Сшитый полимер на основе поливинилового спирта и способ его получения

 

Изобретение относится к сшитым полимерам на основе поливинилового спирта, а также к способам их получения и может быть использовано в медицине. Улучшение кровоостанавливающего действия сополимеров достигается структурой сшитого полимера на основе поливинилового cnnpja формулы СН(ОН)-СН2МСН(СН2)0-СН(0)- (СН2)3-СН-0-СН(СН2)#СН- CH(CH)}mfCH2- СН(0-СО-СНз)р. где п - р + m 30-125 при Р/Р + m - 0-0,2, а также способом получения полимера в водном растворе путем взаимодействия поливинилового спирта с глутаровым альдегидом в статических условиях с последующими измельчением полученного продукта в недегидратирующей среде и обработкой полярным органическим растворителем , при этом используют 8-40 моль глутарового альдегида на 1000 моль поливинилового спирта. В качестве недегидрэтирующей среды используют воздушную среду, воду, смесь воды с растворителем, выбранным из группы, включающей ацетон, этанол, диоксан, метанол, при массовом отношении воды к растворителю от 1:0.5 до 1:2. 2 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл. fe VJ О СП CJ о N

союз СОветских социялистиче ских

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕ>Ф<ЫИ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Ы (21) 4250669/05 (22) 25,02.87 (46) 15.01.92. Бюл. М 2 (72) A,Я. Сорокин, В.А.Кузнецова, М. И, Кузин, А.А.Адамян, Л.Д. Кочергина, M.Ý. Розенберг, Н.О.Шемякина, С.B,Äoáûuj, И.О.Кудайбергенова, С.Д.Андреев. П.П.Денисенко, Л,Г.Сусла, А.В,Рак, Р,З.Фахрутдинов, К.M.Ëèñèöûí, А,К.Ревской, В.А.Хилько, Е.И.Усанов, Ю.А.Шулев, С,Б,Селявин, А.Н.Хлуновский, Г.Е.Соколович, В,П.Рязанцев, И.Г.Гильмутдинов, Ю.А,Зуев, P.Ã.Âaôèна и Э.Б.Байбеков (53) 678.744.532 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

Q 1183114, кл. А 61 К 31/715, 1983.

Александрова M,Н. Новый препарат из крови-биологический антисептический тампон и возможность его применения в клинике. т Автореф. дис. на соискание уч. ст. к.м.н „Л., 1957.

Braun О., Walter Е. Intra u

Infermolekulare Vernetrung чоп

PolyvlnyIaIkohol mlt Dlaldehyden. — Colloid

and PoIym Scl. 1980, т. 258, М 7, с. 795-801. (54) СШИТЫЙ ПОЛИМЕР НА ОСНОВЕ ПОЛИВИНИЛОВОГО СПИРТА И СПОСОБ ЕГО

ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к сшитым полимерам на основе поливинилового спирта, а также к способу их получения и может быть использовано в медицине, так как полученные полимеры обладают кровеостанавливающим действием местного применения.

«. Я2, 1705304 А1

Is»s С 08 F 216/06 А 61 F 13/08

А 61 I 15/24 (57) Изобретение относится к сшитым полимерам на основе поливинилово о спирта, а также к способам их получения и может быть использовано в медицине. Улучшение кровоостанавливающего действия сополимеров достигается структурой сшитого полимера на основе поливинилового спиота формул ы (С Н(О Н)-С Н ).(СН(С Н )О-C4(0)(CH2)3-CH-О-СН(СН2)ЯС Н- С Н(С НЩСН2СН(О-СО-СНЗ), где n - р + m = 30-125 при

Р/Р+ m -0-0,2, а также способом получения полимера в водном растворе путем взаимодействия поливинилового спирта с глутаровым альдегидом в статических условиях с последующими измельчением полученного продукта в недегидратирующей среде и обработкой полярным органическим растворителем, при этом используют 8-40 моль глутарового альдегида на 1000 моль поливинилового спирта. В качестве недегидратирующей среды используют воздушнур среду, воду, смесь воды с растворителем, выбранным иэ группы, включающей ацетон, этанол. диоксан, метанол, при массовом отношении воды к растворителю от 1:0,5 до 1:2. 2 с. и 1 э.п. ф-лы, 1 табл, Цель изобретения — улучшение кровоостанавливающего действия.

Пример 1. В форму емкостью 300 см з заливают 200 г водного раствора поливинилового спирта (ПВС), добавляют соляную кислоту до рН 1-2 и 3,6 мл 25 (,-ного раствора глутарового альдегида (на 1000 моль05304

55 звеньев BC — 80 моль альдегидных рупп или 40 моль глутарового альдегида).

Смесь перемешивают и выдерживают при 600С. Полученный блок еля помещают в шаровую мельницу и измельчают. Получают порошок полимера, который промывают водой до рН 6-7, отфильтровывают, дегиди ратируют ацетоном и сушат при 40 С до содержания летучих - 8 . Получают порошок с d = 100 мкм, водонабуханием 650 мас. . содержанием ацетальных групп

6,7 мол.$, в структуре химической формулы n - 30, р = О.

Пример 2. B форму емкостью 300 см

3 заяивают 200 r водного раствора ПВС, добавляют соляную кислоту для создания рН

1-3, затем 1,4 мл 25 -ного раствора глутарового альдегида (на 1000 моль-звеньев ВС

30 моль альдегидных групп и 15 моль глутарового альдегида), смесь перемешивают и выдерживают при 60 С.

Полученный блок гидратированного геля помещают в реактор-измельчитель. добавляют 350 r воды и гидрогель измельчают, Порошок полимера отфильтровывают, промывают водой до рН 7, дегидратируют ацетоном и сушат при 40 С до содержания летучих 87ь. Получают порошок со средним размером частиц d - 150 мкм, водонабуханием 1500 мас. $, содержанием ацетальных групп 3 мол.$, в структурной формуле n =

67, р-О, Пример 3. В форму емкостью 300 см з заливают 200 г водного раствора поливинилового спирта. содержащего неомыленные винилацетатные звенья (18 мас. ), добавляют соляную кислоту до рН 1-3 и 0,73 мл

25 -ного раствора глутарового альдегида (на 1000 моль-звеньев сополимера 16 моль альдегидных групп и 8 моль альдегида), выдерживают при 60 С. Полученный набухший блок геля помещают в реактор-измельчитель, добавляют 210 г воды и 140 r ацетона и измельчают. Порошок отф1лльтровывают, промывают водой до рН 7. де идратируют ацетоном и сушат при 40 С до содержания летучих 8;(,. Получают порошок геля с размером частиц d = 300 м«м, водонабуханием 2000 мас.ф и содержанием 1,6 мол.$ ацетальных групп, Данные о количественных значениях и, m, р, условия получения сшитых сополимеров по остальным примерам, а также характеристика структуры приведены в таблице.

Технология осуществления остальных примеров в отношении режимов аналогична примеру 1.

Полученные сшитые сополимеры были подвергнуты ИК-анализу на спектрофотометре Perkln-Elmer — 1710. При этом уста5

50 ноелено, что имеются различия в ИК-спекте исходно о и сшитого ПВС.

1. Изменения в области валентных С-Н колебаний, Увеличилась интенсивность полосы 2924 см, появилась полоса 2855 см

Эти полосы относятся к антисимметричным и симметричным колебаниям в последовательности СН групп. v С-Н антисим. = 2926 см; v С-Н симметр. = 2853 см

-1. -1

2. Наблюдаются изменения в области валентных колебаний групп С-0- в простых эфирах и спиртах 1050-1200 см

Примеры 14-24 иллюстрируют использование полученных сополимеров в качестве кровеостанавливающего средства.

Пример 14. Для оценки кровеостанавливающего эффекта применяли порошок ПВС-СШ (поливиниловый спирт сшитый), содержащий 3,0 мол, $ ацетальных групп, полученной по примеру 2. Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 г. В каждой группе по

6 животных. Измеряли время прекращения паренхиматоэного кровотечения после частичной гепатэктомии (1/4-1/3 ч. печени) и нанесения на кровоточащую поверхность кровеостанавливающего средства.

После применения гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной

БАТ, через 36 = 5,5 с, в группе, леченной порошком ПВС-СШ. через 12.2+1,2 с.

БАТ вЂ” биологический антисептический тампон. содержащий нативные белки плазмы донорской крови, желатины, хлорид кальция и натриевую соль бензилпенициллина.

Пример 15, Для оценки гемостатического эффекта применяли порошок ПВССШ, полученный по примеру 1.

Эксперимент проводили на беспородных собаках. В каждой группе по 6 животных.

Собакам под общей барбитуровой анестезией наносили несмертельное (огнестрельное) ранение черепа и головного мозга.

В группе. леченной БАТ, гемостатический эффект наблюдали через 17-25 с, а в группе, леченнои порошком ПВС-СШ, через

5-7 с. Суммарная кровопотеря, определенная по весу животных, на 20+3 меньше в случае применения ПВС-СШ по сравнению с БАТ, Пример 16, Для оценки кровеостанавливающего эффекта применяли порошок ПВС-СШ. полученной по примеру 11.

Эксперимент проводили на беспородных собаках. В каждой группе по 10 животных, которым под барбитуровым наркозом наносили стандартное открытое проникаю1705304

45

55 щее ранение черепа и головного мозга в правой лобной области.

В группе, леченной порошком ПВС-СШ, гемостатический эффект наблюдали уже через 3,0+0,8 с, Полимер в течение 1-2 мин пропитывается кровью, и одновременно происходит образование сгустка.

Снижение количества эритроцитов по отношению к исходному уровню составило (0,9+0,17) 10 шт/см, В группе. леченной БАТ, гемостатический эффект наблюдали через 60ч14 с. Тампон в течение 5-8 мин пропитывается кровью, и одновременно происходит образование сгустка, Снижение количества эритроцитов по отношению к исходному уровню составило (1,7ч:0,32)-10 шт/см .

Суммарная кровопотеря. определенная по весу животных, в случае ПВС-СШ была в

1,8+.0,2 раза меньше по сравнению с БАТ.

У всех животных, в ходе операции которых применяли порошок ПВС-СШ, отмечено визуально уменьшение объема мозга, что проявляется в отчетливом западании в зоне трепанационного дефекта. появление активной пульсации мозга. Морфологические исследования тканей мозга, леченного

ПВС-СШ, показывают, что препарат не увеличивает эоны вторичного некроза в ране.

Пример 17. Для оценки кровеостанавливающего эффекта применяли порошок ПВС-СШ, полученный по примеру 2.

Клинические испытания проводили в 2 группах больных по 5 человек в каждой, оперированных по поводу удаления опухолей легких и грудной стенки, для гемостаза в пбдкожно-жировом и мышечном слоях при капиллярном кровотечении.

В группе, леченной БАТ. гемостатический эффект наблюдали через 60-80 с, а в группе, леченной порошком ПВС-СШ, через

25-40 с.

Пример 18. Для оценки гемостатического эффекта применяли ПВС-СШ полученный по примерам 7 и 12, Клинические испытания проводили в двух группах больных по 4 человека в каждой, оперированных по поводу удаления липомы маделунга, для гемостаза в подкожно-жировом слое при Kàïèëëÿрном кровотечении.

B группе, леченной БАТ, гемостатический эффект наблюдали через 60-80 с, в группе, леченной ПВС-СШ, через 25-38 с.

Пример 19. Для оценки гемостатического эффекта применяли порошок ПВССШ, полученный по примеру 6, 5

У больного Ф.(15 лет) в области проекции подколенника была длительно незаживавшая рана с участком постоянного кровотечения. Для лечения применяли БАТ и проводили прошивание кровоточащего участка. Кровотечение остановить не удалось. После применения порошка ПВС-СШ, содержащего 2.5 Moll. ацетальных групп. кровотечение прекратилось через 40 с.

Пример 20. Для оценки гемостатического эффекта применяли ПВС-СШ, полученный по примеру 6.

Клинические испытания проводили в 2 группах больных по 6 человек в каждой, оперированных по поводу хронического гематогенного и послеоперационного остеомиелита бедра и голени, для гемостаза в подкожно-жировой клетчатке при капиллярном кровотечении.

У больных, леченных 6АТ, кровотечение прекратилось через 60-100 с, у больных, леченных порошком ПВС-СШ, через 25-40 с.

Пример 21, Для оценки кровеостанавливающего эффекта применяли ПВССШ, полученный по примеру 8. Клинические испытания проводили у 6 больных для гемостаза капиллярного кровотечения при черепно-мозговых повреждениях.

Двум больным с открытыми проникающими черепно-мозговыми ранениями, сопровождавшимися краевыми повреждениями сагиттального синуса в средних его отделах, после наложения швов на рану венозного синуса осуществляли аппликацию БАТ. Ушивание раны синуса атравматической нитью не привело к остановке кровотечения, что было обусловлено массивной пред- и интраоперационной кровопотерей, возмещенной 3-3,5 л консервированной и свежегепарфнизированной крови, причем последнее повлекло за собой серьезные изменения в свертывающей системе крови. Аппликация БАТ оказалась неэффективной, кровотечение продолжалось. Гемостаэ в обоих случаях был дополнен нанесением порошка ПВССШ, содержащего 3.6 ацетальных групп, в количестве 0,7-1 г. В обоих случаях достигают окончательной остановки кровотечения.

П В С-СШ. содержащий 3,6 7; ацетальных групп, был применен 4 пациентам во время операций на черепе и головном мозге. После ушивания твердой мозговой оболочки венозное кровотечение продолжилось из-под кости из поврежденных венозных выпускников, соединяющих кость и твердую мозговую оболочку, Двухтрехкратная аппликация БАТ оказалась неэффективной, кровотечение продолжалось.

Гемостаз был достигнут после нанесения

1705304

ПВС-СШ на кровоточащие участки в количестве 0,7-1,0 г. Окончательная остановка кровотечения наступила через 15-17 с момента нанесения порошка ПВС-СШ.

Пример 22 (контрольный). Для оценки кровеостанавливающего действия применяли порошок ПВС-СШ. содержащий 1,3 мол.g ацетальных групп, полученной по примеру 9, Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 r. В каждой группе 6 животных, Измеряли время прекращения паренхиматозного кровотечения после частичной гепатзктомии (1/4-1/3 ч. печени) и нанесения на кровоточащую поверхность кровеостанавливающего средст1 ва.

После применения гемостатика в группе, леченной БАТ, кровотечение прекращается через 36+5,5 с, в группе, леченной порошком ПВС-СШ, содержащим 1,3 мол. ацетальных групп, через 50-60 с.

Пример 23. Опыт выполняли аналогично примеру 14, только для оценки гемостатического эффекта применяли ПВС-СШ, n,"ëó÷åíHûé по примеру 13 (m + р = 30, р - 1, m 29).

llocne применения гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной указанным ПВС-СШ, через 11,5лл-2,3 с, в группе, леченной БАТ, через 33+4,7 с.

П р и и е р 24, Опыт выполняли аналогично примеру 14, только для оценки кровеостанавливвющего эффекта применяли

ПВС-СШ, содержащий 1.6 мол.$ ацетальных групп (m + р 125. р - 22, m - 103), полученный по примеру 3.

После применения гемостатика кровотечение прекращалось в группе, леченной указанным ПВС-СШ. через 12.6ч-1,8 с, в группе, леченной БАТ, через 33л4,7 с.

Пример 25 (контрольный). Для оценки кровеостанавливающего действия применяли порошок ПВС-СШ, содержащий 7,4 мол.g ацетальных групп, полученный по приглеру 10.

Эксперимент проводили на белых беспородных крысах весом 170-250 г. В каждой группе 6 животных. Измеряли время прекращения паренхиматозного кровотечения послв частичной гепатэктомии (1/4-1/3 ч. печени) и нанесения на кровоточащую поверхность кровеостанавливающего средства, После применения гемостатика в группе, леченной БАТ, кровотечение прекращалось через 36 5,5 с, в группе, леченной порошкогл ПВС-СШ, через 40-50 с.

5 Пример 26 (сравнительный). Способ осуществляют по известному способу. В водный раствор ПВС (P-0) вводят 3,1 моль глутарового альдегида на 1000 моль винилспиртовых звеньев. Получают плотно сши10 тый полимер с и - 325-330, Полученный полимер в условиях примера 14 (в порошкообразном виде) использовали для оценки гемостатического эффекта. Паренхиматоэное кровотечение печени не удалось остано15 вить в течение 3 мин.

Формула изобретения

1, Сшитый полимер на основе поливинилового спирта формулы

20 (C Н; СН)-(СН -СН3; !

О ОН

ГСН о — (сн1 сн

1 I — СН О-С он о (СН;СННСН;СЮ;(СН;СН1,, 25

30 где п = m ° р - 30-125 при — и — 0-0,2, p+m в качестве порошкообразного кровоостанавливающего средства местного применения, 35 2. Способ получения сшитого полимвра на основе поливинилового спирта в водных растворах путем взаимодействия поливини-. лового спирта с глутаровым альдегидом, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью получения

40 материала, обладающего кровеостанавливающим действием, взаимодействие проводят в статических условиях с последующими измельчением полученного продукта в недегидратирующей среде и обработкой по45 лярным оргачическим растворителем, при этом используют 8-40 моль глутарового альдегида на 1000 моль-звеньев поливинилового спирта.

3. Способ по п2, отличающийся

50 тем, что в качестве недегидратирующей среды используют воздушную среду, воду. смесь воды с растворителем. выбранным из группы, включающей ацетон, зтанол. диоксан, метанол, при массовом отношении во55 ды к растворителю 1:0,5-1;2.

1705304

a: д

OZ0 ч, (О (сО

Оо O O O О n О I

О О « I I О О о (o (4 ((а

s Z х

Ф о у

Ф

0. г о о о сч о и» (Ъ CV оо о

on o ю % — n (Î (.) СО С Ъ

o n o СО С Э

О О О (-> (-) О - О О О О С с О о о о, О о о с

II

С1

О л о о - ((» r r (о о о

n (D сс п р со r- и) п сч p r- n

О

СМ

ОО - О О ОО О

Ф а

О Л о

crI О ОО n r (D Оъ (e n n n ev с(и) х Ф

bCO

С с О.3

I- - 0 л о (D r (D n со (D n w (D со л (D n - (D - A A n r- - (D

Ql а

О с о

1О

Cl x

z c

m О

О Z

Y <ф о о

Ф с О Ф с z

Z Z о „, о о

° с m х в

О I с- О ОI

A < <

Iо

Ф

mù Я а s с(S

I»

О

Z

О О

X I

>,m ФС m сс с -Т -I-Я О (» CCI; m

СО с ct о о

ПЗ СЮ

О сФ

- n

О Ф

О

Ф ? Ф3 сОО о z

0 о О

X х

l

:Ф

Cl.

° О» л л л о в а(l в г pl n

Z о о

О

Ф

I с о

Х

ОО (D О

CO (1

О

Ю

Ф а и

Е а

cv n M n ED ((o О)

О ° СЧ С1

S

Z с

Ф

С1 () I

С1 с

О о

1 с>

Б

5 с

Ф (Э

Ф

:1

Ф

Ф

Z и

Z

Ф х .0 с

Е с-(S

I»

Ф

Ч с

m! о Ф

Ф It о

C с( (С

zo

C О

СО

:> °

CL

l и

ЗФс с а О о

С о.

o ++ Ф

Йфс

Д о

Ф

m o

Ф с

О. с

0:

Z о с В

< с с

О О

z Z

)- е- I- c с с о о

С0 СО с с

О О

Z Z

nm mm

-С - осч I=tс-п

<6»- m С6 m с о о о

СО Й CO! Ф о Ф

I»

S

mZm(» с ооо (Ф сСд

CCI д (»

S с(О

Х

О

С1

Ф

S

О

Ф

Z

m х (D

Z