Способ получения замещенных производных амина или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к аминоэамещенным соединениям, в частности к получению замещенных производных амина ф-лы (I) Rj-NHCXCOOCH Cll - -N(-A-Y)-CKeCH2OC(0)mi-R2, где R, и R- - линейный или разветвленный алкил; А - С -С5-алкиленовая группа, или, если она имеет СЈ, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой. Фенильная группа является незамещенной или замещена галогеном или С -Cj-алкилом; Y - аминогруппа , бензиламиногруппа или морфолиногруппа или A+Y-пиридилметильная группа или их кислотно-аддитивных солей , обладающим противоаритмической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений, Получение ведут реакцией соответствующих дизамешенных аминов с соединением ф-лы W -A-Y, где А и . - указано выше, a W - галоген или группа R., где RT - низиий алкил или фенил, который может быть замещен низшим алкилом. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в случае необходимости соединение ф-лы (I), содержащее защищенную аминогруппу , подвергают реакции удаления защитной группы с последующим переводом в случае необходимости полученного соединения ф-лы (I) в его кислотно-аддитивную соль. 2 табл. i (Л е

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТЪИЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19 (!11

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕКТУ (21) 4355173/04 (22) 05.02 ° 88 (31) 62-26816 (32) 06.02,87 (33) -1Р (46) 15,01,92. Бюл. и 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

11О ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (71) Такеда Кемикал Индастриз Лтд,, (л) (72) Сусуму Тсусима, 11унео Такатани и Минору Хирата (JP) (53) 547.495.1.07(088.8) (56) J. Pharmacol Exp. Ther, 1962, 136, р.р. 114-124. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3411ЕЦЕННИХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЛФ1ТИВНЫХ ЗЛЕЙ (57) Изобретение относится к аминозамещенным соединениям, в частности к получению эам ценных производных амина ф-лы (I) RI-КНС(0)ОСН CEtc

-N (-А-Y) -CElgCHgOC (0) %1-Rg, где R q u — линейный или разветвленный Ñ 2 алкил; А - Q -С -алкиленовая группа, или, если она имеет С, она может быть

Изобретение относится к способу получения замещенных производных амина общей формулы

II

Ri ИНСОСН2СН2 N-A-Y ц

В,-N)->COCH>t:Hz

II

0 где R(и R< — линейный или разветвленный С -алкил; (Sl)S C 07 C 71/10 333/04 С 07 D. 213/53, 295/10

2 ! енильнои rpynrip, >pal дильной группой. Фенильная группа является незамещенной или замещена галогеном или С -С -алкнлом, Y — аминогруппа, бенэиламиногруппа или морфолиногруппа или A+Y-пиридилметильная группа или их кислотно-аддитивных солей, обладающим противоаритмической активностью, Цель - разработка способа получения более активных соединений.

Получение ведут реакцией соответствующих диэамещенных аминов с cоединением ф-лы W -А-У, где А и " .— указано выше, а 4 — галоген или группа

R -SO<-О-, где йт — низший алкил или фенил, который может быть эамещен низшим алкилом. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в случае необходимости соединение ф-лы (1), содержащее защищенную аминогруппу, подвергают реакции удаления защитной группы с последующим переводом в случае необходимости полученного соединения ф-лы (I) в его кислотно-аддитивную соль. 2 табл.

- алкиленовая группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, или, если она имеет 2 атома углерода, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, причем фенильная группа является неэамещенной или замещена галогеном или С1-С>алкилом;

- аминогруппа, бензиламиногруппа или морфолиногруппа, или

1706366

A u Y вместе образуют пири дилметильную группу; или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве противоаритмических средств.

Цель изобретения - изыскание способа получения новых соединений укаэанной выше структурной формулы, об ладающих улучшенными противоаритмическими свойствами.

Пример 1. 1-Амино-3-бис(нбутилкарбамоилоксиэтил)аминопропандигидрохлорид (3).

1) Синтез N-(3-трет-бутоксикарбо15 ниламинопропил) диэтаноламина (1) .

N-(3-Аминопропил)диэтаноламин (4,725 г, 29,127 ммоль) растворяют в хлороформе (50 мл), к которому добавляют раствор трет-бутил S-(4,6диметилпиримидин-2-ил)тиокарбоната (7,00 r 29,12 7 ммоль) в хлороформе (50 мл), а затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

19 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии (силикагель 300 г, элюент - хлороформ:метачол =5:1 - 1:1} с получением продукта 1 (6,776 г, 88,51), блед30 но-желтое маслянистое соединеие), ТСХ (силикагель, СНС1э.МеОН 1:1) <=0,34.

ЯМР (90 МГц, СРС1 )о : 1,42 (9Н, с.); 1,63 (2Н, кв.); 2,60 (6Н, м.);

3,19 (ЗН, .); 3,87 (2H, c.); 5,30 (1Н, уширенный), ИК (пленка) см : 3330, 2950, 2860, 2810, 1690, 1525, 1365, 1280, 1255, 1170, 1040, 758. 40

2) Синтез 1-трет-бутоксикарбониламино(3-бис(н-бутил)карбамоилоксиэтил|аминопропана (2). н-Бутилизоцианат (1,487 г, 15,0 ммоль) добавляют к соединению, синтезированному на стадии 1, (1,312 г

5,0 ммоль). Смесь нагревают при 90 С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

00 г, элюент - н-гексан/этилацетат

=1/2) с получением продукта 2 (1,949 г, 84,6, бесцветное маслянис- 55 тое соединение).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:2), R =0,17.

RHP (90 МГц, CDC1 % 0,90 (6Н,т.);

1,45 (9Н, с, и 8Н, м.); 1,60 (2Н,м.);

2,62 (6Н, м.); 4,10 (4Н, т.); 5,38;

6,42; 7,09 (каждый 1Н, широкий) . (>

2860, 1710, 1690, 1530, 1255.

3) . 1-Анино-3-áèñ (н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (3).

Соединение, синтезированное на стадии 2 (1,949 г, 4,231 ммоль), растворяют в хлороформе (30 мл), к которому добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водоро" дом (6 мл), а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении ° Неочищенную гидрохлоридную соль, полуценную таким образом, растворяют в смеси метанол:концентрированная аммиачная вода (19:1), а затем очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 г, элюент - метанол:концентрированная аммиачная вода 19:1) с получением свободного амина (1,523 r, 1004, бесцветное маслянистое соединение).

Данный свободный амин обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, с получением продукта 3 (1,83 г, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, МеОН:конц. NH

19:1}. =0,32.

ЯМР (90 МГц, CDC 1) ) : 0,90 (6H, т.); 1,42 (8Н, м.); 1,72 (2Н, м.);

2,72 (6Н, м.); 3,02 (2Н, м.); 3,13 (4Н, т.); 4,18 (4Н, т.); 6,00 (4Н, шир.) .

ИК (пленка) см: 3290 (шир. ), 2970, 2870, 1708, 1530, 1255, 760.

Рассчитано, Ж: С 45,23; Н 8,48;

N 12,41

С1т Н1 11404 2НС1 8 0, Найдено, Ф: С 45,5; Н 8,51;

12,52Пример 2. 1-Амино-3-бис(стеарилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидромлорид (5).

1). Синтез 1"трет-бутоксикарбониламино-3-бис(стеарилкарбамоилоксиэтил)аминопропана (4).

Соединение 1, синтезированное в примере 1-1 (1,312 г, 5,0 ммоль), растворяют в хлороформе (50 мл), к нему добавляют октадецилизоцианат (3,251 г, 11,0 ммоль), а затем смесь нагревают в течение 24 ч при кипячении с обратным холодильником. Реак170« Ь цио- ную смеc ь к !H «. нт pl«р у«т пэи по ниженном дав: е>«iH. Полу- н,й таким

Образом неочvlыi ный продукт очиШают с помощью хроматографии на колонке

5 (силикагель 150 г, элюент — н-гексан.

: этилацетэт 1: 1) с получением пр<тдукта 4 (3,292 г, 77,2>, бесцветное твердое вещество.

TC_#_ (силикагель, н-гексан:этилаце- 10 тат 1:1), Rg=0,25.

AMP (90 НГц, CDClg)g: 0,88 (6Н, т.); 1,27 (64Н, с.); 1,43 (9Н, с ° );

1,60 (2Н, м.); 2,62 (ЬН, м.); 3,14 (ЬН, м.); 4,10 (4Н, м.); 5,30; 6,40;

7,10 (ка«кдый 1Н, шир.).

ИК (КБг) см : 3325, 2910, 2845, 1685, 1540, 1468, 12 76.

2). Синтез 1-амино-3-бис(стеарилкарбамоилоксиэтил)аминопропан дигидрохлорид (5).

Соединение, синтезированное на стадии 1 (3,150 г, 3,691 ммоль), растворяютт в хл-.ро,орме (30 мл), к нему дОГ«аеляют при Охлаждении льдом 25 мет анол, на сыШенный хлорист IM водородОМ (10 МЛ), = ЗатЕМ раСтВГСрнтЕЛь

oT l 4,=4. т при пс иле IHОм да влс нии . Пс

ЛУЧЕННУЮ T КИМ I F»I=. 3OM НЕ ЧИШ ЧН, . гидрохлсридную соль растe. ря †. в см=ачн-.! ВС«-ь и хЛ-,,;1ф--< !,!. 1;С 1) о- иа«:т с и-..м-..-,ю «,": атогo=--..",, на

КО; ч,СИ: Ина Е.1Ь:0 ЭЛЮЕН, — мЕтано.":нонц. амм. a ная в .да;хлор х Орм

40:1:0,1 с псл„. u=-нием свобстдного ам -а (2,654 г, 95,4-, -сцве-,еое тве;дое веществ, }. Свс«с дный амин обраб=-тывают метанолом, н сышенныл хлористым водорсдом с поиучением тpeбуемого продукта 5 (2,910 г, бесцветный порошок).

ТСХ (с лиKaгPflb МеОН:кочц. МЕ40И

19:1), Rq=".,59.

Яир (90 НГц, Сэс1 +м1яC-D6)-: 0,88 45 (ЬН, т.); 1,27 (64Н, с.); 1,52 (2Н, м.) 2,76 (6Н, м.); 3,03 (2Й, м.);

3,13 (4Н, м.); 4,14 (4Н, т,); 7,00 (2H, т,); 8,51 (2Н, шир,) .

ЙК (: Вг) см . 3350, 2920, 2850, 1690, 1540, 1473, 1280, 1265.

Пример 3. Дигидрохлорид-1-амино-3-бис(изо-пропилкарбамоилоксиэтил) аминопропана (7).

1). Синтез 1-трет-бутоксикарбонил55 ами но-3-бис (изо-пропил ка рбамоилоксиэтил)аминопропана (6).

Изо-пропилизоцианат (2,24 мл, 22,87 ммоль) добавляют к соединению

1 1,5 г, . 7 мн,п«), Си-;твэир Ванному в пpl "ере -1. (ась затем нагрева т с Об -".т ь . ° .-,-д .-.ьни- в течение 24 ч в тс к аз--a. Ре-.кциоччук, «

СМЕСЬ КОНцЕНтр руЮТ ПрИ Пон:жЕНнОМ давлении, и сырой (неочишенныйI продукт, полученный таким Г Сразом, о иШаЮт С ПОМОцьЮ Хрэ« атОГрафИИ На КОлонке (силикагель 80 r, элюент - нгексан:этилацетат 1;3) с погучением. соединения 6 (2,06 г, 83,2 °, бесцвет ное маслянистое ссединение).

ТСХ (силикагель, н-гексан:эт« лаце" тат 1:3); E =0,18.

ЯМР (90 МГц, CDCl„)3: 1,13 (12Н, д.); 1,44 (9Н, с.); 1,60 (2Н, м.);

2,67 (6Н, м. ); 3,22 (2Н, кв. ); 3,80 (2Н, м.); 4,12 (4Н, т. }; 5,13, 6,33, 7,00 (каждый 1Н, р. 1.

НК (ленка} см : 3325, " 70, 2935, 875, 1699, 1530, 1365, . 45, 1172, 1100.

2 ) . C«lHTE 3 д,т г идрс xl:opl" qa 1-амиНо 3 бис (изо-прГ пил;ар .амоилоксиэтил) аминопропана (7).

Соед, немис (",06 и, 4,76 м с ь), ря;-т е ".0 «л «-е-, —. г =., I «> добавляют при с.хлажд . « « и ль. Гм мета«Г«л, и„=.=-. ыГ .-.ьнй хлгтг т., ."Г г,тлэ ° (5 мл1 а ЗаТ Ем рг eOри Е. ь г O. ° т ".Эи ПО° ., .НГI. ЧОМ, —.-.. "° И. Н - : сч,-,ю c. Op« ;,нуЮ С Л;, .:, . - - .;, к.;м Обсазэм, рас =" ря . oаствГpE, с стОя

«.ем из см . метаног,:кгнц, ;,ммиачная

Вода (30;1, и С в ..-т-т С Пом ШЬ-. хро«.атогра 1и а колонке i-иликагель

60 г, элюент - метанол:конц. амм«"ачная вода 30:1) с получе-ием свободного мина (1,47 г, 93,2»« бесцвет ый маслянисты. продукт1.

СвобОДньый амин обРаб тывают мета«. f 0M, НаСь . " мЫМ ХЛОрИСТЫм ВОДО(Oдом, С ПОГуЧЕниЕм Продунта 7 (1,80 Г, б:сцветчый г рисс к, с Bo!oä4oå ос-рвание!.

ТСл (сил«1 «.e Ãåë« « те0Н: кон . К!, ОН

19: 1), .",.=0,38.

AMP, 0 НГц, СРС? >): 1,13 (12Н, д.); 1,63 (2Н, кя.}; 2,72 (8Н, м.);

3,70 (4Н, м.); 4,10 (4H, т.); 5,43 (2Н, шир. ) . <

«1К (и", !«a) с«: 3315 (ш1р.), 2980, 2940, 1698, 1535, 1465«1325, 1250, 1095.

Пример 4.."«игидрохлорид 1амино-3-бис(зтилк рбамоилоксиэтил,1 аминопропана (10 .

7

170638

1). Синтез N-(3-фталимидопропил) диэтаноламина (8) °

N-(3-Аминопропил)диэтаноламин (24,33 г, 0,15 моль) и триэтиламин (20,9 мл, 0,15 моль) растворяют s

300 мл метиленхлорида, к смеси добавляют N-карбоэтоксифталимид (32,88 г, 0,15 моль), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

3 сут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 700 г, элюент— хлороформ:метанол 5:1) с получением продукта S (43,85 г, 100, бледно-желтый маслянистый продукт).

TCX (силикагель, СНС1 . Г1еОН 30:1, к =0,50. Zp

ЯМР (90 МГц, COCi,)8 : 1,86 (гн, кв.); 2,64 (6Н, м.); 3,6п (4Н, м.);

3 75 (2н, т.) 5 17 (2н, LLIHp.); 7 75 (4Н, м.).

ИК (пленка) см : 3650-3145, 2950, 2880, 2825 1773, 1710, 1610, 1465, 1440, 1403, 1380, 1340, 1070, 1035, 723 °

2). Синтез 1-фталимидо-3-бис(этилкарбамоилоксиэтил)аминопропана (9). 30

Соединение 8 (1,754 г, 6 ммоль), синтезированное на стадии 1, и этилизоцианат (1,279 г, 18 ммоль) нагревают при температуре дефлегмации в течение 24 ч в токе азота. Реакцион- 35 ную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 80 г, элюент - н-гексан: 40

:этилацетат 1:4) с получением продукта 9 (2,454 г, 94,11 бледно-желтый маслянистый продукт).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:4); Rg=0,21, ЯМР (90 11Гц, CDC1 )3 -; 1,13 (6Н, т.); 1,80 (2Н, м.); 2,66 (2Н, т.);

2,73 (4Н, т ° ); 3,20 (4Н, кв.); 3,75 (2H, м ° ); 4,10 (4Н, м.); 5,33 (2H, шир. ); 7,80 (4Н, м. ) .

ИК (пленка) см: 3370, 2980, 2880, 2825, 1770, 1725, 1705, 1535, 1400, 1250, 1030, 720, 3). Синтез дигидрохлорида 1-амино3-бис(этилкарбамоилоксиэтил)аминопрооана (!0) °

Соединение (2,45 г, 5,65 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (40 . л), к нему добавfleeT гидразингидрат (1 1 мл

22,59 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении ° К остатку добавляют хлороформ для удаления нерастворимых веществ, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

60 г, элюент -метанол:конц.аммиачная вода 30:1) с получением свободного основания (1,38 г). )бранное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хло15истым водородом, получая продукт 10, (1,70 г, 80,0 ь, бесцветное вязкое вещество, свободное основание).

TCX (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 19:1), =0,30.

ЯМР (90 МГц, CDCl,)II: 1,12 (6Н, т.); 1,58 (2Н, кв.); 2,13 (2H, шир.);

2,53-2,83 (ÂH, м.); 3 19 (4H кв.);

4,11 (4Н, т.); 5,23,2Í, шир.) . (пленка I: 33-"5 (esp.), 2975, 2940, 2875, 1702, 1540, 1460, 1260, 114;, 1086, 1028.

Пример 5. Цигидрохлорид 1-гчино-3-бис(циклогексилкарбамоилоксиэтил)аминопропана (12).

1). Синтез 1-фталимидо-3-бис(циклогексилкарбамоилоксиэтил)аминопропана (») .

Соединение 8 (1,75 г, 6 ммогь), синтезированное в примере 4-1, и циклогексилизоцианат (2,53 г, 18 ммоль) нагревают при 90-105 C в течение 8 ч при кипении с обратным холодильником в токе азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а затем сырой продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

80 г," элюент - н-гексан:этилацетат 1:2), получая продукт 11 (3,25 г, 100, бесцветное твердое вещество).

TCX (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:2), Rg=0,35.

ЯМР (90 МГц, СЭС1 ) 3: 0,87-2,08 (22Н, м.); 2,63 (2H, т,); 2,73 (4Н, т.); 3,45 (2Н, м.); 3,74 (2Н, м.);

3,98-4,23 (4Н, м. ); 5,22 (2Н, шир. );

7,78 (4Н, и,) .

ИК (пленка) см : 3330, 2945, 2855, 1710, l695, 1545, 1402, 1315, 1278, 1251, 1235, 1045, 720.

2 ) . Синтез д «г идрг» лор««да 1- ««« «но3-бис (циклогекс «лк рба с»«л. ксиэтил « амимопропана (12).

Соединение (3,25 г, 6 ммоль), синтезирс«ванг«ое на стаГ «и l, раствс ряют в метаноле (40 мл), к нему добавл;ют гидразингидрат (1,2 мл, 24 л«моль), а затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентрируют при пониженном давлении. Хлороформ добавляют к остатку, а затем нерастворимые вецества удаляют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт, полученный таким образон, очищают с помощью хроматографии на колонке (сигикагель 60 г, элюент - метанол:конц. аммиачная вода 40:1), получая свободное основание (1,63 г, 65,8?;). Свободное основание обрабатьвают гри охлаждении льдсм метанолом, насыщ нны л хлористым водородом, получал продукт 12 (1,92 г, ccцвет- 25 ный порошок, свободное ос «овачие), TCX (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 19:1), =0,43.

МР (90 1!Г l, c Л «, : 0,87-2,22 (24H, и ); ?,53-.,8С (aH, м., ; 3 45 30 (2h, . ; 4,11 (?Н, т.); 5,1G i2H, щир .!

-лс ка) cM : 3320, 2945, 2855, 1710, 54, 1» 50, 13 9, 1 78, 1255, 1235, 1045, 755.

П р и и е р 6. Дигидроклорид 1-анино-3-бисlтрет-бутилкарб=-моилоксиэ-.HP) аминопропана (14).

1). Синтез 1-фталимидо-3-бис(трет- 40 б« тилкарбамоилоксиэтил«гнинопропана (! )

1 0вдинен «е 8 (1,66 г,, С5 м>лоль),синтезированное в примере 4-1, и третбутилизоцианат нагревают с обратным 4 холодильником в течение 17 ч в токе азота. Реакционную смесь концентрируl0T при пониженном давлении, а затем сырой продукт, полученньй таким образом, очицают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:1),получая продукт 13 (2,19 г, 77,71, бесцветный маслянистый продукт).

ТСХ (силикагель, н-гексан:зтилацетат), R =0,31.

ЯМР 390 МГц, CI>C1,) g: 1,30 (18Н, с.); 1,78 (2Н, кв.); 2,63 (2Н, т.);

2,70 (4Н, т.); 3,74 (2Н, м.); 4,06 м4<, т. ); 5,17 l?!i, c. с.!;,Е9-7.90 !

4Н, м,!.

« ик, ггенка. с" . 3370, 2 17с, 1770, 1710, 161С, 1536, 1460, 140С, 1365, 133, 1275, 1215, 11 ., 1070, 720.

21. Синтез дигидр. кгэрида 1-амиHQ 3-,Hc(трет-бутилкарбамоиг ксиэтил) ам.лнопро"ана (14).

Соедин«нение, синтезированное на стадии 1 (2,19 г, 4,46 ммоль), растворяют в метаноле (35 мл), к нему дсбавгяют гидгазингидрат (0,87 мл, 24 ммоль), затем смесь нагревают с с братным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают, а затем концентр;«руют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлорсфорн, а затем нерастворимые вещества удаляют, Маточную жидкссть концентрируют при понижс-чон давлении. Неочиценный пр «д e«;т, погученный таким образом, очища т с о «щью хроматограСи,« на колонке . сил1 кагель

60 г, э. -юент — метанол:к ц,аммиачная вода 40:1), получая свобод ое оснсвание (1,29 г, 80,3= 1. Да-ное свэб«-дное основание обраб-;т..веют при охла .,:=нии льд -, мстаг ..,лом, н сыцен ым хлористым вэдородом, получая продукт

14 !1,55 г, ::-=цвет- :. « - ">к, свобод-,ое .эсме еа-ие

«СХ CvjlHi. «гЕ "«Ь м=- = f кз«- ц, а...м..;uная в —.да 19; 1, = С, -46.

«.

;«!- Р -;-:. 11Г,,, 1«() ; 1, 0 (18Н, с.); 1,50 1, 3 (4h, и.!; 2,52 2,78 и.) . 4 06 (4Н, т,), 5,05 (2Н, шир .! !

ИК !}; r) см: 3355, 1975, 1705, 1539, 1462, 1365, 1280, 1218, 1101.

Пример 7. Ди« лдрохгприд но-3-бис, н-бутилтиекарбамс «гc l ñèýTHP) аминопропана (16) .

1 ), (;.«нтез 1-фта "i«>- «ло 3 "«с (н бутигти карбамоилокс. эт,.л «ам «нопропа" на !15) .

Соединение 8 (1,462 г, 5,0 ммоль), синтезированное в и .«мере 4-1, и нбутилизотиоцинат (3,0 мл, 27,3 нмоль) нагревают в запаянной труСк=. при

130 C в течение 2 сут. Реакционную о смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении, Сырои продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматограф1 и на колонке (силикагель 80 г, эгюент - н-гексан:зтилацетат 2:1), получая продукт 15

1706386

25 (1,034 г, 39,6>, бесцв тное маслянистое вещество).

TCX (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:1), Ii)=0 34, ЯМР (90 МГц, Cncl,)3 : 0,93 (6H м.);

1,11-1,96 (2ОН, м.); 7.,51-3,09 (6Н, м.); 3,16-4,70 (10H,м.); 6,06 (2Н, шир.); 7,65-7,93 (4Н, м.), ИК (пленка) см : 3300, 2945, 29IO, Ip

2850, 1760, 1700, 1520, 1460, 1390, 1360, 1330, I180, 755, 720.

2), Синтез дигидрохлорида 1-амино3-бис(н-бутилтиокарбамоилоксиэтил)аминопропана (lo).

Соединение (i 034 г, 1,98 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (35 мл). K раствору добавляют гидразингидрат (0,383 мл, 7,91 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота.

Реакционную смесь охлаждают и концен,трируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, и нерастворимые вещества удаляют, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном. давлении. Полученный такич образом сырой продукт очицают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 40 r элюент - метанол:конц. 30 аммиачная вода 40:1), получая свободное основание (180 мг, 23,2 ). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом эфиром, насыщеHHblM хлористым водородом, получая целевой продукт 16 (213 мг, бесцветный порошок).

Рассчитано, Ф: С 43,86; Н 8,23;

N 12,03, С (7 н Я1!102 2.С1

Найдено, : С 44,11; Н 8,32;

N 12,20.

TCX (силикагель, метанол:конц, аммиачная вода 19:1), Rg=0,26.

ЯМР (90 МГц, ЖС13 . 0,94 (6Н, 45 м. ); 1, 11-1,81 (12Н, м. ); 2, 51-., 01 (8H, «.); 3,14-3,67 (4Н, м.); 4,44 (4Н, м.).

ИК (Юг) см : 3225, 2925, 2850, 1510, 1460, 1410, 1190.

Пример 8, Гидрохлорид N-(4аминобутирил) -N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (21).

1). Синтез N-(трет-бутоксикарбонил)диэтаноламина (17).

Диэтаноламин (10,51 г, 0,1 ммоль), растворяют в хлороформе (200 мл), к нему добавляют S-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)тиокарбонат (24,03 г, 0,1 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, получающиеся в результате осадки отфильтровывают, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонне (силикагель 500 г, элюент - этилацетат:ацетон б:1-5:1), получая продукт 17 (17,85 г, 87,0, бледно-желтое маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, этилацетат:ацетон 5:1), Rg=0,33.

ЯМР (90 МГц, СПС1з)о : 1,45 (9Н, с., СН х 3); 3,40 (4H, т., CH

3,76 (4Н, м,, СН О х 2); 4,38 (2Н, шир, с., OH х 2), ИК (пленка) см: 3350 (шир. ), 2975, 2925, 2870, 1670, 1470, 1415, 1369, 1258, 1230, 1163, 1140, 1050.

2), Синтез К-трет (бутоксикарбонил)N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (18) .

Диольное соединение 17 (8,21 г, 40 ммоль), синтезирова-ное на стадии

1, растворяют в пиридине (40 мл), к нему добавляют н-бутилизоцианат (11,27 г, 100 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь нагреа вают при 90 С в течение 6 ч, затем охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 180 г, элюент - гексан:

:этилацетат 1,5:1), получая продукт, 18 (1 5,90 г, 98, 54, бесцветное маслянистое вещество) .

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:1), Rg=0,40.

ЯМР (90 МГц, СРС1 ) Я : О, 91 (6Н, т., СНз х 2); 1,14-1,71 (8Н, м., СН х 4); 1,44 (9Н, с., СН х 3);;

3,17 (4Н, кв., CH YHCO x 2); 3,44 (4Н, шир., т., BOCNCH< х 2); 4,18 (4Н, т., CH OCO х 2); 5,17 (2Н, шир.

NHCO х 2).

ИК (пленка) см : 3330, 2955, 2930, 2870, 1700, I535, 1460, 1411, 1362, 1245, 1150.

3). Синтез N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (19).

Соединение I8 (12,434 г, 30,831 ммогь), синтезированное на с-адин 7, раство13

25 ряют в метаноле (80 мп1, к нему д-Гав ляют пр " О га «дении г,;, м метанол, насыщенный хлористым в.,дородом (40 мл). Смесь перемешивают при ксм5 натной температуре в Tt. - ение 1 ч. Реакциснн>ю смесь конце-.трируют пр«пониженнсм давлении. 5: — ый водный рас тВОр гидроокиси калия добавляют к гсг ченной таким образом гидрохлоридной

СОЛИ, ПОЛучая СВОСОднОЕ ОС 1ОВаниЕ, кОторое подвергают экст»акции хлороформом. Органический сло, сушат безводHbIM карбонатом калия, а затем растворитель Отгоняют при пониженном дав- 15 лении, голучая продукт 19 (9,334 г, 99,8=, бесцветное твердое вещество, свободное ccHoaaHIHe).

TCX (силикагель; СHC: .leOH 10:1), — го ям,.= (90 мгц, свсl,, : 0,91 (6н, т., CHqx 2); 1,14-1,71 (9Н, м., СН к 4, ." Н?; 286 (4Н, т., С?1 х 2);

3,15 (4Н, кв.."!1CO х "); 4,15 (4H, т., CH OCO x 2); 4 88 (2Н, шир., NHCO x 2).

ИК (КВг) см : 3310, 3070, 2955, 2920, 3850, 281IJ, 16у0, 1542, 1463, 1280, 1221, ii55, 1055, 1039, 1015, 790, 785. зо

4 . C, - е . -".. тил .арб;-.мс1 аммно (i ) . °; а. » лхлс рид (4 мг, дс Оавгяют и и

Охлажден. » льдом к 4- тагимидо-и-маслянсй кислоте (i89 мг, 2, 1 ммоль ), смесь нагрева» т в течеие 1 ч с Обратным холодиГьником. Реакци нную смесь охлаждают и концентрируют досуха, получая сырой ацилклорид. Дан- 4О ный а илклорид растворяют в метиленкг риде (10 мл), все добавляют к раствору соединения 19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированного на стадии 3, и триэтиламина (405 мг, 45

4,0 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при охгаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции

К рваКцИОННОй СМЕСИ дОбаВЛяЮт 1 Н, раствор соляной кислоты, всю смесь подвергают экстракции хлороформом.

Органический слой сушат безводным карбонатом калия, растворитель отго няют при пониженном давлении. Полу55 ценный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 38 г, элюент

H ãåêñàí:ýòèëàöåòàò 1:3), получая

i-p. ",кт "0,1,П -,, б, с,я,1— .le вяз«oe в щг тe>i, TCX (С Г КаГЕЛь, I -reK;,lv: ЭТ» -,.цЕтат 1: 3, !,.=-0,27.

;НР (90 мг, с1>с ., 1: 0,94 (6н, т., Cki> x 2?; 1,43 (8-, м,, СН х 4);

СН.: .". ); 3,17 (4Н, кв., Cl . HCO x 2);

3,53 (4н, т., с11.vco х 2); 3,76 (2н, т., Фт»;СН»); 4» 13; 4, 17 (каждь!й 2Н, т., СН OCO х 2); 5,28; 5,57 (каждый

1Н шир., »}1СО х "); 7 78 (4Н м. ароматические протоны).

ИК (пленка) см : 3320, 2950, 2920, 2855, 1765, 1710, 1635, 1530, 1463, 1435, 1395, 1370, 1250, 1140, 1110, 1030, 772.

5). Синтез гидрохлорида Y. †(4-аминобутирил)-И,М-бис(н-бутилкаргамоилоксиэтил)амина (21).

Соединсние 20 (1,007 г, г

1, 42 ММОЛЬ ), СИНТЕЗИроаачч Е

cTc:..,èè 4, растворя»1T в метанолс (30 мл) . К раствору доб;.вляют ги„ .азингидрат (0,377 мл, 7,767 мм;гb) смесь нагревают с Обрат ым хуго>-,ильник м в течение 3 4 в т -.е аз та.

Ре.ЗКцИ0ННуЮ СМЕСЬ О,.Ла » т И КОНце ° рируют,pv, пон1же» -.-.и д=.влении, К ОСТ=,TKy Дооавгя» т х CО СРм, нера

Ма точитla мИП",О Т Ь KCi » ."„. и.. ду, т» псгy - t н ыи т — -.им р- 1м ша т с помсщью xe ìàòñãpà..I на ксгомке (силилаге:lb 35 г, эгюеHT метанол:конц, аммиачная вОГ.а 40:1), получая свободное основание (61E мг, 81,9»., бесцветное твердое вещество).

ДаннОЕ СВОбОднОЕ ОСнОВаниЕ Обр=-.батыВа»З Т П р и Ci XJ а жд Е н и и Л ь д О м м Т с -i Л Ои насы щенным хлористым водоро„ом, пол чая прсдукт 21 (676 мг, бесцветное вязкое вещество, свободное основание).

T"Х (силик гель, метансл:конц. аммиачная вода 40:1, Г;.=0,21.

ЯмР (90 мгц, слс1))ь: 0,87 (6н, т., СН х 2); 1,37 (8Н, т,, СН., х 4);

1,77 (2H, кв., СН„., ; 2,45 (2Н, т., СН-СОН); 2,74 (2Н, т., СН.ХН?; 3,13 (4H, кв., ОС01 НСН х 2); 3,57 (4Н, т., СОИСН х 2); 4,20 (4Н, т., СН ОСО х 2), 5,37 (1H, шир., H);

6,07 (1Н, шир., AH).

HK (KBr) cH : 3300, 2945, 2905, 2850, 1690, 1537, 1442, 1250, 1222, 1150, 1110.

1706386

Пример 9. Дигидрохлорид 1-амино-5-бис(í-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопентана (24).

1). Гинтез 5-трет-бутоксикарбонил5 анино-1-и-толуолсульфонилоксипентана (22) .

5-трет-Ьутоксикарбониламино-1-пентанол (3,048 r, 15,0 ммоль) растворяют в триэтиламине (40 мл), к раствору добавгяют при охлаждении льдом и-толуолсульфонилхлорид (3,146 г, 16,5 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду. 8сю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на когонке (силикагель 170 r элюент - н-гексан:этилацетат 2:1), получая продукт 22 (4,162 г, 77,64, бесцветное твердое вещ1ество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 2:1),,„:=0,38.

ЯМР (9С Гц, CDI" 1) ) 5: 1,24-1,80 (6H, и ° CH x 3); 1,41 (91, с,, 30

СН х 3); 2,43. (ЗН, с., Ar- H+); 3,04 (2н, кв., с11 Hco); 401 (2Н, т., CHgOTS); 4,18 (1H, шир., NH); 7,33;

7, 78 (каждый 2Н, д., ароматические протоны), 35 (пленка) см: 3370, 2970, 2920, 2850, 1700, 1595, 1510, 1390, 1360, 1270, 1250, 1190, 1170, 1097, 946, 815.

2). Синтез 5-(трет-бутоксикарбонил-40 амино)-1-К-И-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопентана (23).

Триэтиламин (0,209 Mll 1,5 ммоль) добавляют к соединению 19, свободному основанию, (455 мг, 1,5 ммоль), 45 синтезированному в примере 8-3, и соединению (22) (536 мг, 1,5 ммоль), синтезированному на стадии 1, и смесь нагревают при 100 С в течение 5 ч в токе азота. Реакционную смесь охлаждают, и к ней добавляют воду. Смесь подвергают экстрагированию хлороформом, и органический слой сушат безводным карбонатом калия. Рас3 воритель затем отгоняют при пониженном давлении, Полученный таким образом неочищенный лродукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

25 г, элюент - н-гексан:этилацетат

TCX (силикагель, ПеОН:конц. NH

40:1), @=0,15. (90 МГц, CDC1 ) g: 0,90 (6H, т., СН х 2); 1,42 (14Н, м., СН x7);

2,53 (2H, т., СН NQ); 2,76 (6ll, м., С11тв х 3) 1 3, f 3 14Н, кв., CII„HHri2 х 21;

3,86-4,63 (2Н, шир., NH<); 4,10 (4Н,, т., СН ОСО х 2); 5,43 (2Н, шир., NHC0 х 2).

), см . 3310, 2949, 1535, 1460, 1270, 140, 1110, 1055, 1021.

С 47 59 H 8,83

HK (пленка

2915, 2850, 1

1260, 1250, 1

Рассчитано

N 11,69, С 39 Ь4в 1в40 4

Найдено, 4

11 „80

2НС1 Н „О, С 47,79; Н 8,98;

1:4), получая продукт 23 (660 мг, 90,01, бесцветное вязкое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:3), kg=0 19

ЛМР (90 МГц, CDC1 )23 : 0,90 (6H, т., СН х 3); 1,15-1,63 (1Н, м,, сн2 х 7); 1,42 (Эн, с., сну х 3);

2,51 (2Н, т., Cll ."); 2,71 (4Н., т., сН2Н х 23 1 3,11 t6H, квинт., cffxtflfcffx х 3); 4,10 (4Н, т,, С <20СО х 2); 4,62 (1H, шир. %1); 506 (2Н, шир., NH х 2), HV (пленка) см : 3320, 2952, 2920, 2350, 1690, 1523, 1460, 1250, 1170, 1142.

3). Синтез дигидрохлорида 1-амино5-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопентана (24).

Соединение 23 (660 мг, 1,351 мчаль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (5 мл), к нему добавflRIoT при охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водородом (15 мл). Смеси затем перемеш1 вают при комнатной температуре в -ечение

30 мин. Растворитель отгоняют при псниженном давлении. Полученную таким оразом сырую гидрохлприд-ую соль р створяют в смеси метанол:конц. аммиачная вода (40:1), и очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 35 г, элюент - метаног,:конц. аммиачная вода 40:1), погучая своб .дное основание (449 мг, 85,5а, бесцветное маслянистое вещество). Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, пслучая продукт 24 (533 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

t (() г 6

П р и и е р 10. Рисvqp"хлорид 1амино-с.-бис(н-бутилкарСа оипоксиэтил)аминоэтана (2г)

1). Синтез 1-фталимидо-2-бис(нбутилкарбамоилоксиэти,.ами оэтач (25), 5

Триэтиламин (3, 139 м", 1 ммоль) добавляют к смеси соед ."ения 19 (свободное основание, 303 мг, 1 ммоль), синтезирэванного в примере 8-3, и ."1-(2-бромэтил)фталимида (254 кг, 1 HMDJlb). Всю смесь нагревают при

100 C в течение 14 ц в токе азота.

Реакционную смесь охлаждают. К реакционной смеси добавляют воду, затем 15 смесь подвергают экстракции хлорофориом. Органический слой сушат безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при почи> еннои давлении. Неоциценны г:,родукт, полуценный таким образом, очищают с помощью xpc матографии на колонке (силикагегь 20 г, элюеHт — н-гексан:этилацетат 1:1), получая продукт 25 (447 мг, 93,ц -, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ {сигг.кагель, н-гексан:этилацетат 1:1), Rc=-0,21.

ЯНР 90 r Гц, С эо; ° 1 : 0,89 (6Н, т., СН х 2); 1,41 {ЬН, и., СН2 х 4) 30 а-,; 4 0- Н, т., CI -"СО х 2!; с

5,15 ."ч, ир, ."t, . . ); 7,77,4Н, м. ар, ат."-. ск." протеч, )

ИК {олег-ка) =и : 33, 2960, 2930, 28 5, 1770, 1 ., : 1610, 1527, 1463, 395, 1250, 101, 720

2) . Синтез pèã грохпоридa -анино-2-бис (н-бутигкарбамоилоксиэтил) аминоэтана (26).

Соегичение 447 мг, 0,938 ммоль), синтезироваччое на стадии 1, растеоря ют в метансле {20 мл), к мему добавляют гидразичдра (0,182 мг, 3,752 ммогь), и затем смесь нагревают с обратны, холодильником в течение

2 ч в токе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К ос; àòêó до50 бавляют хлороформ дгя удаления нерастворимых Beöåñòâ. Затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким обргзои, очищают с

55 помощью хроматографии на колонке (силикагель 10 г, элюент - метанол:

:конц, аммиачная вода 40:1), получая свободное основание (239 мг, 73,5С, бес„eeòíñe вязкое Be ..|:-. во) . Данное осн ванле обраГать.в, ют при с. аждени льдои метанолс, насыш=нным хлористым водородом, погучая продукт 26 (294 мг, e=цеетнэе твердое вещество, свобод ое основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц, аммиачная всс,а 4С:1, Пg-0,33.

ЯНР (90 НГц СГС .))О: 0,90 (6Н, т., СН х 2}; 1,43 (BH, и., СН х 4);

1,83 (2Н, шир., синглет, %1 ?; 2,502,93 (8Н, м,, СН.. 1 х 4); 3,16 (4Н, кв., ОСО НС!; x ."); 4,10 (4Н, т., ClI20C0 х 2); 5 20 (2Н, шир., NH?

ИК (пленка) см : 3310, 2955, 2925, 2865, 1700, 1535, 1468, 1270, 1250, 1140, 1055, 1022.

Рассчитано, . С 45,82; Н 8,65;

13,36, Найдено, -.: С 46,0 ; Н 8,79;

13,45.

Пример 11. Дигидрохлорид (3 анино-2 -гидроксипропигr-tlac(н-бутиЛкарбамоило:сиэтил а ина i30) °

1). Синтез ) -т-бутоксикарбонилаглиг:; —, лича (27) .

,г. 1лами (2 8с5 г ср имоль) ра сте.ряют в хлороформе {100 мл,, к не, -,о".звгя т грет-Сути:-:---(4,6-димет,1п, р,1>/id,;g- — и. ) ти i -,I, б, I аl ч, (2,017 r, 5" л, —,.-ь), а эатсм смесь пс ем .1 ва0. При uêí ò он . eìïe т е в -,: е - e 24 il. К реакционно = сt е с и д Ь. c."7 þT 1 ч . г о." R чой кислоты q

ci ect, псдвер-ают экстракции хлорофорОрган ч ский сло сушат нгзд безводным кар энатом калия, а затеM концентрируют г ри псниженном давлении.

Неоцищенчый продукт, полученный таки образом, очищают с псмошью хроматографии н=- кэломке (силикагель

240, г, эг. ент — лекс-=ч:этилацетат

3:1), получая про;,укт 27 (6,720 г, 85,5, бесцветные приз ь, т.пл. 3434 8ОС).

ТСХ (и.- кагель, гексан:этилацетат

4:1), R;=0,22.

ЯМР (90 НГц, С:. ; 1 g) 3 : 1,45 (9H, с., СНз х 3); 3,72 (2Н, м., СН );

4,79 (1Н, шир..."Н); 5,15 (2Н, м., =СН ) 5,65-6,07 (1Н, м., СН=).

ИК (KBr? си : 3320, 2960, 2900, 16/0, 1510, 1360, 1245, 1150, 1040, 1015, 990, 950, 922, 860.

2). Синтез ."- peò-бутоксикарбонил2,3-эпоксипропиламина (28).

° -.,г в..?вю,г, вггххг.

19

1706386

Аминовое соединение 27 (6,72 г, 42,75 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метиленхлориде (200 мл), к нему добавляют при охлаждении льдом м-хлорнадбензойную кислоту (9,59 г, 55,57 ммоль) ° Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляют 54-ный водный раствор тиосуль-10 фата натрия и 10-ный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, а затем концентрируют при 15 пониженном давлении, Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 210 г, элюент - гексан:этилацетат 3:1-2:l), получая про- 20 дукт 28 (5,91 г, 79,8Ф, бесцветное маслянистое вещество), ТСХ (силикагель, гексан:этилацетат

3:1), R4=0,24.

Rt1P 390 МГц, CDC14 ) : 1,45 (9Н, 25 с., СН5 х 3); 2,58 (1Н, д.д., 0-СН);

2,77 (1H, т., 0-СН); 3,00-3,67 (3H, м,, О-СН, <.Н -."); 4,80 (1Н, шир,, AH) .

ИК (пленка) см : 3335, 2975, 2920, 1700, 1520, 1366, 1272, 125!, 1171. 30

3), Синтез бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-(3 -трет-бутоксикарбониламино-2 -гидрокси)пропиламина (29).

Эпокси-соединение 20 (866 мг, 5,0 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в толуоле (25 мл), к нему добавляют Л,И-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амин (1,517 r, 5,0 ммоль)> и смесь нагревают с обратным холодиль-40 ником в течение 22 ч. Реакционную смесь после охлаждения концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 20 г, элюент - гексан:этилацетат 1:4); получая продукт

29 (2,18 г, 91,5Ô, бесцветное вязкое вещество).

TCX (силикагель, гексан:этилацетат 1:4), R4=0,27.

ЯмР (90 ЙГц, CDC1>)8: 0,90 (Ьн, т., CH> х 2); 1,43 (9ll, с., СН х 3);

1,13-1,66 (ОЙ, ., СН х 4); 2,60 (2Н, д., СН 14); 2,79 (4Н, т., 11-CHg x х 2?; 3,1» 16Н, кв,, OCOIIIICII2 х 3);

3,66 (1H, м., СН-Oll); 4,10 (4Н, т., ОСОСНе х 2); 5 20 (2Н, шир., МН).

ИК (пленка) см : 3320, 2950, 2920, 2855, 1692, 1530, 1450, 1365, 1255, 1168.

4). Синтез дигидрохлорида (3 -амино-2 -гидроксипропил)-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (30).

Соединение 29 (476 мг, 1,0 ммоль), =интезированное на стадии 3, растворяют в метаноле (8 мл), к нему добавляют при охлаждении льдом метанол, насыщенный соляной, кислотой (10 мл), а затем смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение

30 мин. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученную таким образом сырую гидрохлоридную соль растворяют в растворе метанол:конц. аммиачная вода 50:1 и очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 14 г, элюент - метанол:конц, аммиачная вода, 50:1), получая свободное основание (297 мг, 78,9"-, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом McTаиолом, насыщенным хл ристым водородом, получая продукт 30 (310 мг, бесцветный поро ок свободное основани-=).

TCX (силика гель Ме0Н конц 1?ННОЕ!

50:1), P.1=0,47, ЯМР (90 МГц, СВС1 )Р: 0,91 (6Н,т,, СН х 2); 1,43 (8H, и., CH х 4);

2,41-3,45 (13Н, м., СН И х 4; CH-O"">

СН 11НСО х 2); -,10 (4Н, шир., т., СН OCO х 2); 6,05 (2Н, шир., NHCO х 2);

6,43 (ЗН, шир., ЫН ОН).

ИК (пленка) см : 3300, 2951, 2855, 1690, 1538, 1465, 1259, 1141, 1055, 1022.

Пример 12. Дигидрохлорид (3 -амино-2 -диметилкарбамоилоксипро1 пил) -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина (32).

1). Синтез бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-(3 -трет-бутоксикарбониламино-2 -диметилкарбамоилокси)пропиламина (31) .

Соединение 29 (477 мг, 1,0 ммоль), синтезированное в примере 11-3, и триэтиламин (0,836 мл, б,ц ммоль) растворяют в метиленхлориде (5 мл), к раствору добавляют при охлаждении льдом этилхлоркарбонат (470 мг, 3,0 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в те ение 2 ч.

К реакционной смеси добавляют 53-ный раствор бикарбоната натрия, и всю смесь подвергают экстракции хлорофор 2 мсм. Срг»1ческ«й сл»й cy- T чад Ct:3водным карЬонатом калля, à затем раста- ритель ст гоняют "ри пониже ном давгении.

Полученное таким с "разом сь.псе соединение - эфир кар .снсвсй кислоты растворяют в толуоле (2 мл), к нему добавляют 20 -ный раствгр диметил амин/толуол, и смесь перемешивают при 10 комнатной температуре в течение

10 мин. К реакционной смеси добавг,яют

5 -ный водный раствор бикарбоната натрия, смесь подвергают экстракцли хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, и затем раствсритель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на кслонке (силикагегь: 30 г элюент гексан:эти;, цетат 1:3), пслу.aя прод)KT 31 .302 мг 55 1— - bE ñÖ22TНО2 вязкое вещество).

ТСл (силикагель, гек ан:этилаце- 25 тат 1:4), Р =0,40.

Rt1P (90 1}ц, CDc, с: 0,91 (6н, т., Cl}> x 2); 1,44 "Н, с., СН х 3); С} л х 21; 3, 1 3 6ч, кв., дСО.">}г .1, Х х,; 4,07 (",, т., >DC х 2?;

61 (1}1, м., CH-l .,; 5,64,2Н, ш р, .11, .

° Г с>, г "с л0

2Ь60 1690 1530 1460 14СО 1366, 5

12 >i, 1195, 1168, 106

2, . Синтез д«гидрсхлсрида 1,3 -амине- -диметилh.арбамсилсксипр пиг>)

1 бис (н-бутилкарб, ° эилсксиэтил) амина (3 ) .

Co«2д1нение 31 (76 мг, 1,0 ммэль), синтезирс>ванное на с-адни 1, раствора>-т в метансле (4 мл), к раствору добавляют при о кла,ндении льдом мета- 4 нол, насыщенный хло„-истым водородом

> (ч мл ), и смеси дают РОзможнОст ь

СтОЯтЬ ПРИ КОМ»атнОй тЕМГ2РатУРЕ В течение 10 мин„ Растворитель отгоняю при пониженнОм давлении, Неочиь}ен 0 ную гидрохлор->Г,чую соль, полученную таким образом, растворяют в растворе метанол:конц. аммиачная вода 25:1, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, и нерастворимые вещества отфильтровывают, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой

ПР >ГyКТ O>" >а -Ý Ò С Помг, - ". XP СМат ОГРаф>л l-a кепочке (сил«;,аегь 13 г, элюЕ> Т - МЕТаНСЛ:КСНЦ, a»миаЧНЯЯ Вода

1000:1), получая свобсгное >снование (10с мг, 44,0:-, бесцветное маслянистое вещество). Данное свободное основание сбоабатывают при охлаждении

ЛЬЛОМ МстанСЛСМ, НаСЫ1ЕН ЫМ ХЛОРИСТЫМ всдсродсм, и:гучая прсгукт 32 (138 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикэгель, МеОН:конц. ИН ОН

1000:1), R(=0,23.

ЯИР (90 МГц, СГС1y)8: 0 90 (6Н, т., СН q х 2); 1,12-1,68 (10H, м., СН х 4, ? Н ); 2,57-2,97 (8H, м., CH

3,14 (4Н, кв., СП,ЙНСО х 2); 4,08 (4Н, т., СН ОСО х 2); 4,82 (1Н, квинт., СН-0C0>!>); 5,47 (2H, шир., > НСО х 2) .

11к (и емка? cM: 33 Г, 2 60, 2928, 2862, 1700, 1533, 1462, 1400, 1250, 1192, 1143 1052 022

Пример 13. i> >д схлорид 2гбис(2 -н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминс этилпиперид лна (36!, 1). Синтез -тр:-т-бутсксикарбснил2-(2 -ri .;poêñ> эти; п>1пс:иГина (33) .

2-(ПИ, е;и;,l ---"-ил? э-анол (3,23 г, 25 ммоль ;.=: -. ".-Я т l,хгс; исрме (50 мч >, - - - =-> - .-,,-.;,яю.—.; рет/

Г Т ИГ Ч > »,1>л. >- > q- -,Г1 т>1Ск- p> -,-..т I С, >-, 25 >1 .->ЛЬ), С;>Е ь nepal . -=.. Ют При КСМНатНСй тЕМп -ратур>2 в тесн«е 40 ч, Реек„ионную смесь нагре ают с о ратным лолодильником в те aM«е ;,спслнительных

4 ч. Реакционну>с смесь сллаждают и подвергают экстракци« хлороформом после дсбдв;ения к ней 1 н. солянОЙ ки слоть>. Срганический слой сушат над безвсд1 ым карбснатом калия, затем

КОНцЕНтр«руЮт ПрИ ПОНИЖЕННОМ даВЛЕни«. Полученный так;л>; с враз.эм н очиШв нный ПрСдуКТ Очи1щаЮТ С ПО.*ощЬЮ хрсматограф«и на колочке (силикагель

200 г, элюент — гексан:этилацетат

2:1), получая продукт 33) (5,73 r>

99,9;, блсднс->..лтог ма.лянистое вещество).

TCX (силика гель гексан: этилацетат 2:1, R =0,24.

PtiP (90 мгц, cDc)ç)11: 1 45 (9Н с., СН х 3); 1,58 (6H, м., СН х 3);

1,92 (2Н, м., СН-СнзОН); 2 68 (1Н, м., CHllB0C); 3,52 (2Н, м., СН ОН);

1706386

3,95 (1Н, м., сн!!вос); 4,45 (1Н, м., сйквос).

ИК (пленка) см : 3440, 2940, 2860, !

1690, 1660, 1420, 1363, 1275, 1162, 5

1140, 1052.

2). Синтез 1-11-трет-бутоксикарбонил-2-(2 -п-толуолсульфонилоксиэтил)) пипер»дина (34).

Соединение 33 (2,993 г, l3,052 ммоль) 0 синтезированное на стадии 1, растворяют в триэтиламине (40 мл), к нему добавляют при охлаждении льдом и-толуолсульфонилхлорид (2,737 t-, 14,357 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

24 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют 2 н, соляную кислоту (250 мл), и смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органи- 20 ческий слой сушат над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хромато- 2 графи» на колонке (силикагель 150 г, элюент - H-ãt êñàí:эт»лацетат 7:3), получая продукт (34) (1,482 r, 29,6>, бесцветное твердое вещество), Данный продукт был очень нестабильным и по- 30 этому его сразу же подвергают последующей реакции.

TCX (сил»кагель, н-гексан:этилацетат 2;1), Rq=0,43, ЯМР (90 МГц, СОС1 )У: 1,41 (9Н, 35 с., СН х 2); 1,48-2,26 (8Й, м., С!!а х 4) 2,43 (ЗН, с., Ar СН ); 2,69 (1Й, м., СНХБОС); 3,80-4,43 (4Н, м., сн !вос х 2, сн 0Ts); 7,35-7,80 (каждый 2Н, д °, ароматические прото- 40 ны).

3). Синтез 1-N-трет-бутоксикарбонил-2-!2 -бис(н-бутилкарбомоилоксиг этил)аминоэтил!пиперидина (35).

Триэтиламин (0,209 мл, 1,50 ммоль) 45 и соединение 19 (455 мг, 1,50 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к соединению 34 (575 мг, 1,50 ммоль), синтезированному на стадии 2. Смесь нагревают при 100 С в течение 3 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду. Всю смесь подвергают экстрагированию хлороформом, органический слой сушат ад безводным карбонатом калия, затем раствор»тель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полуvåHHbié таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (сил»к гель 27 г, элюент " гексан:этилацетат 1: 3), получая продукт (35) (125 мг, 16,2 4, бесцветное вязкое вещество).

TCX (силикагель, гексан:эт»лацетат 1:3), Rg=0 26.

Яг1Р (90 Мгц, СВС1 )У: 0,89 (6Н, т., СНз х 2); 1,04-2,37 (25Н, м., СН х 8, CHg x 3); 2,43-2,86 (7Н, м., С!1 . 1 х 3, CHNBOC); 3,13 (4ll, и., ОСО;НСН х 2); 3,80-4,57 (6Н, м., CHZOCO х 2, CHNHOC х 2); 5,36 (2Н, шир., CONH x 3).

ИК (пленка) см : 3315, 2920, 2850, -1

1690, 1530, 1480, 1441, 1361, 1270, 1252, 1175, 1122, 1095, 010, 762.

4). Синтез дигидрохлооида 2- бис(2 -н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино этилпиридина (36).

Соединение 35 (123 мг, il,239 ммоль,, синтезированное на стадии 3, растворяют в метаноле (2 мл), к раствору добавляют пр» охлаждении льдом метанол, насыщенный хлористым водэродом 4 мл).

Смеси дают возможность стоять пр» комнатной температуре а течение

30 мин. Раствор»тель отго яют пр» пониженном даалени», Иеоч»цен, ую г»дрс хлоридную соль, полуеннуа таким образом, растворяют в растворе метанол:

:конц. амм»ачная вода 50:1 и оч»Шают с помощью хроматографии на колонке (сил»кагель 5 г элюент — метанол:

:кони. аммиачная вода 50:1), получая свободное соединение (79 r, 79,74, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 36 (85 мг, бесцветное вязкое вещество, свободное основание).

ТСХ (силикагель, МеОН:конц. NH

50:1), =0,33.

ЯМР (90 МГц, СРС1 ) 8: 0,91 (6Н, т., СН х 2); 1,12-2,42 (16Н, м., CHg х 3); 2,50-3,50 (l! H, м,, CH

ИК (пленка) см : 3300 (шир.), -!

2930, 2853, 1685, 1535, 1480, 1440, 1260, 1125.

Пример 14. Дигидрохлор»д 4бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминопиперидина (40).

1). Синтез 1-N-трет-бутоксикарбонил-4-гидроксипиперидина 37.

4-Гидроксипиперидин (4,046 г, 40 ммоль, растворяют в хлороформе

-г

? р! 70(!,,6

30 (100 мл), к раствору добавлpfт третбутил-S-(4,6-линев,,пп. рим,>д,ч-2-ил)тиокарбонат (9,613 г, 40 мнель) Смесь перемешивают при комнатной тенперату5 ре в течение 24 ч. Реакционную смесь после добавления 2 н. соляной кислоты подвергают экстрагированию хлоро1формом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия и концентрируют при пониженном давлении. Неочиценный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 260 г, элюент - гексан:эти: ацетат 1:3), 15 получая продукт 37 (7,756 r, 96,34, бесцветные призмы, т.пл °, 56,557,5 C).

TCX (силикагель, гексан:этилацетат 1:3), 1 (=0 3

ЯМР (90 НГц, СГ)С1 )< : 1,44 (9Н, с., СНз х 3); 1,24-1,38 (4Н, м., CH2 х ); 3 01 (31, и., 0H, С!!2 );

3,83 (З11, .., CI!GH, C», ).

l1K (KBr) см: 3460, 2990, 2935, 25

2870, 1670, 14 3, 1432, 37С, 1285, ! 270 > 1240, 1170, 140, 030, 1039.

2) . С.>нтез 1-. ;-трс:т-б.,токсикарбонил-4-п-толуолс, льснл локсипиперидина (38).

Соединение (4,025 г, 20,0 нноль синтезлр .aa> .på на стади,, ра тьоряют ь тр> этилам> e i- C нл,, к которрону (г добавляют, при :х."а. ;:.". и гьдсM fl толуолсуль онилхл-.гид (4,194 г, 22,0 мноль). месь и=-сенешиьают при комнатной тенп=ратуре а теремине 42 и, а затем при 52-55 С еще ь течение

21 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют ьоду, а за- 40 тем всю смесь подвергают экстракции хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочиценный продукт, полу- 4g ченный таким образом, очицают с помо/ цью хронатогра©ии на колонке силикагель 200 г, элюент - н-гексан:этилацетат 3:1), получая продукт 38 (3,041 г, 42,8, бесцветные пластинки> т.пл. 95,0-96,0 С).

ТСХ (силлкагель, н-гексан:этилацетат 2:1), ay=0,46.

Я!1Р (90 !1Гц, СПС1q) в: 1,43 (9Н, с. > снз х 3) > 1,75 (4н, м,, сн х 2);

2,43 (ЗН, с., Ar-СН ); 3,09-3,74 (4H, м., СН М х 2); 4,68 (1Н, м,, CHOTS);

7,34, 7,80 (каждый 2Н, д., ароматическиепротоны).

И!, (;, ) c.ë ;?с, 0 !

600, 14?5, 1 6?, 1?4", 11 :, 11,5, 1138, 101?, 950, 87ч, 8 3, 818, 778.

3) . С:1>.òaç 1-N -т:-T-бут -ксикарбонил-4-блс(н-б,тилкарбан"..илоксиэтил)анинопигеридина (39j.

Триэтиламин (0,278 мл, 2,0 ммоль) и соединение 19 (607 м;, 2,0 ммоль), синтезированное ь примере 8-3, добавляют к соединению 38 (701 мг, 2,00 ммоль), си;тез;р ванному на стадии 2. Смесь нагревают при 100 С в о течение 24 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, всю смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, получечный такил образом, puI.II. ют с помощью хроматограС II на ко.".онке (силикагель 25 г, э..ент - гексан:этилацетат 1:2), псгл, ая прсдукт 39 (2С8 мг, 21,1, Гесцветное EIsaêîå вещество), TCX (силикагель, гексан:этилацетат 1:2:, Rg=0,40.

ЯИР (90 ЙГц, сf 1,)У: 0,92 (6Н, т., CH x ? j 1,09-1,79 (12Н, и., ""2 х 6); 1,45 (9H, с,, СН х 3);

3, ° 84,"? 6-, и., C1. СО х (пленка ) с: 3325, 295 29- 5

2852, 1 7?О, 1680, 1 5, 1 4, 1365, 1243, 1160, 1120, 10,5, 1025.

I, Синтез дигидрохлор >да 4-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) аминопиперлдина (40).

Соединение 39 (200 мг, 0,41 ммоль), синтезл еьанне на стгдли З,растворяют е хлсроцосме (3 мл), к которому доб;-.ьля> т при охлажд нии льдом мета, l, Iiаcùaíнt и х, ар>1 тым Bpäñp,э» дон (ч нл), смесь оставляют стоять

I при кол: атной ен; ературе а течение

15 мин. Растa рлтель =тгсняют flpH пониженном дав.г; числ. He" ищенную гидрохлсрлдную соль, пслуч нук таким образом, растворгют в раствсpe метанол:

:конц. аммиачная вода 25:1, очищают с помощью хрома-тографии на колонке (силикагель 10 г, элюент - метанол:

:конц. аммиачная ecда 25:1)> получая свободное оснс ьание (140 мг, 88,3ь, бесцветное маслянистое вецество). Данное свобсдное основание обрабатывают при охлаждении льдом

1706386

ТСХ (силикагель, зтилацетат), Rg=0,22.

ЯНР (90 НГц, CDC1>)g: 0,90 (6н, т., СН х 2); 1,42 (ВН, м,, СН х 4) 1

2,85 (4Н, т., CH

4 95 (2Н, шир. COilH х 2); 7,13 (1Н, м., пиридиновый протон); 7.37-7,75

55 метанолом, насыщенным хлористым водородам, получая продукт 40 (159 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:канц. аммиачная вода 30:1), R)=0,24.

ЯМР (90 МГц, CDC11)g; 0,90 (6Н, т., СН х 2); 1,10-1,90 (12Н, м,, сн х 6); 2,31-3,33 (13H, м., сн,и х 4); CHiNHCO x 2, СН11); 4,03 (4Н, т., СН1ОСО х 2); 5,13 (2H, шир., CONH x 2).

ИК (пленка) см : 3310, 2955, 2855, 1700, 1535, 146, 1252, 1143, 1055, 1020.

Пример 1й, 2-(бис (и-Бутипкарбамоилоксизтил)амина)метилпиперидин дигидрохлорид (41).

Триэтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль), соединение 19 (607 мг, 2,0 ммоль), синтезированное в поимере 8-3 и толуол (5 мл) добавляют к хлоргидрату

2- хлорметил)пиридина (492 мг, 3,0 ммоль), смесь нагревают при 10(1 C в течение 18 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой промывают 1 н, водным pdcTBopoM гидроокиси натрия, а затем сушат над безводным карбонатом калия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 30 г, злюент - этилацетат), получая свободное основание (525 мг, 66,64, бесцветное вязкое вещество).

Данное свободное основание обраба- 40 тывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, йолучая продукт 41 (623 мг, бесцветный порошок), Рассчитано, Ф: С 49,48; Н 7,48; 45

N 11,54.

C qо H>q Nq Cb 2HC1 HiO

Найдено, 4: С 49,69; H 7,58;

И 11,65 . (2Н, м., пиридиновые протоны); 8,50 (1Н, p., д., пиридиновый протон).

ИК (пленка) см ; 3320, 2952, 2925, 2862, 1702, 1590, 1535, 1460, 1452, 1252, 1140, 1052, 1024, 760.

Пример 16, Дигидрохлорид-3бис(н-бутилкарбаноилоксиэтил)амино метилпирилина (42).

Тризтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль), соединение 19 (607 мг, 2,0 ммоль). синтезированное в примере 8-3 и толуол (5 мл) добавляют к 3-(хлорметил)пиридинхлоргидрату (492 мг, 3,0 ммоль), и смесь нагревают при 100 С в течение

21 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь подвергают экстрагированию хлороформом.

Органический слой промывают н. водHblM раствором гидроокиси натрия, а затем сушат над безводным карбонатом калия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким -бразом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 20 г, элюент — этилацетат), получая свободное основание (419 мг, 53,1, бесцветное вязксе вещество).

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водооодом, получая продукт 42 (496 мг, бесцветный порошок).

TCX (силикагель, этилацетат), R =

=o,28, ЯМР (90 МГц, CDC1))i3: 0,90 (6Н, т, СН х 2); 1,42 (8Н, м., СН х 4);

2,77 (4Н, т,, СН И х 2); 3,15 (4Н, кв., OCONHCH х 2); 3,71 (2Н, с., СН -Py); 4,12 (4Н, т., ОСО х 2); 4,99 (2Й, шир. СОПН х 2); 7,24 (1Н, м., пиридиновый протон); 7,69 (1Н, м., пиридиновый протон); 8,53 (2Н, м., пиридиновые протоны).

ИК (пленка) см : 3315, 2951, 2925, 2860, 2700, 1535, 1252.

Пример 17. Дигидрохлорид 4(бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино1метилпиридина (43).

Триэтиламин (0,696 мл, 5,0 ммоль)

N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амин (607 мг, 2,0 ммоль) и тол;ол (5 мл) добавляют к хлоргидрату 4(хлорметил)пиридина (492 мг, 3,0 ммоль. смесь нагревают при 100 С в течение

23 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь подвергают экстрагированию хгори. фарам. Орга29 мический слой промывают 1 н. водмым. раствором гидроокиси матрия и суь>ат над безводным карбонатом калия, растворитель отгоняют при пониженном дав5 пении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

20 г, элюент - этилацетат), получая свободное основание (195 мг, 24,6 бесцветное вязкое вещее.тво).

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, à.-ыщенным хлористым водородои, получая продукт 43 (230 мг, бесцветный и рошок).

TCX (90 ИГц, CDC1;)3: 0,90 (6Н, СН х 2); 1,43 (eH. ., СН 4);

2,78 (4Н, т., C+N x 2); 3,15 (4H, кв., OCONHCH< х 2); 3,71 (2Н, с., СН >-Ру); 4,13 (4H, т., СН,>ОСО х 2);

5,06 (2Н, шир., СО1Н х 2); 7,28 (2Н, д., пир> диновые протоны); 8,52 (2Н, д °, пиридиновые прото ы) .

И, (пленка) см : 3325, 2951, 2925, 25

2862, 1700, 1601, 1530, 1468, 1418, 1249, 1140, П р и и. е р 18. 1игидрс .лорид N,Nбис (н-бут> ° лкарбамс илокс, эт. л) -1, 2диметилэтилендиамина (46 .

1 I . Сиi тез 3 — ("., t -б с (- кар( гмм. иг= с, -и-. a> и . - -бутансга (4ц) .

См гь c c бутигсна (713 мг, 9,9 моль) и соед не -> я 19 (1,00 г, 3,3 ммсль), силт:зир ванного в примере 8-3, переме ивают при 11G C в

35 течение ночи, После охлажr,- èÿ неочищенный продукт, полученный таким образом, подвергают хроматографии на колонке из сигикагеля и элюируют сме- 40 сью этилацетата и метанола (10:1), полу ая проду кт 44 (430 мг, 34,7с) в виде желтого асля истого вещества.

HV (чистый) см : 3300 (u.èð.), 1700 (шир.).

Rt1P (90, 1гц СDC1 g) E : 0,7-1,8 (20Н, м.); ?,2-?,9 (6Н, м.); 3,15 (4Н, кв, ле6 Гц); 3,3-3,8 (1H, м.);

3,8-4,4 (4Н, .); 5,05 (2Н, мульти2) . Сии ееэ Л- ((2-Pl,N -биС(н-бутилкарбамоилоксиэтил)анино) -1-метил)пропил)фталимида (45).

Диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл, 2>30 миоль) добавляют по каплям к раствору соединения 44 (430 мг, 55

1,15 мноль).

Диэтилазодикарбоксилат (0,35 мл, 2,30 ммоль) добавляют по каплям к

3-,, тв ру соегинелия 4" 1430 мг

1,15 мм=ль), синтезирс ванн:-о на стадии 1, фтал мида (337 мг, 2,30 мчоль) и трифе-.нилфосфина (600 мг, 2,30 ммолb) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатнои температуре в течение 1 ч, Раст воритель отгоняют, остаток подверга. ют хроматографии на кслонке с исполь зованием силикагеля, элюируют сиесью гексан:этилаце-ат 2:1, получая соеди ление 45 (550 чг, 95,24) в виде желтого маслянистого вещества, V!K (четкий чистый) см 3325 (шир.), 1770, 1700 (шир.).

flt1P (90 НГц, CDC1))3: 0,7-1,8 (20Н, м.); 2,3-4,4 (14H, м.); 4,73 (1H, м.); 5,16 (1H, м.); 7,6-8,0 (4Н, м.) .

2). Синтез диидрохло ида .",>е-бис (н-бутилкарбам илоксиэтиг)-1,2-диметилэтилендиамина (46).

Раствор соединсле>я 45 (550 иг, 1,0 ) ммоль), синтезированного на стади, 2, и гидразингидрата (0,08 мл, у I I

1,: - ммоль,) в мета моле I 3»л) í=. ãре:-.= т в тсчени" 3 ч пр> к гемини с обратным холод,льником. tlccëc- окла «;.е:ния раствсp,>тегь о Г ют е к ocтатку д- ;авляу т кг,р м и -, -.т пои и-- .енн " д ° =.ге ми.",:ст-;.-ок! I: i-,ý=pã ñ- x> . т::г.„а и =- кало.-ке с > сп:льзованием сиди..агеля и элсирусм c,ь . метанол,=. с к:нц >tTрирэван

oм>,-.чной водой (80:1), получая

cео>модное аминовое соединение (248 мг, 65,5>) в виде бесцветного маслянистого вещества.

11К (четкь й) см: 3300 (ш> р. ), 1700 (шир. ) °

Я11Р .9С НГц, С".С1 >tt: 0,7-1,8 (20H, м ); 2, -.,0 (6H м. ); 3 13 (4Н, кв., 1=6 Гц1; 3,Е-4,3 (4Н> и );

5,10 (1Н, и.); .6 (1Н, м1.

Вышеуказанное свободное ;чиновое соединение (248 иг, 0,66 ммог.ь) астворяют в раств. ре 3,5 t1 хлор.>стого водорода/метанола и з тем растворитель отгоняют в результате чсго получался продукт 46 (296 мг, 61,1 на основе 45) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Рассчитано, - : С 46,45; Н 9,09;

Т1 12,04.

С ц Н зв,i404 -HC1 11 0, 31

1706386

Найдено, 6: С 46,86; Н 9,21; и !2,34.

Пример 19. N,N-бис-(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4-хлорфенил)5 этилендиамид дигидрохлорид (49)

1) . Синтез 2-(N,N-бис(п-бутилкарбамоилоксиэтил)амино)-1-(4-хлорфенил)этанола (47}.

Смесь 4-хлорстирола (1,41 г, !

О

9,11 ммоль) и соединения (2,40 г, 7,92 ммоль), синтезированного в прио мере 8-3, перемешивают при 110 С в течение ночи, После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 2 1, получая продукт 47 (3,04 г, 89,9 ) в виде желтого маслянистого вецества. 20

ИК (четкий) см: 3300 (шир.), 1700 (шир,) .

ЯИР (90 !1Гц, CDClq) I: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,45 (1Й, дд., J= 10, 14 Гц); 2,6-3,0 (5Н, и ° ); 3, 15 25 (4Н, кв. =6 Гц ; 4,0-4,3 (4Н, и.);

4,58 (1Н, дд., J=3,10 Гц); 5,08 (2Н, м.); 7,32 (4Н, с,-обоэзный).

2). Синтез !1 РР2 (1,! -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) -амино) - 1-(4иларфеиип)) етип)фтапимиеа (48).

Диэтилазодикарбоксилат (1,23 мл, 7,97 ммоль) добавляют по каплям к раствору соединения 47 (3,04 г, 6,64 ммоль), фталимида (1,17 г, 7,97 ммоль) и трифенилфосфина (2,09 г, 7,97 ммоль) s безводном тетрагидрофуране (60 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в те- 0 чение 30 мин. Растяоритель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:1, получая соединение 48 45 (3,25 г, 83,4 ) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир.), 1770, 1700 (шир ° ).

AMP (90 1Гц, С! !С1,) 3: О, 7-1, 1 (6H, 50 ,); 1,1-1,8 (ЗН, .); 2,83 (4й, J=6 Гц); 2,7-3,4 (5H, w.); 3,85 (1H, дд., J 10, 14 Гц); 4, 02 (4Н, т., J=6 Гц);

4,90 (2Н, м. ); 5,44 (1Н, дд, 1=5, 10 Гц); 7,28 (2H, д., "=8 Гц); 7,46 (2Н, д, З=8 Гц}; 7,5-8,0 (4Н, м.).

3). Синтез дигидрохлорида (N,Nбис(н-бутилкарбамоилоксизтил} -2-(4хлорфенил!) зтилендиэма на (49).

Раствор соединения 48 (3,25 r, 5,54 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревают в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют, к остатку добавляют хлороформ, а затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью этилацетат:метанол

15:1, получая свободное аминовое соединение (1,03 г, 40,7 ™) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3300 (шир.}, 1700 (шир.) .

ЯМР (90 !1Гц, CDC1 >) E: О, 7-1, 1 (6H, м.); 1,1-1,7 (8Н, м ° ); 2,3-3,0 (6Н, м ° ); 3,15 (4Н, кв., 1=6 Гц); 3,98 (1H дд., J=4 10 Гц); 4,13 (4H, т., .,=6 Гц); 5,12 (2Н, м.); 7,33 (4H, с.-образный).

Рассчитано, : С 47,44; Н 7,60;

N 10,06, С 1.)-7. %04С! HC;,5Н О, Найдено, : С 47,6Р; H 7,61; ! ),39, Указа ное аминовое соединение (360 мг, 0,79 ммоль) растворяют в

3,5 !! растворе хлористый водород/метанол, растворитель отгоняют, получая продукт 49 (392 мг, 38,2 в расчете на 48) в виде бесцветного маслянистого вещества °

Пример 20. Дигидрохлорид

N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1(3-хлорфенил)этилендиамина (54) и дигидрохлорид N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) -2-(3-хлорфенил)этилендиамина (55) .

1) . Синтез 2-(11, N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино)-2-(3-хлорфенил)этанола (50) и 2-(N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1-(3-хлорфенил)этанола (51).

Смесь окиси 3-хлорстирола (1,32 г, 8,54 ммоль) и соединения 19 (2,25

7,43 ммоль), синтезированного в прио мере 8-3, перемешивают при 110 C в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:

;этилацетат 4:3, получают смесь (2,59 г, 76,24) продуктов 50 и 51 в виде желтого маслянистого вещества.

Данную смесь подBcðãdlcT последующей ре кции без очистки.

33 706 7(6

ИК (четкий) сн : 3300 (ш«р. ), 1700 ((«р. ) ..

HMP (90 МГц, CDC1 > 1R: О, 7- l, l (6Н, м. ); 1,1-1 8 (8", м. ); 2,45 (1Н, дд., J=10, 14 Гц); 2,7-3,0 (5H, м, ); 3,15 (4Н, кв., )=б Гц); 4,14 (4Н, т., )=

=6 Гц); 4,58 (1Н, дд., )=3, 10 Гц);

5,08 (2H, м.); 7,26 (3Н, с.-образный); 7,83 (1H, с.-образный).

2). Синтез - (2-jN,N -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аниного-2-(3-хлоренил)1 этил)фталинида (52) и,Т- )(2N,N -бис (н-бутилкарбаноилоксиэтил)анино) -1- (3- хлорфе нил)) этил) фталимида (53) °

Диэтилазодикарбоксилат (1,05 г, 6,79 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре при перемешивании к раствору указанной смеси 50 и 20

51 (2,59 г, 5,66 ммоль), фталимида (1,00 г, 6,79 нноль) и трифенилфосфина (1,78 г, 6,79 мноль) в безводном тетрагидрофуране (50 нл), всю смесь перемешивают пр« коннатной температуре в течение 30 мин ° Растворитель отгоняют, остаток подвер»ают хроматографии на кол 3нке с исп(. ль зова нием силикагеля и элюируют смесью гексан:

:этилацетат (2:1-4:3), с получением 30 фтал«нидо-сс) динеч«Я >..2 (250 мг, 7,5 7;) из перв:й фракц«« в в«де желтогc, ма-лян«стого вещества.

-(ИК (четкий) сн: 335г (шир. ), 1770, 1710 (шир,); 1600.

RMP (90 tlat u, CDC1 y) д: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (ЯН, м.); 2,4-3,3 (8Н, w.); 3,6-4,6 (7Н, .); 4,98 (2Н, .);

7,0-7,4 (4Н, м,); 7,5-7,4 (4Н, м.).

Из второй фракции получают фтал- 40 имидо-соединение 53 (895 мг, 27,0 ь) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) сн : 3325 (шир.);

-I

1770, 1700 (шир. ); 1600. 4g

ЯмР (90 ИГц, с17с1з) : 0,7-1,0 (6Н, м.); 1,0-1,6 (8Н, и,); 2,80 (4Н, т., 3=6 Гц); 2,8-3,3 (5Н, .);

3,83 (1й, дд J=11,14 Гц); 3,98 (4Н, т., J=á Гц); 4,86 (2)l, м.); 5,41 (1Н, 50 дд., J=5,11 Гц); 7,1-7,6 (4H, м.);

7,6-7,9 (4Н, м.).

3). Синтез дигидрохлорида 11,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1-(3хлорфенил) этилендиамина (54).

Раствор фталимидо-соединения 52 (250 мг, 0,43 ммоль) и гидразингидрата (0,03 мл, 0,52 ммоль в метаноле (3 мд) нагревают в течение 3 ч при теч()ературе р4 .7)сг).- °, (!.Iñ7)å охла)4(ден«Я Г)асTB р«те 4л. ЯЯют, К остатKy добавляют хлорос)сон, ссадки отф) льTpGBbBRIcT, Фильтрат кочцентрируют при пониженном давлении и осадок подвергают хроматографии на кол нк с применением силикагеля и элюируют смеcü)o ацетат:этанол 10:1, получая свободное аниновое соединение (50 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества;

ИК (четкий) см : 3300 (шир.); 1700 (шир.); 1600.

0!10 (00 Itl tt, CDC! i S: 0,7-1,1 (6H, м.); 1,1-1,7 (ВН, м., 2,4-3,4 (10Н, м.); 3,7-4,4 (5H м.); 6,11 (2Н, м.)1

7,0-7,4 (4Й, м.).

Вышеупонянутое свободное аминовое соединение (50 мг, 0,11 мноль) растворяют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Рас;воритель отгоняют, при этом полу ают продукт

54 (53 нг> 23,5мм на осчс ве 52) - в виде светло-желтого маслян«стого вещества.

4). Синтез дигидрохлор«да N,N-бис (н-бутилкарбаноилоксиэт41л)-2-(3-хлор фен«л)этилендианина (55).

Раствор фталамидо-соед)гонения 53 (895 мг, 1,53 ммоль) и г«дразингидрата (0,09 нл, 1,Е4 и о7) ) в метаноле (5 нл, чагревают е те-ечие 3 ч при температуре pc- = на«!!. Г)осле складе «» рас т во4 vò B. it гоняют .

ОСтатну дОбаепяот iæр <(Ip И Затем осадки отф«льтров;(ва4"т. Фильтрат концентс41Суют пр«;)- - меннон даелен«и и остаток подв4:р.-ают хроматогоаф4)и на колонке с использованием силикагеля и элюированию смесью этилацетат:метанол 20:1, в результате чего получают свободное н чоаое соединEIIIB (540 l B Bиде бесцветного маслянистого ве(.(ества., ИК (чистый) сн : 3 00 ((«p.);

1700 (шир.); 1600.

Я(1Р (90 Мгц, CDClz,t7: 0,7-1,1 (6Н, м,); 1,1-1,7 (ЯН, м.); 2,47 (IH, дд., — 1" гц); -",73 (2н, дд., J=4, 14

Гц); 2,83 (4Н, т., =б Гц); 3,15 (4Н, кв., J=b Гц); 3,97 (1H, дд ,т=4, 10 Гц); 4,14 (H, т., 1=6 Гц).

Рассчитано, : С 40,22; " 7,54;

11 10, 22 °

C g H 4q N gOgC1- 2Н(.1 Н 0

Найдено, 4: С 48,29; Н 7,64;

N 10,29.

Вышеуказанное свсб.-дное аниновое соединение (540 мг, 1,18 мноль) раст35

1706386

55 воряют в растворе смеси 3,5 M хлористый водород/метанол. Pacòâoðèòåëü отгоняют, при этом получают продукт 55 (620 мг, 76,7(на основе 53) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Пример 21. Дигидрохлорид

N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2бенэилэтилендиамина (58).

1). Синтез 1-бензнл-2-t :,1 -бис-(°бутилкарбамоилоксиэтил) анино) этанола (56) .

Смесь 2,3-эпоксипропилбензола (1,93 г, 14,4 ммоль) и соединения (4,36 г, 14,4 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при

110 С в течение ночи. После охлаждео ния неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюированию смесью гексан:этилацетат 2:1, при этом получают соединение 56 (3,41 г, 54,2") в виде коричневого маслянистого вецества.

ИК (чистый) см : 3325 (шир.), 1700 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, СЭС1,)5: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (BH, м.); 2,35 (1н, дл., .1=10, 14 Гц); 2,5-3,0 (7Н, м.); З,l2 (4H, кв,, J=6 Гц); 3,5-4,0 (1Н, м.);

4,10 (4Н, т, )=6 Гц); 4,90 (2Н, м,);

7,27 (5H, м.-подобный), 2). Синтез tt- ((1-бензин-2-211,t1 бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -ами о))зтил)бталииида (57).

Диэтилаэодикарбоксилат (1,44 мл, 9,36 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре и при перемешивании к раствору соединения 56 (3,41 r, 7,80 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,38 г, 9,36 ммоль) и трифенилфосфина (2,45 r, 9,38 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл), смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.

Растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля, элюированию смесью гексан:этилацетат 2:1, при этом получают фталимидо-соедине«е 57 (1,55 г, 35,14) в виде желтого маслянистого вещ1ества.

ИК (чистый) см : 3350 (шир.);

1770; 1700 (шир.).

RMP (90 МГц, CDC1y)8: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, и ); 2,3-4,4 (17Н, м.); 5,03 (2Н, м.); 6,9-7,4 (5H, и.); 7,4-8,0 (4Н, м.).

3) . Синтез дигидрохлорида 11,tl-бис(н-бутилкарбамаи поксиэтил) -2-бенэилэтилендиамина (58).

Раствор соединения 57 (1,54 г, 2,72 ммоль), синтезированного на стадии 2, и гидраэингидрата (0,16 мл, 3,26 ммоль) в метаноле (10 мл} нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 ч. После охлаждения растворитель отгоняют, К остатку добавляют хлороформ и затем осадки отфильтровывают. фильтрат концентрируют при пониженном давлении ° Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюироеанию смесью метанол:концентрированная аммиачная вода 1000:1, в результате получают свободное аминовое соединение (380 мг, 32,0 ) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (чистый) см : 3300 (шир.);

1700 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDC12) : 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,! (ЬЙ, м,}; 2,2-3,0 (9H, м., 3,15, 4Н, кв.; (=6 rL();

3,8-4,3 (4Н, м,); 5,32 !2Н, м.); 7,07,4 (5Н, м,}.

Оышеуказа ) o(свободное аминовое соединение (230 мг, 0,53 ммоль) расгваряют в растес,ое смеси 3,5 М хлористого водорода/м танола. Растваритель затем отоняю, получая продукт 57 (355 мг, 2516s на основе 56) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

Пример 22. Дигидрохларид

N,N-бис(н-бутилкарбамои оксиэтил)-2(3-метилфенил}-этилендиамича (61).

1), Синтез 2-(iV,tJ-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амина)-1-(3-метилфенил)этанола (59).

Смесь 3-метилстиреноксида (1,89 г, 14,1 ммоль) и соединения (3,87 г, 11,3 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают при 110 С в течение ночи. После охлаждения неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюированию смесью гексан:этилацетат 1;1, в результате чего получают соединение 59 (4,23 г, 75,8 ) в виде оранжевого маслянистого вещества.

,;К (90 ИГц, СЭС1,) g; О, 7-1, О (6Н, м.); 1,0-1,7 (8H, и.); 2,34 (3Н, с.); 2,48 (1н, ., 1=10, 14 Гц);

2,4-3,1 (5H, и ); 3,14 (4Н, кв., =6 Гц); 4,14 (4Н, т...(=6 Гц); 4,56

1 )п(18

ИК (четкий) см . 3 (шир. ); 1605

ЯМР (90 Нгц, СОС1, и.) 1 1,1-1,7 (8Н, и.)

2,4-3,о (бй, м,);

-6 Гц); 3,94 (1Н, „„, 4,13 (4Н, т., 1=6 Гц)

6,9-7,4 (41, и.).

320 (шир.); 1700

) Р: 0,6-1, 1 (6Н, 2,33 (3Н, с,) 55

3 (4Н, кв., 3=, =4, 10 Гц);

5,12 (2Н, м.); (lH, дд., -1=3, 10 Гц); 5,03 (2Н, и.);

6,9-7,4 (4Н, и.).

2). Синтез - ((2-(Н, -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ам«но)-1-(3-ие5 тилфенил)1 этHfljgталимида (60).

Диэтилазодикарбоксилат (1,79 мл, 11,60 ммоль) добавляют по каплям при комнатной температуре при перемешивании к раствору соединения 59 10 (4,23 г, 9,67 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,71 г, 11,60 имоль) и трифенилфосфина (3,04 г, 11,60 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение. 1,5 ч ° Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 4:3, получая фталииидо-соединение 60 (4,62 г, 84,3 ) в виде желтого маслянистого вещества.

NK (четкий) см : 3330 (шир.); — l

1770, 1710 (шир. ); 160 .

ЯИР (90 НГц, CDC1 g) $: О | 7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,; (СН, и ° ); 3,32 (3Н, c.); 2,82 (4Н, т., Л=6 Гц); 2,83,4 (5Н, ° ); 3,7-4,2 (5н, .), 4,88 (2н, и ); 5 44 (ill, дд., .1=5 11 Гц) эо

6,9-7,5 (411, и >; 7,5-8,0 (4Н, м.).

3). Синтез дигидрохлорида tJ,t -бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил!-."-,3-метилфенил)этилендиамина (61, 1

Раствор сосдинения (2, 31 г, Э5

4,08 ммоль), синтезированного на стадии 2, и гидраэингидрата (0,20 мл, 4,90 ммоль) в метаноле (15 ил) нагревают в течение 2 4 с обратным холсдильником. После охлажд ния раст- 40 воритель отгоняют. Влорофори добавляют к остатку, затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженнои давлении, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием с«ликагеля и элюируют этилацетат:метанольной смесью 15:1 с получением свободного аиинового соединения (1,10 г, 61,84) в виде бесцветного маслянистого вещества. 50

Р*ссчитао, -: С 53,65; Н 8,34;

10,8Р, С "4> ° д(4 ГАНС . О, ЗН-О, На дено, +. С 53,79; Н 8,67;

tJ 11,00 .

Вь!шеукаэанное свободное аииновое соединение (1,10 г, 2,52 ммоль) растворяют в 3,5 Н растворе хлор«стый водород/метанол. Рас1воритель отгоняют, получая продукт (1,27 г, 61,1 в расчете на соединение 60) в виде бледно-желтого маслянистого вещества, fl р и м е р 23. Дигидрохлорид

tJ,1|-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) -2(4-иетилфенил)этилендиаиина (64).

1) . Синтез 2-PN,N -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино1-1-(4-метилфенил)этанола (62).

Смесь окиси 4-метилстирола (1,84 r

13,7 ммоль) и соединения (3,57 r, 11 8 ммоль), синтезированного в приме)

0 ре 8-3, персмешивают при 120 C в течение 4 ч. После охлаждения нссчищенный продукт подвергают хроматorрафии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 1:1, получая соед«неч«е 62 (3,70 г.

71,7-) в виде желтого масля «стого вещ|ества, (етки|;) см: 3325,шир.); 1700 (шир.).

ЯИР (90 НГц, CDC: l : 0,7-1,1 (6н, м.); 1,1-1,7 (8Н, и.); 2.32 (3Н, с.);

2,47 (1Н, дд,, .1=10, 17 Гц); 2,77 (1Н, дд., 3=3, 10 Гц); 2,7-3,0,4Н, и.); 3,14 (4Н, кв., |=6 Гц); 4,14

l4Í, т,, 1=6 Гц); 4,56 (lн, дд., -1= 3,17 Гц); 5,03 (2H, и.); 6,9-7,4 (4Н, м.).

2). Синтез N- (2-(1;," .-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)анино„ 1-(4-метилфенил)1 этил1фталим|:да (63).

Диэтилаэодикарбоксилат (1,56 мл, 10,2 ммоль), добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре к раствору соели ения 62 (3,70 г, 0,46 ммоль), фтaл«мида (1,49 г, 10 2 ммоль) и триф нилфосфина (2 66 r

l0,2 ммоль) в безводном тетра идрофуране (100 мл), смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Раствор«тель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексач;этилаце. тат 2:1 с получен«ем фталинидного соединения 63 (4,1 г, 87,0 ) в виде желтого маслянистого вещества.

17063б6

45

ИК (четкий) см : 3325 шир.);

1770, 1710 (шир ).

ЯМР (90 МГц, CDCl )8: 0,7-1,1 (6II, м.); 1,1-1,7 (ЕН, и.); 2,30 (ЗН, с.); 2,82 (4Н, т., 1=6 Гц); 2,7-3,3 (5Н, м.); 3,5-4,3 (5H, м,); 4,87 (2Н, и.); 5,44 (1H, дд ° J=5,11 Гц); 7,14 (2Н, д., J=3 Гц); 7,39 (2H, д-., Т=

=9 Гц); 7,5-7,9 (4Н, м.).

3). Дигидрохлорид Л,N-бис(н-бутил" карбамоилоксиэтил) -2-(4-метилфенил)этилендиамина (64).

Раствор соединения 63 (2,32 r

4,09 ммоль), синтезированного на ста- 15 дии 2, и гидраэингидрата (0,24 мл, 4,91 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют, К остатку добавляют хлоро- 20 форм, осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью этилацетат:метанол 10:1, получая свободное аминовое соединение {l,22 г, 68,3 ) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3330 (шир.), 1700 30 (шир.), яМР (90 11гц, CDcl )E : 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,32 (ЗН, с.)1

2,3-3,1 (6Н, и,); 3,13 (4Н, кв., 1=6 Гц); 3,95 (1Н, дд,, J.4, 10 Гц);

3,8-4,4 (4II, м.); 5 32 (2Н, м.); 7 15 (2H, д., J=9 Гц); 7,24 (2Н, д., J=

=9 Гц), Рассчитано, : С 50,14; H 8,53;

N 10,17.

С Н ОИ О ° 2HC1 2,3Н О.

Найдено, : С 50,16; Н 8,36;

N 10,36, Свободное аминовое соединение (1,22 r, 2,79 ммоль) растворяют в

3,5 11 растворе хлористого водорода и метанола. Растворитель отгоняют и получают желаемый продукт (1,42 г, 68,1ь в расчете на соединение 63) в виде желтого маслянисгого вещества.

Пример 24, 11етил-2-амино-3Г, N М-Ьис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино)пропионатдигидрохлорид (68).

1). Синтез метилового эфира N-третЬутоксикарбонил-D,L-серина {65).

Триэтиламин (1,78 мл, 12,5 ммоль) доЬавляют при перемешивании при комнатной температуре к раствору гидрохлорида метилоаого эфира DL-серина (3,89 г, 12,5 ммоль) в метиленхлориде (50 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин, к ней добавлялся дитрет-бутилдикарбонат (6,00 г, l3,0 ммоль). Всю смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают

1 н. водным раствором гидроокиси натрия и водой, последовательно, и сушат, а затем растворитель отгоняют, Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:1, получая продукт 65 (2,80 г, 51,1 ) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3370 (шир,); 1740

-t (шир. ); 1700 (шир. ) .

ЯМР (90 МГц, CDClg) 6: 1,45 (9Н, c ° ); 3,77 (ÇH, с.) 3,90 (2H м.);

",35 (2Н, м.); 5,50 (1Н, шир. ц, 1=

=7 Гц).

2). Синтез метил 2-(трет-бутилоксикарбониламино)акрилата (66).

971-ный 4-толуолсульфснилхлорид (1,29 г> 6,57 ммоль) доЬавляют при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения 65 (1,44 г, 6,57 ммоль), синтезированного на стадии 1, триэтиламина (1,10 r, 7,88 ммоль) и 4-диметиламинспиридина (400 мг, 3,29 ммоль), в метиленхлориде {25 мл), смесь перемешивают в течение 3 u. Реакционную смесь охлаждают льдом, промывают водой и сушат, а затем раство" ритель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют гексаном, получая ненасыщенное сложноэфирное соединение 66 (930 мг, 70,3 ) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3400 (шир.); 1700;

1630 °

ЯМР (90 МГц, CDC1))8: 1,50 (9Н, с. ); 3,83 (ЗН, с. ); 5, 75 (1Н, д., 1

2 Гц); 6,20 (1Н, с ° )р 7,02 (IH и.).

3). Синтез метил-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(1,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино) пропионата (67).

Раствор соединения 66 (900 кг, 4,47 ммоль), синтезированного на стадии 2, и соединения (1,36 г, 4,47 MMQJlb), синтезированного s примере 8-3, в метаноле (2 мл) перемешивают при 100 C в те ение ночи. Растворитель затем отгоняют, остаток подвергают хроматограФии на колонке с использованием силикагеля и элкируют

l 77063 смесью гексана и этилацетата 1:1, получая соединение 67 (680 мг, 30,1 ) в виде бесцветного маслянистого вещества. Выделяют также ненасыщенное сложноэфирное соединение 66 (260 мг, 38,9=.) °

RtlP (90 ИГц, CDC1) ) 3: О, 7-1,1 (6H, м.); 1,1-1,7 (17Н, м.); 2,77 (4Н, т., J=6 Гц); 2,96 (2H, д., J=6 Гц) lp

3,15 (4Н, кв, 1=6 Гц); 3,6-3,8 (4H, м.); 3,9-4,4 (5H, м.); 5,20 (2H, м.);

5,67 (1Н, м.).

4). Синтез дигидрохлорида метил2-амино-3-(И,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) амино) пропионата (68).

Соединение 67 (680 мг, 1,35 ммоль), синтезированное на стадии 3, растворяют в 3,5 И растворе хлористый водород/метанол (4 мл) и раствор перемешивают в течение 7 ч. Растворитсль отгоняют, остаток выл«вают в охлажденный льдом 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и эт«лацетата. Этилацетатный слой затем отделяют, промывают 25 водой и сушат. Растворитель затем отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с испогьзованием силикагеля и эгю: руют смесью метанол:

:этипацетат 1:10, погучая свободное ам«новое соег«нен«е (!90 мг, 35,0 ) в виде жегтсго маслян«стого вещества. ,четкий) см : 3320 (ш«р.); 1700 (ш«р, 1.

S;«P (90 ИГц, CDC1 ) k!: О, 7-1, 1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Й, м.); 2,6-3,0 (6Н,м.);3,15(4н,к в.,1 =6гц)

3,3-3,8 (lH, и.); 3,73 (3Н, с.); 4,09 (4Н, т., J=6 Гц); 5,14 (2Н, м.).

Указанное выше свободное аминовое 40 соединение (190 мг, 0,47 ммоль) растворяют в 3,5 И растворе хлористый водород/метанол. Растворитель отгоняют, получают продукт 68 (215 мг, 33,41 в расчете на соединение 67) 4> в виде желтого маслянистого вещества.

R р и м е р 25. Ионогидрохлорид

N,11-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)ами1 ноацетамида (69).

Смесь соединения (760 мг, 2,50 ммоль), 30 синтезированного в примере 8-3, и 2хлорацетамида (243 мг, 2,50 ммоль) перемешивают при 110 С в течение ночи, О

Смесь охлаждают, к ней добавляют водный раствор бикарбоната натрия и

5S этилацетата. Этилацетатный слой отделяют, а водный слой подвергают экстрагированию этипацетатом. Органические слои объединяют, промывают водой и сушат, а затем раствсритепь отгоняют.

Остаток подвергают ксэматографи < на колонке с использованием с«ликагепя и эпюируют смесью эт«лацетата и метанола 10:1, получая карбамоильное соединение (636 мг, 70,47 ) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3400 (шир.); 3300 (шир.); 1700 (шир.).

ЯИР (90 ИГц, CDCl lg: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2 84 (4Н, т., J 6 Гц); 3,15 (4H кв, 1=6 Гц); 3,23 (2H, с.); 4,15 (4Н, т., J 6 Гц); 5,10 (2Н,-м.); 5,94 (1Н, м.); 7,27 (2Н,м.).

Указанное выше карбамо«льное соединение (600 мг, 1,66 мчог.ь) растворяют в 3,5 И растворе хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгоняют, и получали желаемый продукт (69) (585 мг, 58,9 в расчете на 19) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

П р и ч е р 26. Диг ;;рокл атрид

N, N-бис (н-бутилкарбамсилоксиэтиг) -2(4-фтсрфенип) эт«ленд«ам«на (72) .

1) . Синтез 2-(N, N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэт«л) анино) -1- (4-фторфенил)

»>ínëà (70) .

Смесь 4-фторэтокс«стиропа (1,17 r, 8,47 MMORb) и соединения,2,53 r, 8,47 ммоль), синтезирован-ого в примере 8-3 пер м ш«веют по« 110 С на прстя ен«« ночи. Гасле ох „жд"-ия неочищснны, продукт подвс..-ают хроматографии на копенке с исгользованиеч силикагi:,÷ÿ и эпю«руют смсcbK; гексан:этилаце-ат 1;1, получая спир-nE.oe соединение 70 (3,37 г, 90,14) в виде коричневого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3200,шир.); 1700 (ши!..); 1600.

ЯИР (90 ИГц, СЭС1.13: 0,7-1,1, (6Н, м.); 1,1-1,9 (8Н, и.); ".,44 (1Н, дд., . =10, 15 Гц); 2,6-3,0 (5Н, м.); 3,15 (Н, кв., J=e Гц); 3,7--,3 (4Н, м.);

",53 (1Н, дд °, J=3, 10 Гц); 4,95 (2H, м,); 7,00 (2Н, т., !=9 Гц); 7,34 (2Н, дд., 3=6, 9 гц).

2) . Синтез 1 - ((-Г.,l -бис(н-6y" типкарбамо«локсиэт«п) ам«но) -1- (4фторфенил) этип)фталим«да (71) .

Диэтилазод«карбоксилат (1,41 мл, 9,16 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения 70 (3,37 г, 7,63 ммоль), с«нтез«рованного на стадии 1, фтап«м«да (1,35 г, 9,16 ммоль) и тр«фен«пфосфина (2,40 г, 9,16 ммоль) в безводном тетрагидро43

44

1706386 фуране (90 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексана и этилацетата

2;1, получая фталимидо-соединение

71 (2,57 г, 59,0 ) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3325 (шир,);

1770, 1710 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDCly)g: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,82 (4Н, т., 1=6 Гц); 2,8-3,3 (5H, м ° ); 3,86 (1Н, дд., J=5,11 Гц); 7,00 (2Н, т., J=9 Гц); 7,40 (2Н, дд., J=6,9 Гц);

7,4-8,0 (4Й, м.), 3). Синтез дигидрохлорида N,N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4-фторфенил)этилендиамина (72).

Раствор соединения 71 (2,06 г, 3,61 ммоль), синтезированного на стадии 2 и гидразингидрата (0,21 мл, 4 33 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют и к остатку добавляют хлороформ. Осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанола и этилацетата 1:10, получая свободное аминовое соединение (1,30 г, 81,7 ) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир,);

1700 (шир.); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDC1))о: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,47 (1H, дд., J 10, 13 Гц); 2,72 (1Н, дд., J 5,.

13 Гц); 2,82 (4Й, т., J=6 Гц); 3,15 (4Н, кв., 1=6 Гц); 3,98 (1Н, дд., J=5, 10 Гц); 4,14 (4Й, т., J 6 Гц);

5,03 (2Н, м.); 7,00 (2Н, т., J 9 f ö) 1

7,35 (2Н, дд., З=б, 9 Гц).

Рассчитано, Ф: С 47,31; Н 7,94;

10,03

CggHgyN 0qF 2НС1 2,5HgO °

Найдено, ь: С 47,53; H 7,94;

N 10,04, Указанное выше свободное аминовое соединение (1,30 г, 2,95 ммоль) растворяют в 3,5 М растворе хлористого водорода в метаноле, растворитель отгоняют с получением продукта 72 (1,38 г, 74,4 в расчете на соедине5

55 ние 71) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример 27. Дигидрохлорид N,Nбис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N -Фенилэтилендиамина (73) °

Раствор 2-анилиноэтанола (2,74 г, 20,0 ммоль), трифенилфосфина (5,97 г, 22,8 ммоль), триэтиламина (2,78 мл, 20,0 ммоль) и четыреххлористого углерода (1,93 мл, 20,0 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) перемешивают в тече1 о ние 23 ч при 6 С. Получающиеся в результате осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают петролейным эфиром, а промывную жидкость концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт фенилазиридина. Сме"ь данного неочищенного продукта и соединения (3,03 г, 20,0 ммоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают в течение 1 ч при 110 С. После охлаждения неочищено ный продукт подвергают хроматографии на колонке с использованием силикаJ геля и элюируют смесью гексана и этилацетата 2:1, получая фениламиновое соединение (900 мг, 10,6 ) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир,);

1700 (шир. ); 1600.

ЯМР (90 МГц, CDCly)E: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,4-2,9 (6Н, м.); 2,9-3,3 (6Н, м.); 4,10 (4Н, т., J=6 Гц);. 4,69 (2Н, м.); 6,63 (2Н, д., J 9 Гц); 6,65 (1H, т °, J=9 Гц); 7,7 (2Н, т., 3=9 Гц).

Укаэанное фениламиновое соединение (900 мг, 2,13 ммоль) растворяют в 3 М растворе хлористый водород/метанол.Растворитель отгоняют 4 получают продукт 73 (1,04 r, 10,04 в расчете на 2-анилиноэтанол) в виде бес" цветного маслянистого вещества, Пример 28, N,N-бис(н-Бутилкарбамоилоксиэтил)-И -бенэилэтилендиамин (74).

Раствор М-бенэилэтаноламина (3,02 г, 20,0 ммоль), трифенилфосфина (5,97 r, 22,8 ммоль), триэтиламина (2,78 мл, 20,0 ммоль) и четыреххлористого углерода (1,93 г, 20,0 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) перемешивают в течение

14 ч при 6 C. Получающиеся в результате осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают петролейным

1706386

46 эфирои, промывную жидкос т ь концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный продукт бензилазиридина (1,86 r). Смесь дачного неочищенного продукта (0,93 г) и соединения (2,00 г, 6,59 миоль), синтезированного в примере 8-3, перемешивают в течение 1 ч при 110 С. После охлаждео ния неочищенный продукт подвергают хроматограФии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью этилацетат:метанол 4:1, получая бенэилаииновое соединение (338 мг, 8,9 ) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) си : 3300 (шир.); 1700 (шир ° ).

ЯМР (90 МГц, CDC1 )ß: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,7 (8H, м.); 2,5-3,0 (8H, 20 м,); 3,07 (4Н, кв., J=6 Гц); 3,82 (3Н, с.); 4,06 (4Н, т., 1=6 Гц); 5,04 (2H, и.); 7,1-7,5 (5H, м.).

Указанное выше бензилаииновое соединение (388 мг, 8,89 ииоль) растворя-25 ют в растворе хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгоняют и получают желаемый продукт 74 (409 мг, 8,03 в расчете на ::-бензилэтанолаиин) в виде желтого маслянистого вещества. gp

Рассчитано, 4: C 57.,37; Н 8,41;

10,62

С Н д .i Ag "НС1 Н О .

Найдено, : С 52,76; Н 8,79;

N 10,83

Пример 29, Тригидрохлорид

N 1 -бис(н-бутилкарбаиоилоксиэтил)-2(4-пиридил)-этилендиаиина (77).

1. Синтез 2-Ь,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аиино1-1-(4-пиридил)эта- 40 иола (75).

48 -ную брои стоводородную кислоту (56,7 г, 0,34 миоль) добавляют по каплям при перемешивании к раствору 4

4-ацетилпиридина (10,2 г, 84,0 ммоль) и бромата натрия (4,20 г, 28,0 имоль) в ледяной уксусной кислоте (65 мл).

Затем температуру реакции повышают до 95 С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение

1О мин при этой температуре. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл), затем получающиеся в результате осадки собирают фильтрованием, промывают два раза этилацетатом (по 25 мл в каждой порции) и сушат при пониженном давлении, получают броикетоновое соединение (бледно-желтые кристаллы, 14,5 г, (61,5 ), К раствору указанного соединения (14,5 г, 51,6 ииоль) в метаноле (150 мл) добав.",яют по каплям раствор боргидрида натрия (3,03 r, 80,1 миоль1 в воде (50 мл) при переиешивании при

-1О С. Смесь затем перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. рН реакционной смеси доводят с помощью 48ь-ной броиистоводородной кислоты до 4, а затем растворитель отгоняют. Остаток промывают ацетоном, сушат и получают гидробромидную соль бром-спиртового соединения (бесцветный порошок, 23,1 г).

Указанное соединение (2,45 г) обрабатывают 0,5 н. водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют и сушат ° Растворитель отгоняют, остаток растворяют в этаноле (7 мл). Соединение (3,32 r, 11,0 ииоль), синтезированное в примере 8-3, и триэтиламин (0,76 мл, 5,50 ммоль) добавляют к данному раствору, смесь перемешивают в течение ночи при нагревании. Растворитель отгоняют, а реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н, водный раствор гидроокиси натрия, этилацетатный слой отделяют, а з-теи сушат. Раствор.;тель отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колон. ке с использованием силикагеля и элюируют этилацетатом, получая продукт 75 (537 мг, 23,1ь)в аиде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1600, ЯМР (90 МГц, CDClq) Й 0,7-1,1 (6Н, w.); 1,1-1,7 (BH, w.); 2,45 (1Й,, дд., J=11, 16 Гц); 2,5-3,2 (6Н, м,); 3,16 (4Н, кв,, 1=6 Гц); 3,9-4,4 (4Н, и.);

4,60 (1Н, дд., 1=3,11 Гц); 5,05 (2Н, .); 7,30 (2H, р. д., э=5 Гц); 8,55 (3Н, шир. д., J=5 Гц).

2). Синтез Г - ((2-LN,N -бис(н;бутилкарбаиоилоксиэтил)-амино)-1-(4-пиридил)) этил)фталииида (76).

/\иэтилазодикарбоксилат (0,22 мл, 1,43 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании при коинатной температуре к раствору соединения 75 (507 мг, 1,19 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталииида (211 мг, 1,43 миоль) и трифенилфосфина (375 мг, 1,43 миоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл).

Растворитель отгоняют, остаток под47

1706386

48 вергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью хлороформа и этилаце1ата (2:11:,1-1:2), получая фталимидо-соединение 76 (483 мг, 73,0 ) в виде бледножелтого маслянистого вещества.

HK (четкий) см : 3320 (шир.); 1770; !

710 (шир.); !600.

ЯМР (90 Мгц, CDC1>)F: 0,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,82 (4й, т., J=6 Гц); 2,8-3,4 (5Н, м,); 3,78 (1Н, zz., J-l0, 14 Гц); 4,00 (4H, т., J=6 ; 4,85 (2Н, м.); 5,46 (1Н, дд,, J=5, 10 Гц); 7,38 (2H, шир. д., J

-5 Гц); 7,5-8,0 (4Н, м,); 8,58 (2Н, м.) .

3). Синтез тригидрохлорида N,Nбис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(4пиридил)зтилендиамина (77).

Раствор соединения 76 (446 мг, 0,81 ммоль), синтезированного на стадии 1, и гидразингидрата (0,05 мл, 0,97 ммоль) в метаноле (4 мл) нагревают в течение 2 ч при кипячении с 25 ооратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют. К остатку добавляют хлороформ, а затем осадки отфильтровывают. Фильтрат кон- центрируют при пониженном давлении, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью этилацетата и метанола 10:l 5:1, получая свободное аминовое соединение (205 мг, 60,14) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (а.); 1600. (90 МГц, СПС1 ) : 0,7-1,1 (6Н, " )! 1-1,7 (8Н, м.); 2,46 (!Н

310, 14 Гц); 2,74 (1Н дд, J

4,14 Гч); 2,84 (4Н, т, у 6 Гц); 3,15 (4Н. кв.. 3- 6 гц) 3,98 (1Н. Ю .1-4, 10 Гц); 4,10 (4й, т,, J6 Гц);

4,98 (гн, .); 7,30 (гн, д., .1-6 Гц);,5

8,54 (2Н, дд., У 1,6 Гц), !

Свободное аминовое соединение (205 мг, 0,47 ммоль) обрабатывают 3 M раствором хлористого водорода и метанола, получая продукт 77 (256 мг, 59,6ь в расчете на соединение 76) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример 30, Тригидрохлорид

N И-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-255 (3-пиридил) -этилендиамина (80) .

1), Синтез 2-t N, N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино) -1-(З-пиридил). этанола (78), 48 - у бромистоводородную кислоту (59,1 г, 0,35 ммоль) добавлялась по каплям при перемешивании к раствору

3-ацетилпиридина (10,6 г, 87,0 ммоль) и бромата натрия (4,40 г, 29,0 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (68 мл).

Температура реакции затем повышалась до 95 С на протяжении 30-минутного периода, а затем реакционную смесь перемешивают при данной температуре еще в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл), а затем получающиеся в результате кристаллы собирают с помощью фильтрования, промывают два раза этилацетатом (flo 25 мл в каждой порции) и сушат при пониженном давлении, получая бром-кетоновое соединение (15,0 г, бесцветные кристаллы) .

Раствор боргидрида натрия (2,92 r, 77,2 ммоль) в воде (52 мл) добавляют по к,воплям на протяжении 30-минутного о периода при перемешивании при -1О С к раствору указанного выше соединения (14,0 г, 50,0 ммоль) в метаноле (52 мл). Смесь затем перемешивают еще в течение 5 мин при той же температуре. Реакционную смесь доводят до рН 4 с помощью 48 -ной бромистоводородной кислоты, а затем раствооитель отгоняют. Остаток выливают в этилацетат и охлажденный льдом 1,5 н. водный раствор гидроокиси натрия. Этилацетатный слой отделяют и сушат, а затем растворитель отгоняют, получая бромспиртовое соединение (10,3 г, желтое маслянистое вещество).

Укаэанное внше соединение (6,49 г) растворяют в этаноле (27 мл), к раствору добавляют раствор соединения (15,8 г, 52,1 ммоль), синтезированного в примере 8-3, в триэтиламине (4,49 мл, 32,2 ммоль), смесь перемешивают в течение ночи при нагревании.

Растворитель отгоняют, реакционную смесь выливают в этилацетат и 1 н, водный раствор гидроокиси натрия, а затем зтилацетатный слой отделяют.

После сушки растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют этилацетатом, получая продукт 78 (4,26 г, 31,2а в расчете на бром-кетоновое соединение) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3310 (шир.); 1700 (шир.), 49 17063

ЯМР (90 МГц, <:<и:1 „.: С,7-1,1 (6Н, м.); 1,1-1,7 (H,» . );2, 53 (1H дд. =1"., 14 Гц); 2,7-3,0 (5Н, и.); 3,16 (4Н,кв., .1=6 Гц); 4, 16 (4Н, т,, 1=6 Гц1; 4,66 (1H, дл, 3=4, 10 Гц); 5, 12 (2Н, м. );

7,27 (1>», дд., 1=5, 8 Гц); 7,75 (1Н, дт., !=8, 1,5 Гц); 8,50 (1Н, м.);

8,58 (1Н, м.).

2<. Синтез <<-(С2-N,,N -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино -1-(3ПиридиЛ) ЭтиЛ)фтаЛ«мс<да (79) .

Диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10,2 ммоль) добавляют по кзплям l1pH перемешивании при комнатной температуре в раствор соединения 78 (3,60 г, 8,48 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (1,50 г, 10,2 ммоль) и трифенилфосфина (2,67 г, 10,2 ммоль. в безводном тетрагидрофуране (100 мл), 20 смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью 2 хлороформа и этилацетата 1:2, получая фт-.-.лимидо-соединение 79 (3,34 г, 7l,l< в виде желтого маслянисто"о вещества, 1»К (четкий1 см : 3320 (шир.);

1770; 1;10 (<,"

3). Синтез тригидрохлорида Y,N- 40 бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(3пиридил)этилендиамина (80).

Раствср соединения 79 (3,24 г, 5,85 мм=ль), синтезированного на стадии 2, и гидразингидсата (0,34 мл, 4

7,02 ммоль) в метаноле (29 мл) нагревают с обратным холсдильн iKDM в течение 3 ч. После охлаждения растворитель отгоняют, К остатку добавляют хлороформ и затем осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток псдвер ают хроматографии на колонке и элюируют смесью этилацетата и метанола 1:1, получая свободное аминовое основание (991 мг, 40,01) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см . 3320 (шир.);

1700 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDC1зЯ: 0,7-1,1 (6Н, м, 1; 1 1-1, 7 (8Н, м. ); 2,53 (1H; дд., .1=-9, 13 Гц); 2,74 1Н, дд °, J=5, 13 Гц); 2,83 (4Н, т., 7=6 Гц); 3,15 (4Н, кв., J=6 Гц); 4,02 (1Н, дд., J

=5, 9 I u); 4,13 (4Н, т., т=6 Гц);

5,05 (2H, м.); 7,24 (1Н, дд, )5, 8 Гц); 7,74 (1H, дт., J=8, 1; 5 Гц);

8,48 (1Н, дд., J=2, 5 Гц); 8,58 (1Н; д, 1=2 Гц) .

Указанное выше аминовое соединение (951 мг, 2,52 ммоль) обрабатывают

М раствором хлористый водород/метаноп, получая продукт 80 (1,09 г, 34,9 в расчете на 79) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример 31, Тригидрохлорид

Л,1 -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2(2-пиридил)этилендиамина (83).

1). Синтез 2-(1<,1<»-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино)-1-(2-пиридил)этанола (81).

48 ь-ную бромистоводородную кислоту (57,4 г, 0,34 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2ацетилпиридина (10,3 г, 84,0 ммоль) и бронхита натрия (4,28 г, 28,4 ммоль) в ледяно,< уксусной кислоте (66 мл).

Реакционная температура поднималась до 95 С -<а протяжении 30-минутного периода, и ре.»"ö»<àííóþ смесь перемеш! вгют в тече «е 30 мин гри нагревании. Пссле охлаждения добавляют этилацетат (50 мл), а затем получаю<<,иеся в результате кристаллы (первый сбор) собирают фильтрованием. К фильтрату добавляют этилацетат (50 мл) и получающиеся в результате кристаллы объединяют с первым сбором, промывают дважды этилацетатом (каждая порция по

25 мл) и сушат при пониженном давлении, получая бром-кетоновое соединение (желтые кристаллы, 16,5 г, 69,14),,Раствор боргидрата натрия (3,13 г, 82,7 ммоль) в воде (56 мл) добавляют по каплям на гротяжении 30-минутного периода при перемешивании при -10 С о к раствору указанного вы<е соединения (15,0 г, 53,4 ммоль) в метаноле (150 мл), Смесь затем перемешивают в течение 5 мин при данной температуре. рН реакционной смеси доводят до 4 с помощью 481-ной брочистоводородной кислоты, а затем растворитель отгоняют. Остаток выливают в этилацетат и охлажденный льдом 0,5 н. водный раствор гидроокиси натрия. Этилацетатный слой отделяют и сушат, а затем раст51!

706386

52 воритель отгоняют и получают бромспиртовое соединение (желтое маслянистое вещество, 10,1 г).

Укаэанное соединение (!0,1 г) раст- 5 воряют в этаноле (50 мл), к раствору добавляют соединение (15,2 г, 50,0 ммоль), синтезированное в примере 8-3, и триэтиламин (6,97 мл, 50,0 ммоль), смесь перемешивают при нагревании на протяжении ночи, Растворитель отгоняют, реакционную смесь выливают в этилацетат и н, водный раствор гидроокиси натрия. Этилацетатный слой затем отделяют и сушат, а затем растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексана и этилацетата l:2, получая продукт 81 (7,96 r, 37,5 в расчете на бром-гетоновое соединение) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (шир.); 1590.

ЯМР (90 МГц, CDC1))3 : 0,7-1,1 (6Н, 25 м.); 1,1-1,7 (8Н, м.); 2,60 (1Н, лд., J 10, 12 Гц); 2,7-3,2 (5H, м.); 3,!4 (4Н, кв., J=6 Гц); 4,!4 (4Н, т, 1=

-6 Гц); 4,75 (!Н, дд, т=4, 10 Гц);

5,20 (2Н, м.); 7,16 (1H, дд., 11,5, 30

5, 8 Гц); 7,54 (1H, шир, д,, J=S Гц);

7,70 (1Н, д.т., J -1,5, 8 Гц); 8,50 (1Н, дд J=l 5 5 Гg)

2). Синтез N- 2-1!!,N -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил амино)-1-(2-пи- 35 ридил)) этил)фталимида (82), Диэтилазодикарбоксилат (2,99 мл, 19,5 ммоль) добавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре к раствору соединения 81 (6,86 г, 40

16,2 ммоль), синтезированного на стадии 1, фталимида (2,85 г, 19,4 ммоль) и трифенилфосфина (5,08 г, 19,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл), смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель. отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексана и этилацетата 1:1, получая фталимидо-соединение 82 (3,95 г, 44,2 ь) в виде маслянистого желтого вещества.

ИК (четкий) см 1: 3320 (шир.); 1770

1710 (шир,); 1590.

ЯМР (90 МГц, СОС13)0: 0,7-1,1 (6Н, и.); 1,1-1,7 (8Н, м,); 2,87 (4Н, т., J6 Гц); 3,07 IЙ, кв., 16 Гц); 3,43 (!Н, дд., J 6, 14 Гц); 3,80 (!H, дд., J=) 1,14 Гц); 4,04 (4Н, т, 1=6 Гц) 1

5,04 (2H, м,); 5,60 (1H, дд., J=6

11 Гц); 7,18 (1H, дд., J 5, 8 Гц);

7,42 (2H, шиа. д., 1-9 Гц); 7,5-8,0 (5Hy H ° )y 8,55 (1Hy pp.y Jt 5 Г ).

3). Синтез тригидрохлорида N,Nбис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-2-(2пиридил)этилендиамина (83), Раствор соединения 82 (1,43 г, 2,58 ммоль), синтезированного на стадии 2; и гидразингидрата (0,15 мл, 3,10 ммоль) в метаноле (15 мл) нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения растворитель отгоняют и к остатку добавляют хлороформ, в затем получающиеся в результате осадки отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают хроматографии на колонке и элюируют метанолом, получая свободное амино-соединение (746 мг, 68,23) в виде желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (шир,); 1590.

ЯмР (90 ИГц, CDC>3)Ð: 0,7-1,1 (6н, м.)„ 1,1-1,7 (SH, м.); 2,56 (1Н, дд., J=l0, 13 Гц); 2,84 (4Н, т., 1=6 Гц);

2,9! (1H дд., 1=4, 13 Гц); 3,15 (4Н, кв., 1=6 Гц); 4,13 (4Н, т., 1-6 Гц)

3,9-4,1 (1Н, м,); 5,27 (2H, м.); 7,17 (1Н, ддд., У1,5, 5, 8 Гц); 7,40 (!Н, дд., -1-1,5, 9 Гц); 7,67 (1H, дт., =

-1,5, 8 Гц); 8,54 (!й, дд., J 1,5, 5 Гц) °

Свободное аминовое соединение, указанное выше (716 мг, 1,69 ммоль), подвергают обработке 3 M раствором хлористого водорода в метаноле, получая продукт 83 (925 мг, 67,2ь в расчете на 82) в виде коричневого маслянистого вещества °

Рассчитано, ь: С 46,54; Н 7,63;

N 12 92.

Cg(837 Ny0»t ЗНС1 О, 5H gO.

Найдено, 3: 46,63; Н 7,86;

И 12,94.

П р и и е р 32. Дигидрохлорид NГ

2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) аминоэтил) морфолина (85) .

1). Синтез N-(2-бромэтил)морфолина (84).

N-(2-Гидроксиэтил)морфолин (l,312 г, 10 ммоль) и четыреххлористый углерод (4,974 r 15 ммоль) растворяют в метиленхлориде (40 мл), к раствору добавляют при охлаждении льдом трифенигфосфин (3,147 г, 53

1 6 .=Е

ТСХ (силикагель, нол 10:1), К =0,30.

ЯНР (90 НГц, CDC м.); 1,42 (8Н, м,); м ); 3 17 (4Н, кв ) 4,11 (4Н, т.); 4,97

ИК (пленка) см :

2855, 2800;

1140, 1118. хлороформ:мета,)3: 0,91 (6Н, 2,31-2,96 (12H, 3,67 (4Н, м.); (2Н, шир.).

3320, 2957, 2930, 535; 1465; 1250;

12 ммогь), зяте« смесь перемешивжт в ! течение 15 ч при комнатной темп -ратуре. Реакционную с есь концентрируют при пониженном давлеии. К остатку

5 добавляют н-гексан, смесь подвергают фильтрованию, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 70 г, элюент нгексан:этилацетат 1:3), получ=я продукт 84 (1,122 г, 57,8 ), бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилаце- 15 тат (1:3), К<=0,35.

RHP (90 11Гц, CDC15) в : 2, 50 (6Н, м,); 2,78 (2Н, т.); 3,42 (2Н, т.);

3,71 (4Н, м,), ИК (пленка) см : 2955, 2848, 2789, 2750, 1450 1300, 1262; 1145, 1115.

2), Синтез дигидрохлорида 11-(2бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэт ил) морфоли на (F 5 ) .

Смесь соединения 84 (388 мг, 2 мм.оль), си .тезированного на стадии три:-т> ламина (278 мкл, 2 ммсль) ссединения 19 (607 мг, 2 ммоль), синтезированного в примере 8-3, на рева30 ют при 100 i тс-ение 20 . н. После с лажден ;. к . еа ционной см ги добввгяют 1 н. -.;,-ь;; раствор гиГр, окиси натрия и асю смесь затеч пс;,еерга : т

=.кстрагир ван;ю хлорофср«ом. Органи- 35 ческий слой с :": над без о;,м карбонатом калия, а затем даст ори-егь отгоняют при по-, женном давлс.-и,. Неочищенный продукт, получ.-нный таким образом, очищают с помощью хроматографии на когонн:е (силикагег ь 30 г, элюент - хлороформ:метанол 10: 1), получая свободный ами,н (456 мг, 54,7Ф), бесцветное маслннистое вещество).

Свободный амин (302 мг) обрабаты- 45 вают метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 85 (365 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

Пример 33. "игидро .л гид N2-бис-2 — (H-бутилкарбамоигсь сибу тип)аминоэтил) -морфолина (87) .

1) . Синтез N (2 бис (2 -г дроксибутил) аминоэтил)морфолина (86) .

Смес ь 4- (2-аминоэтил) мс рфолина (1, 302 г 10 ммоль) и 1,2-:t-,îêñèáóòàна (2,163 г, 30 ммоль) нагревают при

100 С в течение 24 ч в запаянной трубке. После охлаждения неочищенный продукт очищают с гомощью хроматографии на колонке (силикагель 90 г, элюент - хлороформ:метанол 10:1),получая продукт 86 (2,69 r, 98,03), бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, хлороформ:метанол 10:10), Ry=0,20, Я!1Р (90 ИГц, CDC1 )2: 0,94 (6Н, т.); 1,41 (4Н, м.); 2,14-2,84 (12Н, м.); 3,46 (2Н, м,); 3,71 (4Н, м.);

4,31 (2Н, шир.).

11К (пленка) см : 3360, 2950, 2905, 2840, 2790, 1450, 1350; 1300, 1110,"

1064, 920.

2), Синтез дигидрохлорида N-(2бис(2 -н-бутилкарбамоилоксибутил)аминоэтил)морфолина (87). н- утилизоцианат (967 мкл, 8 ммсль) добавляют к соединению (549 мг, 2 «моль), синтез рованно«у на стадии

1, с.lecb нагрезают в те,ение 24 ч при

«осле охгажлечия не л. ценньй про, ;укт очищают с помощью хроматографии -а к=лонке (силикагель 30 г, элюент - эти;ацетат),получая свободный амин (449 мг, 41,1 ., бесцветное масгянистое вещество).

Данный свободный амин (217 мг)

ot ðàáàòûâàþò метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт

87 (241 мг, бесцветный порошок, .свободное основание).

TCX (силикагель, хлороформ:метанол 10:1), К =0,25.

Я11Р (90 11Гц, CDC1g) 5: 0,92 (12H, ° ); 1,45 (2Н, .); 2,31-2,85 (12H, м ); 3 20 (4Н, кв ); 3,73 (4Н, м );

5,63-5,17 (4Н, и.), 11К (пленка) см : 3320, 2960; 2925;

2800; 1700; 1530; 1460, 1250; 1140;

112С, 1010. !

Ч

Пример 34. Дигидрохлорид К

2-аминоацетил-М,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)этилендиамина (89).

1). Синтез N -2-трет-бутоксикарбониламиноацетил-N,1 -бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)этилендиамина (88).

55 1706386 56

Раствор 1,3-дициклогексилкарбодиимида (432 мг, 2,09 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют к раствору свободного основания - соединения 26

5 (660 мг, 1,90 ммоль), синтезированного в примере 10-2, и N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (334 мг, 1,90 ммоль) в дихлорметане (3 мл), смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:

:этилацетат 1:40, получая соединение

88 (968 мг, количественный выход), в виде бледно-желтого маслянистого вещества).

ИК (четкий) см : 3320 (шир ° ) 1 1700 20 (шир,).

ЯМР (90 МГц, CDClç)3 : 0,73-1,07 (6Н, м.); 1,70-1,76 (17Н, м.); 2,252,84 (6Н, м.); 2,94-3,41 (6Н, м.);

3,79 (2Н, д., J 6 Гц) 1 4,07 (4Н, т., 25

J=6 5,04-5.56 (ЗН, м ); 7,00 (1Н, м.).

2). Синтез дигидрохлорида N -2аминоацетил-N,11-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)этилендиамина (89). 30

14 М метанольный раствор хлористого водорода (2 мл) добавляют к раствору соединения 88 (938 мг, 1,86 ммоль) синтезированного на стадии 1, в иотаноле (5 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Растаоритель отгоняют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 1 н, водным раствором гидроокиси натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. 40

Экстракт сушат, растворитель отгоня" ют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью концентрированной аммиачной воды и метанола 1:80, 4 получая свободное аминовое соединение (407 мг, 54,2Ф) в виде бледно-желтого вещества.

HK (четкий) см : 3300 (шир ° ); 1700 (шир.); 1660.

ЯМР (90 МГц, CDC1>) 3: 0,65-1,07 (6H, м.); 1,07-1,77 (8Н, м.); 2,68 (2Н, т,, 16 Гц); 2,74 (4Н, т,, J

-6 Гц); 2,83-3,65 (8Н, м.); 4,08 (4Н, т., J 6 Гц); 5 30 (2H1 м ° ) 1 7 50 (1H м.).

Свободное аминовое соединение (407 мг, 1,07 ммоль) растворяют в

3,5 М растворе хлористого водорода в метаноле, растворитель отгоняют и получают продукт 89 (424 мг, 47,8 в расчете на соединение 88) в аиде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример 35, Дигидрохлорид 1амино-4-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил) аминобутана (91).

1). Синтез 1-фталоиламино-4-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминобутана (90) .

N-(2-Вромбутил)фталимид (846 мг, 3 ммоль) и триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль) добавляют к толуолу (5 мл).

K смеси добавляют соединение 19 (910 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 8-3. Смесь затем нагревают при 100 С в течение б ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, смесь затем подвергают экстрагированию хлороформом. Органический слой сушат над безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлени и. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии

1 на колонке (силикагель 50 r, элюемт— н-гексан:этилацетат 1:21, получая прапукт 90 (1,167 г, 77,14, бесцве-,ное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:2), Rg=0,26.

ЯМР (90 МГц, CDC1 )3: 0,91 (бН, м.); 1,10-1,97 (12H, м.); 2,58 (ZH, т)1 273 (4H, т); 318 (4Н, кв);

3,72 (2Н, т.); 4,13 (4Н, т.); 5,27 (2Н, шир.); 7,73-8,10 (4Н, м.) .

ИК (пленка) см : 3310, 2920, 2850, 1764, 1710; 1692, 1538, 1400; 1360;

1260 1040; 722; 712.

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино4-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминобутана (91).

Соединение (1,15 г, 2,279 ммоль)> синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (40 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,44 мл, 9,116 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь после охлаждения концентрируют при пониженном давЛении. К остатку добавляют хлороформ, затем нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

25 г, элюент. - метанол:конц. аммиачная

170

15 - 20

55 вода 40:1), получая свободное основание (696 мг, 81,5<, бе:..ветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание (696 мг обр батывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 91 (831 мг, 6 сцветный порошок, свободное основание).

TCX (силикагель, метанол:конц, NH40}1 30:11, R)=0,26.

ЯМР (90 МГц, CDCly)8: 0,93 (6Н, м.); 1,13-1,73 (12H, м.); 2,40-2,93 (8Н, и.); 3,20 (4Н, кв,); 4,16 (4H, т.); 5,51 (2Н, шир,).

ИК (пленка) см . 3300, 2930, 2850, 1700, 1532 1468 1255.

Пример 36. Дигидрохлорид 1амино-6-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил аминогексан (93).

1), Синтез 1-фтал жидо-Ь-бис(нбутилкарбамоилоксизти i)аминогексана (92).

Соединение (910 мг, 3 ммоль), синтезированное в llpимере 8-3, добавляют к раствору 1-фталимидо-6-бромгексана (930 мг, 3 ммоль) и триэтиламина (0,42 мл, 3 ммоль в т олуоле (10 мл) .

Смесь нагревают в течение 22 ч при

100 С в с р, азота. П."сле охлаждения

0 к реакцисн ой cr = и д.-..бавляют воду, смесь з- - м пс:,дергают экстрагированию хлсс ф=рмом. (рган, ческий сло« су шат над безводным к-;рбонатом кал«F а затем раств ритель отгоняют при пониженном давлении. Несч«ценный продукт, полученный таким Gáðàçîì, очищают с помощью хроматографи« на колонке (силикагель 60 г,элюент - н-гексан:этилацетат 1:2),получая соединение 92 (1,184 г, 74,1 -, бесцветное маслянистое вещество).

TCX (с«л кагель, н-гексан:этилацетат 1:3), Гт=0,3С.

ЯМР (90 М ц, DClg Д: 0,91 (6H, м.); 1,11-1,87 (16Н, и.); 2,50 (2Н, м.); 2,/1 (4Н, т. ; 3,16 (4Н, кв.);

3,66 (2Н, т,); 4,08 (4Н, т.): 5,06 (2Н, шир,); 7,61-7,94 (4Н, м,).

ИК (пленка) см . 3325, 2920, 2850, 1765, 1700 ; 1465; 1440, 1398:, 1370;

1250, 1054, 724.

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино6-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминогексана (93).

Соединение 92 (1,065 г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле (35 мл), к раствору дрбавля> т (, драв и..идрат (0 38с мл, 8 ммоль), смь Gь нагреваюT в течен«е

2 и при кипячении с обратным холодильником в струе азота. Реакционную смесь охлаждают и конце трируют при пониженном давгечии. К(остатку добавляют хлороформ и затем нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении

Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:конц. аммиачная вода

40:1),, получая свободное основание (658 мг, 81,7, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 93 (867 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 40:1), =0,2 1.

ЯМР (90 t"Гц, С?101 ) 7: 0,91 (6Н, и.); 1,09-1,71 (16H, м.); 2,31-2,91 (8Н, м.); 3,14 (4Н, кв.); 4,09 (4Н, т,); 5,44 (2Н, шир.).

ИК (пленка) см : 3310; 2950; 2925;

2850; 1700; 1538, 1465, 1254; 1142.

П р и и е p 37.,Л".игидрохлорид 1(2-аминоэтс кси 2-1 бис(н-бутилкарбамо«окслэт«л)= ° .-,э-,ана (Я7 .

1) . Синтез 1-,2 - талимидоэтокси)этана (94). . -Карбоэтоксиф-алим. r, (21,92 г, 0,1 моль) и риэтиламин (13,94 мл, 0,1 нмоль) добавляют при охлаждении льдом к раствору 2-(2-аминоэтокси)этанола (10,514 г, 0,1 ммоль) в метиленхлор«де (150 мл) и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 300 г, элюент — н-гексан:этилацетат 1:2),получ=я продукт 94 (18,62 г, 79,2Ф, бесцветные кристаллы).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:3), Г =0,28.

Rt\P (90 МГц, CDC1 ) F: 2,62 (1H, шир.); 3,50-4,08 (8Н, м.); 7,68-7,97 (4Н, м,).

2), Синтез 1-бром-2-(2 -фталимидоэтокси)этана (95).

Соединение (11,762 r, 50 мчоль), синтезированное на стадии 1, и четы59

1706386

60 рехбронистый углерод (19,90 г, 60 многь) растворяют в метиленхлориде (200 мл). K раствору при охлаждении льдон добавляют трифенилфосфин (15, 737 г, 60 нноль). Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат, нерастворимые вещества отфильтровывают, а затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силика- 15 гель 250 г, элюент - н-гексан:этилацетат 2:1, получая продукт 95 (13,834 г, 2,84, бесцветные кристаллы).

ТСХ (силикагель, гексан:этилацетат 2:1), R =0,30.

ЯИР (90 ИГц, CDCl))E: 3,39 (2Н, т. ); 3,63-4, 1О (6H, м. ); 7,58-7,97 (4Н, м.) .

3) . Синтез дигидрохлорида 1-(2 фталинидоэтокси)-2-Х-бис(н-бутилкарба-2 ноилоксиэтил)аминоэтана (96).

Соединение (894 мг, 3 мноль), синтезированное на стадии 2, триэталамин (0,42 мл, 3 ммоль) и соединение

19 (910 мг, 3 ммоль), синтезирован- 30 ное в принере 8-3, добавляют к толуолу (10 нл), смесь нагревают при

100 С в течение 24 ч в атмосфере азоо та. После охлаждения к реакционной снеси добавляют воду, смесь затем под-15 вергают экстракции хлороформом. Ор" ганический слой сушат над безводным карбонатом калия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Неочищенный продукт, полученным таким 40 образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:2,5), получая продукт 96 (1,135 г, 72,7, бесцветное маслянистое вещество). 4

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат (1:3), R4=0,23.

RMP (90 МГц, CDC 1 )Я : 0,90 (6Н, м.); 1,43 (8Н, м.); 2,73 (6Н. м,);

3,14 (4H, кв.); 3,40-3,92 (6Н, м.); 50

4,01 (4H, т.); 5,07 /2II, шир,); 7,627,94 (4H, м.).

ИК (пленка) см : 3310; 2940 2850 ;

1765, 1700; 1525, 1390; 1250; 11 IО, 1020; 725.

4), Синтез дигидрохлорида 1-(2 аминеэтокси)-2-бис(н-бутилкарбаноилоксиэтил)анинэтана (97).

Соединение (1,041 г, 2 мноль), синтезированное на стадии 3, растворяют в метаноле (35 мл). К раствору добавляют гидраэигидрат (0,39 мл .

8 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении ° К остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют.

Затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюентметанол:концентрированная аммиачная вода 40:1) и получают свободное основание (682 мг, 87,3Х, бесцветное маслянистое вещество).

Данное свободное основание (682 нг) обрабатывают при охландении льдон метанолом, насыщеннын хлористым водородом, получая продукт 97 (859 нг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конце"трированная аммиачная вола 40:1), =0,33 °

ЯМР (90 МГц, CDCl>) (; 0,91 (6Н, м,); 1,42 (8Н, м.); 1,68 (2II, шир.);

2,81 (4Н, м.); 3,14 (4Н, кв.); 3,45 (2Н, триплет); 3,51 (2Н, т); 4,10 (4Н, т.): 5,41 (2Н; шир,).

ИК (пленка) см : 3300 2950, 2925, 2850, 1700; 1530, 1465; 1255, 1115;

1055; 1022.

П р и и е р 38. Дигидрохлорид 3бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1-диметиламинопропана (98), Соединение 3 (1,081 r, 3 ммоль), синтезированное в примере 1-3, растворяют в муравьиной кислоте (1,94 мл)

1 к которому добавляют 37 -ный водный раствор формальдегида (2,54 мл) .

Смесь нагревают до 102 C в течение

9 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют раствор 5 н, 11а011 (18 мл) при охлаждении льдом и затем всю смесь подвергают экстракции хлороформом, Органический слой промывают водой и сушат над безводным карбонаt том калия и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 40 г, элюент - смесь метанол:концентрированная аммиачная вода 100:1) для получения сваг дного анина (657 нг, 61

1706386 56,4, бесцгетное масгянист Ое веQt; тЕО?.

Этот свободмый амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом для получения желаемого продукта 98 (781 мг бесцветный порошок).

TCX (силикагель, МеОН:конц. " Н ОН

80:1), R)=0,15.

ЯИР (90 МГц, СВС1 )Д: 0,90 (6Н, и.); 1,10-1,00 (10Н, ); 2,07-3,45 (1?Н, м,); 2,17 (6Н, с.); 4,17 (4Н, м.); 4,74 (2Н, шир., ).

ИК (пленка) см : 3350, 2950, 2980, 15

2010, 1700, 1470, 1425; 1258, 1040, ll р и м е р 39. Лигидрохлорид 1амино-1-циклогексил-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (101).

1). Синтез 1-циклогексилэпоксиэтана (99) °

Винилциклогексан (1,102 г, 10 ммоль) растворяют в метиленхлориде (45 мл) .

При охлаждении льдом к раствору добавляют м-хлорпербензойная кислота 25 (2,465 г, 10 ммоль). Смесь затем перемешивают в тече- е 24 ч при комнатной температуре. К реа ционной смеси добавляют 5 -ный раствор тиосульфата натрия и раствор 1 н. гидооокиси натрия, которые под гргают экстракции хлос Ормо . D-Ä Г;. i° . u3cêè . слой

С " ат Н-..; Езь )Л ЬМ СУЛЬ"3TCh натРИЯ

И ЗатЕМ Рас-В Р т ЛЬ ОтГОНЯЮт ПРИ f10ни енном давлении. Нгои.;снный продукт, полученньlм таким сбразом1 Очи цают хроматографией на колонке (силикагель 40 г, элюент — смесь н-гексан:

:этилацетат 15:1) для получения продукта 99 (1,162 г, 92,1 -, бесцветное 40 маслянистое вещество).

TCX (силикагель, н-гексан:этилацетат 0:1), Ry=0,43.

Я!1Р (90 МГц, CDClg? g: 0,67-2,00 (11Н, м.); 2,48 (1Н, м.); 2,68 (2Н,м) 45

ИК (пленка) см : 2920; 2845, 1450 945 880, 860; 840; 002 760.

25. Синтез 2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино-1-циклогексилэтанола (100).

Соединение 19 (1,214 г, 4 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к соединению (505 мг, 4 ммоль), синтезированному на стадии 1, смесь перемешивают в течение 2 дней при

100 С. После охлаждения неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 40 г, элюент смесь н-гексан:этилацетат 1:2) для получен <я продукта 00 (882 мг, 51, 3 . бесцв т :- маслянистое вещество).

TCÕ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:2), Р, =0,33.

ЯМР (90 МГц, CD(>?5: 0,70-2,07 (25H, м.); 2,20-2,93 (6Н, м.); 3,003,43 (5Н, .); ",12 (4Н, м,); 5,00 (2Н, шир,), (ИК (пленка) см : 3380, 3300, 2950, 2925, 2860; 1710, 1690; 1550; 1455;

1270, 1050; 10103 750, 702

3) ° Синтез дигидрохлорида 1-амино1-циклогексил-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (101).

Фталимид (589 мг, 4 ммоль), трифенилфосфин (1,049 г, 4 ммоль) и соединение (859 г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл).

К раствору добавляют д этилаэодикарбоксилат (0,616 мл, 4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографиеЙ на колонке (сигикагель 40 г, элюент смесь н-гексан:зт л цетат 1:1), получая несчищгнное фтагимидо-соединение (1,09 г). Неочищснн"е ф-агц.м .до-соединение " 3cò3оряют в метачогг (20 мл).

К расте-ру,э авгя»-.т г. драв.l- идрат (0,4 м.",) и смесь нагревают в течг ие

1 ч при темпераióðå де легн ации в струе азо-,а. После Охлаждения ре кЦИОННУЮ СМЕСЬ КОМЦЕнтРИРУЮТ ПРИ ПО ниженном давлении. К остатку добавляют хлороформ и затем нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость затем концентрируют при пониженном давлении. Полученн и таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 30 г; элюент - смесь метанол:концентрированная аммиачная вода 40:1), при этом получают свободный амин (388 мг, 45,32, бесцветное маслянистое вещество). Неочищенный продукт обрабатывают метанолом, насыщенным хлористым водородом, дпя получения продукта 101 (454 мг, бесцветный порсшок).

TCX (силикагель, метанол: концентрированная аммиачная вода 40:1), =0,16.

ЯМР (90 МГц, CDC1 ) F: 0,72-1,95 (27Н, м,); 2,05-3,32 (1 1Г, м,); 4,02 (4Н, M.)1 5,57 (2Н, ш р.)..

86

63 17063

HK (пленка) см : 3300, 2920, 2850;

1700, 1540, I 450, 1250; 1140, 1060, 1020.

Пример 40. Дигидрохлорид 15 анино-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино-1,2-дифенилэтана (103).

1). Синтез 2-(Ь. с(н-Ьутилкарбамоилоксиэтил)анино)-1,2-дифенилэтанола (102), 1О

Соединение 19 (1,214 г, 4 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к окиси транс-стильбена (785 мг, 4 ммоль), смесь нагревают при 100130 C в атмосфере (струе азота в тео чение 30 ч. После охлаждения неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 60 г, элюент н-гексан:этилацетат 1,5:1). получая продукт 102 (1,225 г, 61,33,бесцветное твердое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1,5:1), Г =0,29.

ЯМР (90 МГц, СЭС15) о: 0,90 (6Н, м. ); 1,41 (8H, м. ); 2,81 (4Н, м. ); 25

3,13 (4Н, кв.); 3,73-4,24 (5H, м.);

4,92 (2Н, шир.); 5,20 (IН, д.): 7,22 (l0H, м.), ИК (пленка) сн : 3310, 2920, 2850

1700, 1530, 1450:, 1250; 1140; 1110 Э0

1050, 1020.

2), Синтез дигидрохлорида 1-амино2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-амино-1,2-дифенилэтана (103).

Соединение (999 мг, 2 ммоль), синтезированное на стадии 1, фталимид (589 мг, 4 ммоль) и трифенилфосфин (1,049 г, 4 мноль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл). К раствору добавляют диэтилазодикарбок- 40 силат (0,616 мл, 4 ммоль), смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 40 г, элюентсмесь н-гексан:этилацетат 1:1), в результате получают фталимидо-соединение (I,396 г, вязкое масло) .

TCX (силикагель н-гексан:этилаце1 50 тат 1:1), R 0,42, Это фталимидо-соединение (1,396 г) растворяют в метаноле (20 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,4 мл), смесь нагревают в течение

1 ч при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлорофорн и нерастворимые вещества удаляют, затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении, Полученный такин образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 30 г, элюент смесь хлороформ:метанол 15:1), в результате чего получают свободный амин (971 мг, 97,4ь, бесцветное маслянистое вещество). Этот свободный амин обрабатывают при охлаждейии льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 103 (1,11 г, бесцветный порошок) .

ТСХ (силикагель, СНС1 ..метанол

15: 1), Ry=0, 19.

ЯИР (90 МГц, CDC1)) E: 0,90 (6H, м.); 1,07-1,63 (10Н, н.) 1 2,32-2,90 (4Н, м,); 3,10 (4Н, кв.): 3,57-4,27 (5H, мультиплет); 4,50 (1Н, д.); 4,83 (2Н, шир.); 7,33 (1ОН, м.) .

ИК (пленка) см : 3310; 2950, 2920, 2850, 1700; 1530, 1450; 1250; 1140, 102С 758, 710.

Il р и м е р 41, Дигидрохлорид 1анино-2-бис(н-бутилкарЬаноилоксиэтил)анино-2-фенилэтин (107).

1). Синтез 2-фталинидо-1-фенилэтанола (104), 2-Амино-1-фенилэтанол (5,0 г, 36,45 ммоль) и 1J-карбоэтоксифталинид (7,99 г, 36,45 мноль) растворяют в метиленхлориде (40 мл), К раствору добавляют триэтиланин (5,08 нл, 36,45 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывают из смеси н-гексан:метиленхлорид, в результате получался продукт 104 (8,01 г, 83,53 бесцветные кристаллы).

ТСХ (силикагель, СН5С1, 40:1), Rg=0,50.

ЯМР (90 ИГц, CHClg+CD)0D) : 3,90 (2H, м.); 5,04 (1H, д.д.); 7,14-7,57 (5Н, м.); 7,62-8,00 (4Н, н.).

2). Синтез 1-бром-2-фталимидо-1фенилэтана (105).

Соединение (5,266 г, 20 мноль), синтезированное на стадии t, и тетрабромид углерода (7,959 г, 24 мноль) растворяют в хлороформе (80 нл) . К раствору при охлаждении добавляют трифенилфосфин (6,295 r, 24 нноль) затем смесь нагревают в течение 3 ч при температуре дефлегнации-. После

1!".6.-36

66 охлаждения ре зкционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 150 г, элюент — хлл5 роформ), в результате получают продукт 105 (6,62 г, 100, желтые криста. лы) .

TCX (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:1), К =0,70. 10

ЯНР (90 ИГц, CDC1))f: 4,32 (2Н, и ° ); 5,48 (1Н, т.); 7,14-8,07 (9Н, м.) .

3) . Синтез 1-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил амино-2-фталимидо-1-фенил1

15 этин (106).

Соединение (1,321 г, 4 ммоль), синтезированное на стадии 2, триэтиламин (0,42 мл, 3 ммоль) и соединение (910 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к толуолу (10 мл). Смесь нагревают при 100-130 С в течение 3 дней. После охлаждения добавляют воду и последнюю подвергают экстракции, лор:кормом. Органический 25 слой сушат над безводным карбонатом калия и затем растворитель отгоняют при полиженном давлении. Нес..ищенный продукт очища ".т хрома-,ографией на колонке (сигикагель 60 г; элюент - нгексан:этилацетат l:3), в резугьтате получают продукт 106,":79 мг 47 pi бесцветн е м,:".Сля- "сто2 вещество).

TCX (сил кагегь, н-сексами:этилацетат 1:l), } =0,40.

ЯНР (90 МГц, СРС1 )л: 0 90 (6Н м, ); 1,40 (8Н, м. ); 2,42-2,93 (4Н, м. );

3,08 (4Н, кв,); 3,70-4,58 (7Н, м.);

5,02 (2H, шир. ); 7,31 (5H, с.); 7,577,93 (4Н, м.).

ИК (пленка) см : 3320 2950, 2915, 2855, 1765; 1705, 1520; 1464; 1400;

1250, 1110; 1020; 760; 725, 715, 705.

4). Синтез дигидрохлорида 1-амио2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)амино-2-фенилэтана (107).

Соединение (770 мг, 1,393 ммоль), синтезированное на стадии 3, растворяют в метаноле (10 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,25 мл), смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации- в струе азота.

После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.

К остатку добавляют хлороформ и не55 растворимые вещсства удаляют, Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматс графией на колонке (силикагель

25 г, элюент - метанол:концентрированная аммиачная вода 240:1) для получения свободного амина (461 мг, 78,4, бесцветный маслянистый продукт). Свободный амин обрабатывают при охлаждении этиловым эфиром, насыщенным хлористым водородом для получения желаемого продукта 107 (541 мг, бесцветный порошок).

TCX (силикагель, метанол:концентрированная аммиачная вода 240:1), Rg=0,30.

RIP (90 ИГц CDClg) : 0,93 (6H, м,); 1,43 (8Н, м.); 2,44-3,33 (1ОЙ, м.); 3,66 (1Н, м.); 4,11 (4Н, м.);

5,24 (2H, шир.); 7,33 (5H, м.).

ИК (пленка) см . 3315; 2950 ; 2925, 2855, 1700; 1560; 1250.

Рассчитано, : С 51,45; Н 7,85;

N 10,91

С22Н1 .140 2НС1 НЕО, Найдено, : С 51,70; Н 7,96;

N 11,04

Пример 42. 1-Амино-2-бис(нбутилкарбамоилоксиэтил)анино-1-фенилэтан дигидрохлорид (108).

Соединение (1,214 г, 4 ммоль), cèíòå3èðoâàííoå в примере 8-3, добавляют к окиси стирола (481 мг, о

4 ммогь). Смесь нагревают ри 100 С в течение 24 u. iacne охлажления сырой продукт очи„ают хроматографией на колонке (силикагель 30 г, элюент— н-гексан:этилацетат 1:1), получая

,,алко ольное соединение (1,616 г

95, 4ь) .

TCX (силикагель, н-гексан: этилацетат 1:1), Г =0,22.

Алкогольное соединение (635 мг.

1,5 ммоль), фталимид (44lмг, 3,0ммоль) и трифенилфосфин (787 мг, 3,0 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране (11 мл). К раствору добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,462 мл, 3,0 ммоль), смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 50 г; элюент - н-гексан:

:этилацетат 1:1), получая неочищенное фталимидо-соединение (945 мг).

ТСХ,(силикагель; н-гексан:этилацетат 1:1), Rg=0 38. фталимидо-соединение (945 мг) растворяют в метаноле (13 мл). К раст" вору добавляют гидразингидрат

17063

20 (0,3 мл), смесь нагревают в течение

40 мин при температуре дефлегмации в струе азота. После охлаждения смесь концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют хлороформ и нерастворимые вещества удаляют.

Маточную жидкость концентрируют при ониженном давлении, Сырой продукт, олученный таким образом, очищают

1 хроматографией на колонке (силикаг Ф гель 21 г, элюент - метанол),при этом получают свободный амин 108 (446 мг, 70,4t, бесцветное маслянистое вещество) из полученного ранее элюата.

Далее из последующего элюата получают свободный амин 107 (43 мг) тем же путем, что и в примере 41-4.

Рассчитано, Ф: С 51,45; H 7,85;

N 10,91 °

CloHVNeOe 2НС1 HzO °

Найдено, : С 51,61; Н 7,90;

N 11,01, Свободный амин 108 обрабатывают при охлаждении льдом этиловым эфи- 25 ром, насыщенным хлористым водородом, в результате получают продукт

108 (488 мг, бесцветный порошок) .

ТСХ (силикагель, метанол), Г =

=0,36.

ЯМР (90 МГЦ, СРС13)Ю; 0,93 (6Н, м.); 1,12-1,70 (10Н, м.); 2,37-3,03 (6Н, м.); 3,17 (4Н, кв.); 3,83-4,40 (5H, м.); 5,10 (2Н, шир.); 7,37 (5Н, м.) .

ЙК (пленка) см : 3320, 2950 2920, 2855, 1700, 1535, 1250.

П р и и е р 43. Дигидрохлорид 2амино-1-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил).аминопропана (109) и дигидрохлорид 1- 40 амино-2-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил). аминопропана (110) °

Соединение (904 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 8-3, добавляют к окиси пропилена (0,42 мл, 45

6 ммоль). Смесь нагревают при 110 С

d в течение 21 4 в запаянной трубке.

После охлаждения сырой продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 30 г, элюент - этилацетат), при этом получают позиционную изомерную алкогольную смесь (1,064 г, 1001).

ТСХ (силикагель, СНС1> метанол

10:1), К =0,42.

Алкогольную смесь (542 мг,1,5 ммоль), 55 фталимид (441 мг, 3,0 ммоль) и трифенилфосфин (787 мг, 3,0 ммоль) растворяют в безводном тетрагидрофуране

86 68 (11 мл). К раствору добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,462 мл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении ° Остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:1), в результате чего получают фталимидо-соединение (877 мг).

TCX (силикагель ; н-гексен:этилацетат 1:1), R =0,30 и 0,34.

Фталимидо-соединение (877 мг) растворяют в метаноле (13 мл), K раствору добавляют гидразингидрат (0,3 мл}, смесь нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в струе азота.

После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.

К остатку добавляют хлороформ и нерастворимые вещества удаляют, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 30 г, элюент - метанол:концентрированная аммиачная вода 40:1}. Из ранней порции элюата получают свободный анин 109 (112 мг, 20,74, бесцветное маслчистое вещество), а из поздней порции элюата - свободный амин 1l0 (285 мг, 52,7ь, бесцветное маслянистое вещество). Эти свободные амины обрабатывают при охлаждении льдом этиловым эфиром, насыщенным хлористым водородом, в результате чего получают продукт 109 (135 мг, бесцветный порошок) и соответственно продукт 110 (343 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц.

NHgOH 40;1), Rp0,39.

ЯМР (90 МГц, CDClg)g: 1,00 (9Н, м. ); 1,13-1, 73 (10h, м. ); 2,03-3,40 (11Н, м.); 4,13 (4H, м.); 5,27 (2Н, шир.).

ИК (пленка) см : 3310, 2950, 2925, 2865 1700; 1534; 1460; 1253.

Соединение 110.

ТСХ (силикагель, метанол:концентрированная аммиачная вода 40:1), Г =

-O,24.

ЯМР (90 МГц, CDC11)dl: 0,93 (9H, м,)1 1,43 (8Н, м.); 1,97 (2H, шир.с.);

2,30-2,97 (7Н, м.); 3,13 (4Н, кв.);

4,06 (4Н, м.); 5,37 (2H, шир.).

ИК (пленка) см . 3300, 2950, 2920, 2850; 1700; 1535; 1460, 1217.

17Г63с

Пример 44. Дигидрохлорид 1анино-2-бис(,THëê ðÜàìñèëoêñèýòèë}. аминоэтана (113).

1). Синтез .1-(2-фталимидоэтил)диэтаноламина (111), N-(2-Бромэтил)фталимид (12,70 г, 50 ммоль) и триэтиламин (6,97 мл, 50 ммof,ь) добавляют к толуолу (30 мл).

К смеси добавляют диэтаноламин (5,26г 10

50 ммоль) и всю смесь перемешивают в течение 21 ч при 100 С. После охлажа дения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очи-15 щают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 30 r, элюент - этилацетат:ацетон 3:1), получая продукт

111 (7,94 г, 57,1ь, бесцветное твердое вещество).

ТСХ (силикагель, этилацетат: ацетон 3:1), Ry=0,20.

RHP (90 МГц, cDcl )g: 2,78 (6н,,); 3,54 (4Н, .); 3,80 (2Н, .);

7,61-8,00 (4Н, м.). 25

ИК (пленка) см . 3220 (шир.); 2940;

2860; 2825, 1762; 1706, 1395, 1035, 1015, 734.

2) . Cr H åç 1-фтал.1h"èäî-2-бис (этилкарбамоилоксиэтил) аминоэтана (112) .

Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное н= стадии 1, и этилнэ-: анат (2,". мл нагревают с обр тным холоднльн ком в течение 17 ч B атмссг:;е аэо;а. Реакционную снеc.ь

35 концентрируют при пониженном давлении. Неочищеннь и продукт, полученный таким об азом, затем очищают с помоцью хроматографии на колонке (силикагель, 80 г, элюент - н-гексан: 40

:этилацета >:2), получая продукт

112 (932 мг, 73,9w), бледно-желтое маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:2), Ry=0 29 ° 4>

ЯМР (90 мгц, cDcIg)1: 1,11 (6н, т. ); 2,34 (6Н, м. ); 3,16 (4Н, квинт. ), 3,77 (2Н, т.); 4,06 (4Н, т.): 5,15 (2Н, шир.); (4ll, м.). (пленка) см : 3330, 2970; 2820

1768; 1700; 1520; 1400, 1250; 1020, 720.

3). Синтез дигидрохлорида 1-амино2-бис(этилкарбамоилоксиэтил)аминоэта- 5> на (113), Соединение (900 мг, 2,14 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (30 мл). К раствору

70 добавляют гидраэингидрат (0,42 мл, г6

v,y6 ммоль), затем см,-. ь нагрева т с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, К остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют, а затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:конц, амми,эчная вода 40:1), получая свободный амин (474 мг, 76,31, бесцветное маслянистое вещество). Данный свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт 113 (570 мг, бесцветный порошок, свободное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 40:1), Rg=0,22.

ЯМР (90 МГц, CDCI g ) 8: 1, l 2 (6Н, т.); 2,26 (2Н, шир. с.); 2,47-2,94 (8Н, м,); 3,17 (4Н, квинт.); 4,08 (4Н, т.); 5,43 (2Н, шир.).

11К (пленка) см : 3330, 2970, 2870, 2815, 1700, 1530, 1260, 1030.

Пример 45, Дигидрхлорид 1ам но-2-бис (н-пропилкарбамоилоксиэтил) аминоэтана (115) °

1) . Синтез 1-фта-ai< pa-2-бис (нпропилкарбамоилоксиэтил аминоэта ча

1 (114), Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 44-1, и н-пропилизоцианат (2,0 мл) нагревают с обратным холодильником в течение

17 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем полученный таким образом неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:2), получая продукт 114 (1,302 г, 96,84, бесцветное маслянистое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1:2), Rg=0,39, ЯИР (90 МГц, CDCI))k: 0,90 (6Н, т.); 1,46 (4Н, м,), 2,84 (6Н, м.);

3,08 (4H, кв.); 3,77 (2Н, т.); 4,07 (4Н, т.); 5,23 (2Н, шир.); 7,58-7,97 (4Н, м .).

ИК (пленка) см : 3320, 2950, 2855;

1770, 1700; 1530; 1465; 1400, 1260;

728.

06386 72

ИК (KBr) см t. 3305, 2955, 1763, 1700; 1680, 1538, 1260 1110, 720.

2). Синтез дигидрохлорида 1-амино-2-бис(иэо-пропилкарбамоилоксиэтил)" аминоэтана (1 17) .

Соединение (980 мг, 2,18 ммоль), синтезированное на стадии 2, раствоояют в метаноле (30 мл). К раствору

10 добавляют гидразингидрат {О 43 мл

Р

8,74 ммоль) . Смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение ч в потоке азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку до15 бавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют. Маточную жидкость затем концентрируют. Неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 25 г, элюент - метанол:

:конц. аммиачная вода 40:1), получая свободный амин (523 мг, 73,5 Ф, бесцветное вязкое вещество). Данный свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хл;=ристым водородом, и получают продукт

117 (581 мг, бесцветный пор тшок, с бодное основание).

ТСХ (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 40:1), R =0,29 °

ЯИР (90 ИГц, CCC1>(il: 1,t0 (IZH, д,); 1,80 (2Н, шир. с.); 2,47-2,90 (8Н, м.); 3,79 (2Н, м.); 4,07 (4Н, т ° ); 5,10 (2Н, шир.) .

ИК (пленка) см . 3300; 2970 ; 2825, 1690 1528; 1460; 1254; 1095.

Пример 47, Дигидрохлорид 1-акино-2-бис(трет-бутилкарбамоилоксиэтил)40 аминоэтана (119) .

I). Синтез I-фталимидо-2-бис(третбутилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (118) .

71 17

2), Синтез дигидрохлорида 1-амино2-бис(н-пропилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (115).

Соединение (1,25 г, 2,7g ммоль), синтезированное на стадии 1, растворяют в метаноле {30 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,54 мл, 11,48 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют. Полученный таким образом сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель

25 г, элюент - метанол:конц. аммиачная вода 40:1), получая свободный амин (707 мг, 79,6Ô, бесцветное маслянистое вещество). Данный свободный амин обрабатывают при охлаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, получая продукт

115 (724 мг, бесцветный порошок> свободное основание).

TCX (силикагель, метанол:конц. аммиачная вода 40:I), R =0,26, ЯИР (90 МГц, CDCl))g: 0,90 (6Н, т.); 1,46 (4Н, м.); 1,87 (2Н, шир.с.)

2,48-2,93 (8H, м.); 3,09 (4Н, кв,);

4,09 (4Н, т.); 5,28 (2Н, шир,), НК (пленка) см : 3320, 2960, 2870, 1700; 1530, 1460; 1264, 1140; 1050.

Пример 46. Дигидрохлорид 1амино-2-бис(изо-пропилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (117).

1), Синтез 1-фталимидо-2-бис(изопропилкарбамоилоксиэтил)аминоэтана (116), Соединение (835 мг, 3 ммоль), синтезированное в примере 44-1, и изопропилизоцианат (0,88 мл) добавляют к пиридину (3 мл), смесь нагревают при 85-97 С в течение 16 ч в атмос- 4> фере азота ° Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, неочищенный продукт, полученный таким образом, очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 50 г, элюент - н-гексан:этилацетат 1:2), получая продукт 116 (1,01 г, 75,1Ф, бесцветное тверлое вещество).

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 2:1), R =0,35.

RMP (90 МГц, CDC1 )g: 1,14 (12H, д,); 2,71-3,02 (6Н, и.); 3,53-3,95 (4H, м.); 4,05 (4Н, м.); 5,02 (2Н, шир.); 7,58-7,95 (4Н, м.), Соединение (835 мг. 3 ммоль), синтезированное в примере 44-1, и третбутилизоцианат (1,028 мл) добавляют к пиридину (3 мл, смесь нагревают при

85 С в течение 18 ч в потоке азота.

Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт, полученный таким образом,очи щают с помощью хроматографии на колонке (силикагель 50 ra элюент - н-гексан:этилацетат 1,5:1), получая продукт

118 (1,224 г, 85,61, бесцветное маслянистое вещество) °

ТСХ (силикагель, н-гексан:этилацетат 1,5:1), R(=0,32, 73

1>" 63. 6

ПИР (- Нгq, (Dc)„)$: 1,32 (18Н, q ); 2,71-3,02 ("H и.); 3,79 ,, ); 5,11 (2Н, шир. ); 7,62-7,93 (4Н

ИК 1 пг нка) см: 3350, 2960, 1770, 1710 1520 1460; 1398; 1365, 1270

1:) О, 109:, 725.

2 ) Синтез дигидрохлорида 1-ами "о

2-бис (трет -бутилкарбамоилоксиэтил) ами- р ноэтана (119) °

Соединение (1,20 г, 2,32 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (30 мл). К раствору добавляют гидразингидрат (0,45 мл, 9,29 ммоль). Смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в струе азота. После охлаждения ðåàêционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем к остатку 20 добавляют хлороформ, нерастворимые вещества удаляют, t àòî÷Hóþ жидкость концентриру т при пониженном давлении. Неочищснный продукт, полувоенный таким образом, очищают с помощью 25 хроматографии на колонке (силикагель

25 г, элюент - метанпл:конц. аммиачная вода 40:1), годyч-: свободный амин (753 мг, 93,/ -, = цветный пороliloK). Данный свободный амин обрабаты- 30 вают метаноло <, насыщенным хлористым

BÎäñD дом, при пх"алд. «ии льдом flQ лу ая и;одукт 11 l (ь.- мг, бесцветный пор шок, свобэдное осн.ааниЕ).

TCX (силикагель, ме анол: конц. аная вэда 40 1), ямР (90 НГц, срс1 ) : 1,33 (18н, с.); 1,87 (2Н, шир. с,); 2,53-2,93 (8Н, м.); 4,13 (4Н, т.); 5,06 (2Н, шир.).

ИК <КВг) см : 3330, 2960, 1700, 1570, 1535, 1278; 1115,1110.

П р и и е р 4с. Дигидрохлорид- ),Nбис(2-н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1,4фенилендиамина (122). 45

1) ° Синтез N-фталоил-N И -бис(2гидроксиэтил)-1,4-фенилендиамин (120).

N,5-бис(2-Гидроксиэтил)-1,4-фенилендиамин сульфат монсгидрат (10 г, у

31,1 ммоль) и триэтиламин (17,31 мл, 31,1 ммоль) растворяют в метиленхлоридз (80 мл). К раствору добавляют

N-карбоэтоксифталимид, (6,81 г, 31,1 ммоль) при охлаждении льдом, смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 5 <-ный водный раствор бикарбоната натрия, смесь и здвергают экстсакци 1 ° г p(M 1 м.

Орг =. ничес клй слой суша-, над бе вводным карбонатэм калия и затем растяэритель отгоняют при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель 300 г, элюент - хлороформ:метанол 10:1), в результате получают продукт 120 (6,45 г, 63,6Ф, желтые пластинки).

ТСХ (силикагель, С11С1>.метанол

10:1), Р =0,24.

ЛМР (90 МГц, CDC1 +CD OD) д: 3,233,95-.(8Н, м.); 6,82 (2Н, d); 7,23 (2Н, d); 7,69-8,08 (4Н, м,)..

ИК (КВг) см : 3500 (шир.), 1770;

1758, 1700, 1608, 1520; 1385.

2). интез N-фталоил-N И -бис(2-н-бутилкарбамоилоксиэтил)-1,4-фенилендиамина (121).

Соединение (979 мг, 3 ммоль), синтезированное на стадии 1, и бутилизоцианат (1,02 мл, 9 ммоль) растворяют в пиридине (3 мл). Смесь нагревают о при 110 С в течение 2 ч в струе азота. Реакционную смесь концентрируют при понижении давления. Полученный таким образом неочищем ый продут перекристаллизовывают из смеси --гексан:

:этилацетат, при эт м полу ают прпдукт

121 (1,493 r, 94,9=, светлс -желтые кристаллы).

TCX (силикагель; СНС!,:Метанол 40:

: 1 ), Е -.-",27.

)1ИР (90 мгц, спс)ale 0,90 (6н, м.); 1,43 (ОН, и,); 3,16 (4Н, кв.);

3,63 (4Н, т,); 4,26 (4Н, т.): 5,06 (2Н, шир.); 6,83 (2Н, d); 7,26 (2H, d); 7,63-8,06 (4H, м.).

ИК (КВг) см : 3300, 2950, 1710, 1682; 1605, 1515, 1480; 1260.

3). Синтез дигидрохлорида N,Nбис-(2-н-бутилкарбаноилоксиэтил)-1,4фенилендиамина (122).

Соединение (1,049 г, 2 ммоль), синтезированное на стадии 2, растворяют в метаноле (35 мл). Гидразингидрат (0,388 мл, 8 ммол ) добавляют к раствору, смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 ч в струе азота. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Хлороформ лобавляют к остатку, нерастворимые вещества удаляют, затем маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на ко75.Вышеуказанное свободное основание

123 (416 мг, 1,03 ммоль) растворяют е растворе смеси 3,5 И хлористый водород/метанол. Растворитель отгоняют, получая соединение 123 (491 мг, 20,74 в расчете на соединение, синтезированное в примере 8-3, в виде коричневатого маслянистого вещества.

Пример 50. Моноацетат И,Wбис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N 170638 ланке (силикагель 30 г, элюент - хлороформ:метанол 20:1), при этом получают свободный амин (789 мг). Этот свободный амин обрабатывают при ох5 лаждении льдом метанолом, насыщенным хлористым водородом, при этом получался продукт 122 (935 мг, 1001, светло-фиолетовый порошок свободное ос) нование) .

ТСХ (силикагель, СНС1> .метанол

10:1), R =0,46.

ЯМР (90 МГц, CDC1))3: 0,90 (6Н, м.); 1,42 (8Н, м.); 2,93 (2Н, шир.);

3,15 (4H, кв.); 3,47 (4H, т.); 4,17 15 (т.); 5,00 (2Н, шир.); 6,63 (4Н, с.).

ИК (пленка) см : 3320, 2952, 2925, 2855", 1700, 1620, 1510; 1460; 1250

1140, 1060; 1020, 820; 780.

Пример 49 Лигидрорид N,N- 20 бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N,N диэтилэтилендиамина (123).

Смесь бромгидрата 2-(диэтиламино)этилбромида (1,52 г, 5,00 ммоль), соединения (1,52 г, 5,00 ммоль), син- 25 тезированного в примере 0-3, и триэтиламина (1,40 мл, 10,0 ммоль) суспендируют в этаноле (2 мл) и N,N-диметилсульфоксиде, смесь нагревают при 110 С в течение 8 ч. Смесь выливают в воду 30 и экстрагируют этилацетатом. После сушки растворитель отгоняют H остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью концентрированная 35 аммиачная вода:этанол 1:80. Соединение (370 мг, 24,3 ), синтезированное в примере 8-3, выделяют из первой фракции, продукт 123 (свободное состояние, (416 мг, 20,7 ), получают из 40 второй фракции.

ИК (четкий) см : 3300 (шир.), 1700 (шир ° ).

ЯМР (90 МГц, CDC1))f: 0,70-1,13 (6Н, м.); 1,02 (6Н, т., J=7 Гц); 1,13-45

1,68 (8Н, м.); 2,30-2,94 (12H, м.);

3,15 (4Н, кв,, J=6 Гц), 4,12 (4Н, т., J 6 Гц); 5,03 (2Н, м.).

76 трет-бутоксикарбонилэтилендиамина (124), К раствору свободного основаниясоединения 26, синтезированного в примере 10-2. (1,73 г, 5,00 ммоль), в хлороформе (10 мл) добавляют ди-трет— бутилкарбонат (1,09 г, 5,00 ммоль). месь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, хлороформный слой отделяют и сушат. Растворитель отгоняют и остаток под" вергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью гексан:этилацетат 2:3, в результате чего получают свободное аминовое соединение (1,93 г, 86,6 ) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3320 (шир.); 1700 (шир ° ).

ЯМР (90 МГц, CDC1) )8: 0,75-l,lO (6Н, м. ); 1,10-1,70 (8Н м. ); 1,41 (9Н, с ° ); 2,57-2,90 (2Н, м. ); 2,76 (4H, м., J=6 Гц); 3,15 (6Н, кв,, J=6 Гц); 4,03 (4Н, т, 1=6 Гц); 4,835,58 (3Н, м.).

Вышеупомянутое свободное аминовое соединение (1,49 г, 3,34 ммоль) растворяют в растворе уксусной кислоты (220 мг, 3,67 ммоль) в хлороформе (5 мл). Растворитель затем отгоняют, при этом получают продукт 124 (1,58 г, 81,0 в расчете на 26) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример 51. Моногидрохлорид

N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N —трет-бутилкарбонилэтилендиамина (125).

К раствору свободного основания соединения 26, синтезированного в примере 10-2 (1,73 г, 5,00 ммоль), в хлороформе (5 мл) добавляют раствор хлорметилпивалата (760 мг, 5,00 ммоль) в хлороформе (5 мл), смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем хлороформный слой отделяют и сушат. Растворитель отгоняют, остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:концентрированная аммиачная вода 80:1, в результате чего получают свободное аминовое соединение (896 мг, 41,74) в виде желтого маслянистого вещества.

170 -386

ИК (четкий) см : 3300 (шир.);

1700 (шир.); 1640, ЯМР (30 МГц, CDCly )9: О, 70-1, 17 (6ll, м. ); 1,17 (ЭН, с. ); 1,17 1 68 (Gll, и.); 2,52-2,36 (2H, и.); 2,77 (411, т,, 1=6 Гц); 3,14 (4Н, кв., J=

=6 Гц); 3.39 (2Н, кв,, J=6 Гц); 4,10 (4Н, т, 7=6 Гц); 5,18 (2Н, .);

6,39 (1Н, м.). 10

Вышеупомянутый свободный амин (450 мг, 1,04 ммоль) растворяют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/

/метанол. Растворитель затем отгоняют, при этом получают вышеназванное соединение 125 (449 мг, 38,4ь в расчете на 26) в виде желтого маслянистого вещества;

Пример 52. Моногидрохлорид

N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N— ацетилэтилендиамина (126).

Уксусный анги 1рид (0,30 мл, 3,18 ммоль) добавляют при 0 С к раствору свсбсдного основан я соединения

26, синтез ированного в примере 10-2 (1,00 г, 2,89 ммоль1, смесь перемешивают в течсие 30 мин, Смесь далее перемешигают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем B :кивают в насыщеннь и водный раствор бинарбоната нат-30 рия. Дихлорметановый слой отделяют и сушат. Растворитель затем отгоняют и под ерга -т хроматогр=:сии на коленке с испольэов -ием силик геля и элюируют смесью метанол:этилацетат 1:10, в результате чего получают свободный амин (1,04 г, 89,1 ) в виде желтого маслянистого вещества.

l1K (четкий) см: 3300 (шир.); 1700 (шир. ); 1650. 40

ЯМР (90 МГц, СЭС1 ) : 0,70-1,08 (6Н, м.); 1,08-1,72 (8Н, м.); 1,98 (3Н, c.); 2,27-2 90 (2Н, м.); 2,72 (4Н,т., 3=6 Гц); 3,13 (4Н, кв., J=6 Гц);

3,24 (2Н, ка., .1=6 Гц); 4,08 (4Н, т., 4

J=6 Гц); 5,20 (2Н, и.); 6,80 (1Н,м,), Вышеуказанный свободный амин (1,04 r, 2,57 ммоль) растворяют в растворе смеси 3,5 М хлористого водорода/метанола и затем растворитель отгоняют, в результате чего получают продукт 126 (1,14 r, 89,6ь в расчете на 26) в виде желтого маслянистого вещества, Пример 53. Моногидрохлорид

N,N-бис(н-бутилкарбамоилоксиэтил)-N бензоилэтилендиамина (127).

Бензоилхлорид (0,24 мл, 2,09 ммоль) добавляют при О С к раствору свободного o нован я 26 си-тез г, венhQ в примере 10-2 (630 мг, 1,99 ммоль), в дихлсрметане (10 мл, смесь перемешивают в течение 15 ми . Смесь далее перемешивают при комнатной температуре в -.å÷åíèå 1 ч, Реакционн e смесь выливают в насыщенный водмый раствор бикарбоната натрия, дихлорметановый слой отделяют и сушат. Растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют этилацетатом, при этом получают свободный амин (842.,мг, 93,8Ж) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3300 (шир.);

1700 (шир.); 1640, 1600.

ЯМР (90 МГц, (CDCly) 8 : 0,66-1,02 (6Н, .); 1,02-1,72 (OH, .); 2,78 (6Н, т., 1=6 Гц); 3,02 (4H, кв., =6 Гц); 3,50 (2, кв, 1= Гц); 4,13 (4Н, т., 1=6 Гц); 4, " 8 (2ll, м. ); 7,027,65 (4H, и. ); 7,65-С, 02 (2ll, и, ) .

Свободный амин, упомянутый выше (842 мг, 1,87 ммоль), растворяют в растворе смеси 3,5 М хлористый водород/метанол. Раствор тель отго яют, получая продукт 127 (101, мг, С3,1 в расчете на сосдинение 26) в виде желтого маслянистого ве естаа.

Пример 54 ../;1гид;о.; —.рид N,NI бис, .-сути.- ар".амоилокс,i.=,Tил -. — (метилкарбамоил) этилечдvc-.ìè à,12"

K раствору свобсдно о ос,. аания соединения 26, синтезированно-о в принтере 10-2 (692 мг, 1,93 ммоль), в дихлорметане (8 мл) добавляют метилизоцианат (0,12 мл, 1,99 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикггеля и элюиоуют смесью метанол:

:этилацетат 1:20, пса этом получают свободный амин (460 мг, 57,3 - ), в виде бесцветного масгян .стого вещества.

ИК (четкий) см : 3300 (шир,); 1700 (шир.); 1680 (шир.).

ЯМР (90 МГц, CDC1ð ? : 0,73-1,10 (6«, м.); 1,10-1,77 (8Н, м.); 2,522,95 (9Н, м,); 2,95-3,50 (6Н, м.);

4,06 (4Н, т., J=6 Гц); 5,08 (1Н, шир. кв., J=5 Гц);.5,32 (2H, м.); 5,67 (1H, шир. т., J=5 Гц).

Вышеуказанный свободный амин (380 мг, 0,94 ммоль) растворяют в растворе 3,5 tl хлористого водорода в

79

8о

1706386 метаноле. Растворитель отгоняют, получая продукт 128 (460 чг, 57,32 в расчете на соединение 26) в виде желтого маслянистого вещества.

П р и и е р 55. Дигидрохлорид 11,N5 бис (н-бутилкарбачоилоксиэтил) -N - (фенилкарбачоил) этилендиамина (129) °

К раствору свободного основания соединения 26, синтезированного в при-1О мере 10-2 (786 чг, 2,27 мчоль), е дихлорчетане (10 мл) добавляют фенилизоцианат (0,25 мл, 2,27 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:

:этилацетат 1:30, при этом получают свободный амин (733 мг, 69,4Ф) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3300 (шир.);

1690 (шир.); 1590.

ЯИР (90 ИГц, CDC1))3: 0,70-1,13 (6Н, м.); 1,13-1,70 (8Н, ч.); 2,64 25 (2Н, т,, Т=б Гц); 2,70 (4Н, т., J=

=б Гц); 3,10 (4Н, кв., 1=6 Гц); 3,23 (2Н, кв,, )=б Гц); 4,07 (4Н, т., 1=

=б Гц); 5,22 (2Н, шир. т., 1=6 Гц);

6,17 (lH, шир. т., J=á Гц) 1 6,92 (1H, 3р т,, J=S Гц); 7,18 (1Н, d, J=S Гц);

7,37 (2Н, т., J=S Гц); 7,40 (1H, d, J=8 Гц); 7,77 (1Н, шир ° с.).

Вышеупомянутый свободный амин (653 мг, 1,40 мчоль) растворяют в растворе 3,5 tl хлористого водорода в метаноле и растворитель отгоняют, попутная продукт 129 (695 мг, 63,8Ô в расчете на соединение 26) в виде оранжевого маслянистого вещества.

Пример 56. Ионогидрохлорид

N, N-бис (н-бутилкарбамоилоксиэтил) -N— метоксикарбонилэтилендиамина (130).

Иетилхлорфорчат (О, 17 мп, 2,20 мчопь) добавляют к Раствору свободного ос- 4 нования соединеня 26, синтезированного в примере 10-2 (693 мг, 2,00 мчоль) и триэтилачина (0,56 мл, 4,00 ммоль) в дихлорчетане (10 мл), смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Добавляют метилхлорформат (0,15 мл, 2,00 ммоль), смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем реакционную смесь выливают в воду, смесь подвергают экстрагированию хлороформом. Экстракт сушат, растворитель от55 гоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием сипикагеля, и элюируют смесью метанол:этилацетат 2:5, получая свободный амин (790 мг, 97,6 ) в виде бесцветного маслянистого вещества.

ИК (четкий) см : 3300 (шир,); 1700 (шир.).

Я)!Р (90 ИГц, CDClp)h: 0,71-1,09 (6H, и.); 1,09-1,76 (8Н, м.); 2,69 (2Н, т., )=б Гц) 2,79 (4Н, т., )=

=6 Гц); 3,14 (4Н, кв., J=á Гц); 3,27 (2H, кв., J=á Гц); 3,72 (ЗН, с.); 4,09 (4Н, т., 2=6 Гц) 5,14 (2 Н, м.);

5,68 (1Н, м.).

Вышеуказанный свободный амин (790 чг, l,у5 ммоль) растворяют в

3,5 М растворе хлористого водорода в метаноле. Растворитель отгоняют и получают продукт 130 (752 мг, 85,24 в расчете на соединение 26) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.

Пример 57. Дигидрохлорид М,Хбис(н-бутилкарбачоилоксиэтил) -"! †(N

ff

N -диэтиламиноэтилоксикарбонил) этилендиачина (131) . анилхлорфорчат (0,37 чл.2,99 ччоль) добавляют к раствору N,. )-дизтилэтаноламина (0,40 мл, 2,99 мчоль) и триэтиламина (0,42 мл, 2,99 ччоль) в дилл".ометане (10 мл), смесь перечешивают в течение 1 ч при комнатной течпературе.

Реакционную смесь выливают в 1 -ный водный раствор карбоната калия, потом экстрагируют хлороформом. После сушки растворитель отгоняют. Остаток по I лученный таким образом - свободное основание соединения 26, синтезированного в примере 10-2 (689 чг, 1,99 ччоль) перемешивают в течение 1,5 ч при

90 C. Смесь растворяют в хлороформе о и промывают охлажденным льдом 1 н. водным раствором гидроокиси натрия.

После сушки растворитель отгоняют и остаток подвергают хроматографии на колонке с использованием силикагеля и элюируют смесью метанол:конц. аммиачная вода 1:100 и получают свободный амин (365 мг, 37,54), желтое маслянистое вещество). !

ИК (четкий) см : 3300 (шир.); 1700 (шир,), WP (90 ИГц, СЭС1 ) ц : 0,55-1,13 (6Н, м.); 1,06 (6Н, т, 1=7 Гц); 1,131,70 (8Н, м.);2,,30-2,90 (12Н, м.)

3,15 (4Н, кв, 1=6 Гц); 3,18 (2Н, кв., Тб Гц); 4,10 (4Н, т, 1=б Гц);

4,16 (2Н, т., J=á Гц); 5, !4 (2Н, ч.):

5,60 (1H, м,).

Укаэанный выше свободный ачин (365 мг, 0,75 чмоль) рас а рдеют в

3,5 И растворе хлористого водорода ь раc тьорлтель отгоняют и гс лучают продукт 131 (411 мг, 36,8 а расчете на соединение 26).

Пример 58. Синтез 5-т-бутоксикарбониламино-1-метансульфонилоксипентанг.

При охлаждении льдом к раствору 5т-бутоксикарбониламино-1-пентанола (3,048 г, 15,0 ммоль) и триэтиламина (3,036 r, 30,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) прибавляют метансульфонилхлорид (4,124 г, 36,0 ммоль). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси прибавляют воду.

Всю смесь экстрагируют диклорметаном.

Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученнь,й таким образом сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель 170 г, элюент н-гексан:этилацетат 2:1) и получают целевой продукт (3,418 r, 81ь, бес цветное масло).

TCX (силикггель, н-гексан:этилацетат 2:1), Rñ.==0,34.

ЯНР (90 "гц, свс1з)Г: 1,23-1,84 зо (6H, м., гч х 3); 1,41 (9H, с., СН х 3 ; 3,02 (3Н, с.); 3,08 (2Н, к, СН.-. : С»; 4, 33 (2Н, т., СН О);

4, 30 1H, широки,, "H).

ИК j-ленка) c»: 3370, 2972, 2020 35

2845, 1705.

Экспер-it-.ент 1. Эксперимент по внутриаечному ьаедению препарату (метод испытания). использованием самцов морских сьинок массой 300-400 г проверялась активность ин ибирования аритмии (про" тиьоаритмии), спровоцированный аконитином. Полопь iíûõ животных анестезировали уретаном (1 г/кг внутрибрюшин- 4 но в.б.), с помощью нитевидных кристаллов, внедренных в конечности получали электрокардиограмму. В яремную вену каждого животного предварительно вставляли полиэтиленовый катетер для введения испытываемых лекарств.

Аритмия вызывалась с помощью внутривенного введения аконитина (30 мкг/кг), растворенного в физиологическом солеВоМ растворе. Испытываемые лекарственные препараты вводились внутривенно за 5 мин до введения аконитина.

Оценка протиаоаритмической активности проводилась с помощью измерения времени, прошед: его от =ьеден, я гк нитина д. появления i,<òðàñi ñòîë (ЕС) и времени, прошедtiег: от введения акс нитина до появления желудочкоаой тахикардии (УТ). Испытываемые лекарства растворялись в физиологическом солевом растворе и вводились внутривенно в дозе 1 мг/кг. Контрольной группе вводили внутривенно физиологический солевой раствор в том же объеме.

Результаты показаны в табл. 1.

Показаны периоды времени, которые заняло появление EC и УТ, при этом время а контрольной гругпе принималось за 100ь (в расчете на наблюдаемых индивидуальных ж ьотных, у кото" рых была аритмия). При э он числовые величины, данные со скобками, являются величинами, полученными делением числа наблюдаемых опытных животных, имеющих аритмию на число опытных животных.

Т а б л и ц а 1

) .елудочковая тахикардия, 172,7

228,9

1СР,4

41

87

16

108

215,2

171,2

75,0

248,9

107

46

285,5

249,2

352,5

792,0 (1/3)

2 "8,3

247.0

134,5

61

64

74

83

Диэопирамид (контроль) Эксперимент 2, Эксперимент при оральном введении.

Испытание проьодилось с то.i же моделью аритмии, ч о и в случае внутривенного введения, с использованием морских сьинок, которых держаИспытываемые Экстрасисоединения стола, 142,2

384,0

1096, 0 (2/3)

396,9

232,6

263,0

872,5 (1/3)

235,2

2».8

104,3

178,6

218,6

<33/40)

161,4 (-./9)

317,6

166,7

115,7

263,9 (30/33)

189,2

248,3 (О/3).

83

84

1706386 ли в голоде в течение 24 ч ° Испытываемое соединение вводилось через рот эа 1 ч до введения аконитина через полиэтиленовый зонд без анестезии.

Через 30 мин после орального введения испытываемого лекарства подопытных животных обрабатывали таким же образом при анестезии уретаном, как и в экспериментах по внутривенному введению. Испытываемое лекарство растворялось в чистой воде. Животным в контрольной группе вводили чистую воду через зонд в том же объеме, что и испытываемое лекарство, !

Результаты показаны в табл. 2 (показаны периоды времени до появления

EC и УТ, при этом время в контрольной группе принималось за 1004).

Табли ца 2

Испытываемое Количе- ЕС, 3 УТ, 1 соединение ство, мг/кг

30

Дизопирамил 30 (контроль) 50

114,5

203,4

96,8

125,9

173,0

176,5

95 9 30

142,6

Изобретение позволяет получать соединения, обладающие высоким противоаритмическим действием с низкой токсичностью, Формула изобретения

Способ получения эамещенных производных амина общей формулы I

Эксперимент 3. Острая токсичность.

Использовали самцы мышей С1-1CP (6 шт.) и самцы крыс (8 шт .), каждая в возрасте 5 недель. Соединение 26, полученное в примере 10, вводили орально каждому животному в дозе 1000 мг/кг,40 но даже через 24 ч ни одно животное не погибло.

О

11

R -М СОС (С!1

ЫЛY

В -М СОС112СН2

О где R < vt R< означают линейный или разветвленный С4-алкил;

А - алкиленовая группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, или, если она имеет 2 атома углерода, она может быть замещена фенильной группой или пиридильной группой, причем укаэанная фенильная группа является неэамещенной или замещена галогеном или С! -С алкилпм;

Y — аминогруппа, бенэиламиногруппа или морфолиногруппа, или

А и Y вместе образуют пиридилметильную группу, или их кислотно-аддитивных солей, о тл H ч à Io шийся тем, что соединение общей формулы II

О

1!

RI ИНСОСН2СН2 ВН

В2- <()

tl

О где R1 и R< имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соедине ием формулы III"

1!4-А-Y ! где А и У имеют укаэанные значения;

М4 — галоген или группа R -SO -От 2 ) где Кт - низший алкил или фенил, который может быть замещен низшим алкилом, и выделяют, целевой продукт в виде свободного основания или, в случае необходимости, соединение формулы I, содержащее защищенную аминогруппу, подвергают реакции удаления защитной группы,с последующим переводом, в случае необходимости, полученного соединения формулы I в его кислотноаддитивную соль.