Вычислено, 3(: С 74,59; Н 11,07; О 7,64;

N 6.69.

ИК-спектр (см ): 3348 с. 2960 с, 2885 с, 1645 с, 1540 с, 1457 ср, 1390 ср, 1370 ср. 1238 ср, 1070 сл.

Масс-спектр (м/е): 209 (М), 194. 180, 166, 149, 136, 121, 100, 95(1 00), 93, 57,44, 43, 41, 32. пмР (д, м.д.): 0,84 с PcHa). 0,18 с (снз).

1, Л т (СНз), 2,19 дд(СНг), 3,90 м (С -Н-эидо).

5,55 с (NH).

Пример 2. N-Бензоил-1,5,5-триметилбицикло(2,2,1)гепт-2-ил-экзо-амин(Щ получают при взаимодействии 15,4 г иэофенхола и 20,6 r бензонитрила в присутствии 15 мл концентрированной серной кислоты, при комнатной температуре.

Перемешиваиие продолжают 24 ч. Затей реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют водным раствором аммиака.

Амид (II) экстрэгируют 3 водного pae sopa эфиром, сушат поташом и после удаления растворителя перекристаллиэовыввют из этанолв. Выход 18,6 г (727ь). Т.пл. 141 С.

Найдено, $: С 79,41; Н 9.15; N5,50;

С!1Н ОМ (257,378)

Вычислено, 8 : С 79,33; H 9,01; О 6,22;

N 5,44

ИК-спектр (см ): 3340 с. 3065 сл. 3030 сл, 2970 с, 2930 с, 2870 с, 1635 с, 1605 сл, 1580 ср, 1490 ср, 1450 ср, 1365 ср, 1325 ср, 1295 сл, 1285 сл, 1160 ср. 750 ср, 695 с.

Масс-спектр (М/е): 257 (М ): 242, 200, 177, 161, 152. 148. 136 (100), 121, 109, 105, 93, 77, 62, 51. 46, 41.

ПМР-спектр (д, м.д.): 0,99 с (2СНз), 1,05 с (СНз), 1,20 м (4Н), 1,60 м (2Н), 2,34 м (Сэ-Нэндо), 3,90 м (С -н-эндо). 6,30 с (NH), 7,44 м (ЗН) и 7,77 м (2Н) ароматика.

Биологические испытания проведены на беспородных белых мышах обоего пола массой от 17 до 22 г. Группы состояли иэ 6 животных. Препараты вводили подкожио в дозах, соответствующих 1/8 ЛДж. Острую суточную токсичность определяли по мето5

40 дике Buchby (1963). Новые соединения в дозах 1000; 1400; 1600 мг/кг вызывали у мышей наркотический сон, а в дозах 2000 мг/кг и более — гибель, Гипноседативное действие изучаемых препаратов исследовали во взаимодействии с хлоралгидратом и гексеналом. Хлоралгидрат (350 мг/кг) и гексенал (80 мг/кг) ииъецировали внутрибрюшинно через 30 мин после введения исследуемых препаратов. Вычисляли латентный период засыпания и среднюю продолжительность сна— время с момента утраты животными рефлекса "переворачивания" до его восстановления (табл. 1). Потенцирующее влияние новых соединений на анальгетический эффект амидопирина оценивали по латентному периоду возникновения болевой реакции у мышей при термическом раздражении, которое осуществляли помещением животных на пластину, нагретую до 54+.0,2 С. Для сравненияя использовали фенобарбитал в зоне

30 мгlкг (1/8 ЛД9)). Результаты сведены в табл. 2.

Как видно из табл. 1 и 2, нбвые соединения в дозах 180-190 мг/кг (1 /8 ЛДщ) достоверно пролонгируют длительность сна, вызванного хлоралгидратом и гексеналом, а также повышают латентный период болевой реакции при термическом раздражении, причем по продолжительности хлорэлгидратного сна и степени потенцирования энвльгетического эффекта амидопирина (на

60 и 90 мин) соединение 1б превосходит действие. фенобэрбиталв. Таким образом, новые соединения малотоксичны и в экаитоксических дозах (1/8 ЛДм) по активности не уступают базовому препарату фенобарбиталу, а соединение la в некоторых случаях превосходит его.

Формула изобретения

Ацилировэнные 1,5,5-триметилбицикло(2,2,1)гепт-2-ил-экзоамины формулы

NH-С-R

0 где R-С2Нв или CGHs, проявляющие гипноседативную активность.

1705279

Таблица 1

Гипноседативная активность ацилированн ых 1, 5,5-триметилбицикло-(2, 2, 11гепт-ил-зкзоаминов

Таблица 2

Анальгетическая активность препаратов ацилированных 1, 5 5-триметилбицикло (2, 2, 1) гепт-2-ил-экзо-аминов

Составитель В. Мякушева

Редактор А. Маковская Техред М.Моргентал Корректор Э. Лончакова

Заказ 167 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101