Способ получения[5(6)-(1н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол] карбаматов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)бензимидазол карбаматов общей ф-лы I у N CHurOLfNH e(OVOP Изобретение относится к способу полумения новых |5(6)-(1Н-аэол-1-илметил)бензимидазол карбаматов общей формулы -NH-C-0-R. я 1 О где R,| - С -С -алкил; RЈ фенил, фторфенил, тиенил, причем группа 1Н-азол-1 ил находится в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца. Цель - создание новых более активны веществ указанного класса. Синтез чедут реакцией соединения ф-лы II ,--------, СН- ч-СНК2-3,Ч-диаминофенил с изомомевиной или изотиомочевиной общей ф-лы III RjNH-C(X-CH3)N-C(0)- ORf, где Rj - Н или C(0)OR1; Х-сера или кислород, в среде инертного растворителя в присутствии кислоты и при необходимости превращением соединения ф-лы I в соль присоединением нетоксичной терапевтически активной кислоты И ти превращение соли в основание с помощью обработки щелочью. Новые вещества малотоксичны (ЛЛ5о выше 0 мг/кг) и проявляют высокую антигельминтную активность. (100%-ное действие достигается с использованием одной дозы 20 мг/кг) . где R - 0,-С -алкил; R фенил, фторфенил или тиенил, причем 1Н-азол-1-ил кетильная часть молекулы находится в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца, или к их солям, обладающим высокой антигельминтной активностью. Известен способ образования бензимидаэольного цикла взаимодействием о-фенилендиаминов с мочевинами. Известно использование беняимидазол-карбаматов таких, как, например, с Ј (Л л о 05 со 00 со ш

СОЮЗ СОЭЕТСНИХ

СОЯИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСГ1УБЛИН

„„SU„» 1706

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

NH-С-0-R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ KOMHTET

ПО ИЭОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (21) 4613388/И4 (22) 10. 02. 89 (31) 155,464 (32) 12.02.88 (33) (46) 15. 01. 92. Бюл. H 2 (71) Жансен фармасетика Н.В. (BE) (72) Альфонс Херман Маргарета Реймакерс и Эдди Ян Эдгард фрейн (BE) (53) 547.781.7R5.07 (O8R.8) (56) Эльдерфилл Р. Гетероциклические соединения. M И.Л. 1984, с 224.

Патент СШР N 3657267, кл. 2603092, опублик. 1976. (54) спосоБ получениЯ (5(6)-(1н-АЗОл1-ИЛ-МЕТИЛ)-EEÌÇ ÌÈÐÀÇÎËjÊÀPBÀÌÑTÎÂ (S7) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения (5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)бензимидаэол)карбаматов общей ф-лы I и

NH- С(О1-OSД 4

Изобретение относится к способу получения новых 5(6)-(1Н-азол-1-илметил)бензимидазол) карбаматов общей формулы (1) с 07 D 4c 1/06//А 61 к 31/45 (с 07 D 401/06, 233:58, 235:30) 2

Где R1 С Сь. алкил; В2 фенил фторфенил, тиенил, причем группа

1Н-азол-1-ил находится в 5 или 6 положении бенэимидазольного кольца.

Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез яедут реакцией соединения ф-лы II

01=К-СН=СН- N-CHR -3, 4-диаминофенил

2 с иэомочевиной или иэотиомочевиной общей ф-лы III R NH-C(X-СН g)=N-Ñ(0)—

ОК,, где R> — Н или С(О)ОХ1, Х-сера или кислород, в среде инертного растворителя в присутствии кислоты и при необходимости прев ращением соединения ф-лы 1 в соль присоединением нетоксичной терапевтически активной кислоты и и превращением соли в основание с помоцью обработки щелочью.

Новые вещества малотоксичны (ЛД выще 40 мг/кг) и проявляют высокую антигельминтную активность. (100 -ное действие достигается с использованием одной дозы ?0 мг/кг). где R — С -С -алкил. 1 б

R< — фенил, фторфенил или тиенил, причем 1Н-азол-1-ил не тильная часть молекулы находится в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца, или K их солям, обладающим высокой антигельминтной активностью.

Известен способ образования бензимидаэольного цикла взаимодействием о-фенилендиаминов с моче винами .

Известно использование бензимидазол-карбаматов таких, как, например, 1 7063Рч ит р t з алие амола, О, 1 . 50" -HQH дисперсии гидрила нл трия и 135 ч. тетрагидро урана добавляют 16 ч.

1,1 -карбонилбис-(1Н-имилазола). Массу перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют. Добавляют воду к остатку. ОтдеflAI07 масляный слой, растворяют его в дихлорметане, высуши вают, Фильтруют и выпаривают. ОстаТоК кристаллизуют из смеси 65 4 ° дихлорметана и 45 ч. бензола. Остаток отфильтровывают и Фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматог рафической колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата и метанола (90:10 об.) в качестве элюента. 4истые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 52 ч. дихлорметана и

54 ч. бензола. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 5,1 ч. (21,2>) 4-((4-Фторфенил)-(1H-имида25 зол-1-ил) -метил) -2-нитробенэоламиона; т. пл. 147,4 С (промежуточное сое дине н ие 2 ) .

В. Смесь 6,24 ч. 4- ((4-фторфенил)(1H- имида зол-1- ил) -метил) -2-нитробензоламина, 1 ч. 4 -ного раствора тиоФена в метаноле и 200 ч. метанола гидрируют под атмосферным давлением и при комнатной температуре в присутствии 7 ч. катализатора 5> платинана-древесном угле . После того, как было добавлено расчетное количество водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают с получением 5,5 ч. 4-((4-Фторфенил)-(1Н-имидазол-1-ил)-метил)-1,2-бензилдиамина в виде остатка (промежуточное соединение 3).

Подобным обра зом та к же полу чены:

4- ((1Н-имидазол-1-ил)фенилметил) -1,2-. бензолдиамин в виде остатка (промежуточное соединение 4); 4-((1Н-имидазол-1-) - (2-тиенил)-метил) -1,2-бенэолдиамин в виде остатка (промежуточное соединение 5); 4- ((3-хлорфенил) - (1Hимида золил-1 ) -метил) - t,2-бен золдиамин в виде остатка (промежуточное соединение 6).

Получение целевых соединений. м f емли. ол и Аг г нла зол, в кз ieстве (AD >Tvэ глистгных прг-паратов . ((ель изобретения - синтез новых бензимиллэол-карбаматов с использованием известного способа образования б;нзимидазольного цикла, обладающих более высокой антигельминтной активностью по сравнению со структурным аналогом того же назначения. 10

Поставленная цель достигается

I предла гаемым способом получения соединений Формулы Т, заключающимся в том, что осуществляют циклиэацию бензилдиамина общей Формулы 11 15

Х н нн, R cH NH

Х- CH з

P„-- 1H- C=Ъ-C0t3R, где R — С<-Г -алкил;

R — sc.,",ðîä или группа - COOR<, Х вЂ” авром S или О, в среде инертного растворителя в присутствии кислоты и при необходимости превсащают соединение Формулы I в соль присоединения нетоксичной тера-35 певтически активной кислоты путем обработки этой кислотой или, наоборот превращают соль кислоты в форму свободного основания путем обработки ще,лочью.

Получение промежуточных соединений

Приме р1.

А. К перемешиваемому раствору

20 ч. (4-амино-3-нитрофенил) - (4-Фторфенил) -метанола в 1."0 ч. метанола добав-45 ляют 3,P и. тетрагидробората натрия. Массу перемешивают 3," мин при комнатной температуре. 12 ч. уксусной кислоты добавляют и смесь перемешивают 15 мин.

После выпаривания воду добавляют к ос- у

/ татку. Продукт экстрагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают с получением

20 ч. (992- ) 4-анино-альфа- (4-Фторфенил) -3-нитробензолметанола как остат- g ка при выпаривании (промежуточное сое динение 1 i

Б. К перемешиваемому раствору

20 ч. 4-амино-альфа- (4-Фторфенил) 3 где Е< имеет указанные значения, или e ro соли присоединения кислоты путем взаимодействия с изомочевиной или и зот иомоче в иной обще и форму лы

Пример 2. Раствор 8,3 ч. 4((3-хлорфенил)-(1Н-имидаэолил-1)-метил)-1,2-бензолдиамина и 4,8 ч. метил-(иминометоксиметил)-карбамата в смеси 15Г1 ч. трихлорметана и 10 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение трех дней при температуре ог.;ратного и >тока. После охлаждения дп к м натной температуры реакционную смесь выливают на крошеный лед. Всю массу нейтрализуют гидроокисью аммония.

Органический слой высушивают, проФильтровывают и выпаривают. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (98:2 об.). Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллиэуют из смеси 2 -пропанона и 1,1 -оксибисэтана. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением ?,9 ч. (28, 7) метил-(5-((3хлорфенил)-(1Н-имидазол- 1)метил)-1Нбензимидаэолил-2-)-карбамата, т.пл.

168,5 С (соединение 1) .

Аналогичным образом получают: метил- (5- ((-1Н-имидазолил-1) -Фенил) -метил) -1Н-бензимидазолил-2-) -карбанат, т.пл. 786,(С; метил-(5- ((1Н-имилазолил-1 ) - (2-тиенил ) -метил) -1Н-бензимида д эолил-2) карбамат, т. пл. 194, 7 С (соединение 3); метил- (5-((4-фторфенил)(1Н-имидазолиг-1-) -метил) -1H-беаимидазолил-2) карбамат, т. гл. 211,1 (соединение 4); метил-5- (1- (1Н-имидаэолил-1 ) -бутил) - H-бе «зимида эолил-2- ) карбамат, т. пл. i. 30, 4 С (соеди«ение 5 ) метил- (5- ((4-сто..се« г - (2-метил-! нимидаэолил)-1-)метилi-!Н-бензимидазолил-2)-карбамат, т.пл. ) 3" L (соеди— нение 6); мет ил-5- ((4-Фторфенил)-!

5 (4-метил-1Н-имидазолил-1) -метил)-1Нбензимидазолил-2)-карбамат, т.пл.

74 1,9 С (соединение 7); метил- (5- ((4фторфенил) — (5-ме тил-1Н -имидазолил-1 )— мет ил) -1Н-Гензимидаэолил-2) -карбамат, 40 т. пл. ) 300 С, разл. (соединение 8); метил- (5- ((4-фторфенил)- (1Н-1,2,4-триазолил-1) -метил) -1Н-бензимидазол-1ил) -карбамат, т. пл. 250, 0 С (соединение 9) и метил- (5- (цикпопропил) - (1Hимидазол-1-ил)-метил)-1Н-бензимидазол2-ил)карбамат, т.пл. 217,8 С (соединение 10) .

Пример 3. Смесь 5 ч. метил(5- ((4-фторфенил) - (1Н-имидазол-1-ил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамата.

10 ч. раствора хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле и 400 ч. 2-пропанола перемешивают в течение ночи при температуре обратного потока. После охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывают и высушивают с получением 5,6 ч. (87,1ь) метил-(5 (4-гт ipyei«п}-(!Н-, н г: з-и-!-vã)- « т 1г l 1H Р< «зим«дазпп.-?- п кагб ° мата в виде лигилрохгппида пол г«драта, т . np .."P,, 4 С (спедине :«е ? ) .

П р и и е р 4, Смесь 5,6 ч. 4- ((!4Фт орфе н ил ) (1 Н -им и да зог -1 - ил ) - не т и л-)

1,2-бенэолдиамина с 3,4 v. метил- («м нометоксиметил) -каобамата, 12! ч, трихлорметана и 5 ч. уксусной кислоты перемеш«вают в течение 72 ч при температуре кипения с обратным холодипьником. Затем реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в воде и обраба ты вают раствором г идроок «с и аммония. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают метилбен эолом и

2,? -оксибиспропаном и растворяют в смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Органический раствор высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают в хрома т о г раф че ской колонке с силикагелем с использованием сначала смеси трихлорметана с метанолом в объемном соотношении 90:

: lD, затем смеси этилацетата, метанола и насыщенного аммиаком метанола (90: 5: 5 по объему) и наконец смеси трихлорметана, метанола и насыщенного аммиаком метанола (90:5:5 по объему) в качестве элюента. Чистые Фракции соб«сают и выпаривают элюент. Остаток кристаглизуют из этилацетата. гроду кт отфильтровывают и сушат, погу- ,.1в 1,1 ч (выход 15,C ) метил 5 (4-фторфениг)(1Н-имидазол-1-ил)-метил)-1Нбензимидазол-2-ил)-карбамата с т.пл.

11,1 C (соединение 4).

Пример 5. А. Смесь 6 ч. 4(1Н-имидаэол-1-ил)(2-тиенил)-метил)1, !-бенэолдиамингидрохлорида с 3,4 ч. (иминометоксиметил)-карбамата, 12C v. трихлорметана и 6 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 76 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в воде и обрабатывают концентрированным раствором гидроокиси аммония. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают.

Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана с метанолом в объемном соотношении 90:10 в качестве элюента. Вторую фракцию собирают и выпаривают иэ нее элюент. Остаток кристаллизуют из 56 ч. метанола. Продукт отфильтровывают и высушивают, 1706389

20 получают 1, Ь . выход 222, Ь- ) не т илf5- (1Н -имидж з л-1-ил) (2-тиенил1 -метил) -12-бензимидазол-2-ил1-к рблмата с т. пл. 194,7 С.

Б. Смесь 5 ч. метил- 5- (/4-фторфе5 нил/ /1Н-имидазол-1-ил/-метил)-1Нбензимидвзол-2-vn/-карбамата (соединение 4) с 7,8 ч. 2-пропанола, насыщенного соляной кислотой, и 395 ч.

2-проланона перемешивают в течение ночи лри температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения продукт отфильтровывают и сушат, получив 5 6 ч. (выход 91,41) метил-/5(/4-фторфенил/ /1Н-имида зол-1-ил/-ме тил) -1Н-бенэимидаэол-2-ил/-карбаматдигидрохпоридполугидрата с т. пл.

28),4 С.

Биологические примеры.

Пример 4. Испытание на крысах, искусственно зараженных Hymenolepi s diminut a.

Яйца Нугепо1ер1в и п1ли а собирают от взрослых особей ленточных чер- 25 вей в крысах путем мацерации беременных проглоттид на увлажненной фильтровальной бумаге. Мучной жучок Fribolium confusum выведен как промежуточный хозяин дпя Н. diminuta. После 30 ше с тидне вного голодания жучков их помецают на фильтровальную бумагу для поедания ими яиц ленточного червя, Через 17 дней после noeдания зараженные ®учки подвергнуты зйтанаэии и ма- З5 церированы, чтобы собрать цисцицерко-, идные (пузырчатые) личинки иэ брюшной полости.

Молодых крыс заражают перорально, давая им 10 цисцицеркоидов. Личинки 4О развивались во взрослых червей за

2 недели. Перед однократным приемом соединения формулы I от крыс собирают образцы фекалий, тобы убедиться в том, что они заражены.

Через 9 дней после перорального введения соединения формулы I крыс вскрывают для подсчета червей. Эффективность лекарства оценивают сравнением количества червей в крысах, по>О лучивших лекарство, с количеством червей в крысах иэ контрольной партии, не получившей лекарства.

Например, соединения 2 и 4 пока-, зывают 10 0>-ное поражение пара эитов

55 при применении в дозе 20 мг/кг.

П р и и е р 5. Испытание на собаках, искусственно зараженных Taenia

pisiformis .

Про лоттиды Taenia pisiformi s собирают из фекалий зараженных собак.

После мацерирования и промывки в проточной воде яйца собирают пропусканием суспензии проглоттидов через сито с отверстиями 53 мкм. Подсчитывают количество яиц и ск. 1000 яиц дают молодым кроликам.

Через 5 недель кролики заражены

Cysticericum pisiformis s брюшной полости. После вскрытия кроликов собирают cyscicerci и дают перорально в виде желатиновых капсул молодым собакам породы гончих. Доза .заражения 15 cysticersi, Через 2 месяца после искусственного заражения собак сажают в изолированные клетки с проволочным полом, чтобы удостовериться в заражении ленточными червями путем исследований .фе калии.

После однократного приема этими собаками соединений формулы I раз в четыре дня собирают фекалии. Установлено снижение проглоттидов и ско-;. лицев. Через 7 дней после перорально го приема соединений формулы I собак вскрывают и определяют эффективность соединений на основе присутствия (или отсутствия) сколицев в кишечнике.

Например, соединения 3 и 4 показывают 1003-ное поражение паразитов при применении в дозе 2,5 мг/кг.

Сравнительные данные, представленные ниже, показывают более сильное действие предлагаемых соединений против ленточных червей, в частности

Hymenolepsis, при опытах на крысах и це пней - н а с оба ка х.

Соединения по иэобретенио являются низкотоксичными, их вводят в организм крыс в дозах 40 мг/кг. Для соединений 1-5 не наблодают летальности. Таким образом, величина ID для укаэанных соединений оказалась значительно выше 40 мг/кг живого веса °

Сра вн и те льные 6иоло ги че ские данные.

Hymenolepisdiminutay искусственно зараженных крыс. Два предлагаемых соединения 2 и 4 сопоставляют с двумя известными широко применяемыми противоглистными лекарствами - мебен дазолом и фпубенпаэолом в соответствии с примером 4.

Соединения

10

М )Н

СН-- . ЧПС 0-СП

2,5

По нен ьше и мере

160

Иэве стные,,Н 0

) он †-ннс-о-сн, NH-c-О-R

СН

В22

) 25

20 жн

R,— ÑÍ ХН

Соединения

Известные

45

100-процентное действие достигнуто с использованием одной фазы, мг/кг

)

100-процентное действие достигнуТо с Hcnoflbэовани ем одной дозы, мгlкг

0 Х11 П

), с)-g-Q.. ))) . -))-CH, 1 3 ,По меньшей мере

Г- „)-С-Cß ; II - -С11, 6"

К

Предлагаемые 20

Г)

Х

Х ЧН 0 сн — с). )н))-с-о.ñí з

Taenia pisi formis у искусственно зараженных собак.

Предлагаемые соединения 3 и 4 также сравнивают с противоглистными мебендаэолом и Флубендаэолом в соответствии с примером 5, 35

100-процентное действие достигнуто после введения двух доз в течение пяти раз в день, мг/кг

0 я! 0

С;,-с с,.),н -нн-с-о-сн, 0 11 0 ",)-с-CX s»)) с-о-сн з ъ1 о (о;, ) )н))с-о-сн, >,н формула изобретения

Способ получения (5 (6) - (I Н-азол1- ил-ме тил) -бенз имида зол) ка рбаматов общей формулы ? где R - С -С -алкил

1 1 6

R< — фенил, Фторфенил или тиенил, причем 1Н-аэол-1-ил метильная часть молекулы находится в 5 или 6 положении бенэимидазольного кольца, или их солей присоединения фармацевтически приемлемь.х кислот, о т л ич а ю шийся тем, что осуще ."вляют циклизацию бензилдиамина общей формулы II где К имеет указанные значения ° или его соли присоединения кислоты путем взаимодействия с изомочевинрй или изотиомочевиной общей формулы

Х вЂ” СН з

R — ЛН вЂ” С = N — COOR

3 4 где К1 — С - С -алкил;

К вЂ” водород или группа - COOR

Х вЂ” S или О, в среде инертного растворителя в присутствии кислоты и при необходимости превращают соединение общей Формулы в соль присоединения нетоксичной терапевтически активной кислоты путем обработки этой кислотой или, наоборот, превращают соль кислоты в

Форму свободного основания путем обработки щелочью.