@ , @ -фталимидо- @ -капролактамы как промежуточные продукты для синтеза n @ -метил- @ -лизина гидрохлорида

 

Изобретение касается замещенных капролактамов, в частности 1,с^-фталимидо-б-капролактама и К-метил-1 ^>&i- -фталимидо-€.-капролактама, которые могут быть использованы для синтеза К^-метил-1-лизина гидрохлорида из 1- -лизина. Цель - создание новых более эффективных полупродуктов. Синтез ведут реакцией 1-лизина с гексаметилдисилазаном с последуияним фталоилированием карбометоксифталимидом в диметил формамиде. Выход 1 ,(/-фталимидо-?-капролактама 80%, М" = +6^,5° (С = = 1, CKClj), брутто-ф-ла C^jjH^^.N^O^» Метилирование полученного 1,^-фталимидо-?-капролактама ведут CHjI в присутствии Ag-0 в диметилформамиде Выход 82^о,[о^]го = +69°, (С = 1, брутто-ф-ла C^j-H^gN^O^" Кислотный гидролиз N-мeтил-l ,o^-фтaлимидo-f-кa- пpoлaктaмa обеспечивает выход N -метил-1-лизина гидрохлорида до 50^ в расчете на исходный 1-лизин.S (ЛCHClj/^ *^^ О 00 00гоИзобретение относится к органической химии, а именно к 1 ,о6-фталимидо-6-капролактамам общей формулы IБ1ОООгде 1а: R - Н16: R - СН,как промежуточным продуктам для синтеза К^-метил-1-лизина гидрохлорида формулы II CH-NHCCH^)^ СНСООН~Р ' НС1 NHj, К^-Метил-1-лизин (II) используют в качестве биохимического реактива, он обладает биохимической активностью>&

COOS C08ETCHHX

CON

РЕСПУБЛИК

„„SU„„1708812 A 1 щ)g С 07 D 403/04//(Ñ 07 D 403/04, 209:48,223:10) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

В о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

IlO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРИТИЯМ

ПРИ AiHT СССР (21 ) 4741998/04 1 (22) 03.10.89 (46) 30.01.92. Бюл. И 4 (71) Отдел тонкого органического синтеза Института химии Башкирского научного центра Уральского отделения

АН СССР (72) А.А.Беляев, Е.В.Конюхова и Л. Б. Радина (53) 547. 582. 4 (088. 8) (56) Tyihak E., Szente B., Lapis K., Life Sci., v.. 20, р. 385-392 (1977) .

Andrusz kiewier R. Polish T. Chem.

v. 62, 1-3, р. 257-261 (1988).

Kemp D.S. et al У . Org. Chem.

5l, Y 17, р. 3320-3324 (1986)

Заявка Японии Y 61137850, кл. С 07 С 125/065, 1986.

Benoition 1.. Aminoacids and pep

tides. II. Synthesis of g-N-methyl-L-Lysine and related compounds. — Can.

O .Chem., v. 42, Ф 9, р. 2043-2047, (1964).

Pellegata R., Pinza М., Pifferi С.

An improved synthesis vf |% -, S- and

Я-lactams. Synthesis, v. 8, р. 614..616 (1978).

Изобретение относится к органической химии, а именно к l,ю -фталимидо-Я-капролактамам общей формулы I

2 (54) C,ot. -ФТАЛИМИДО-Я-КАПРОЛАКТАМЫ КАК

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ СИНТЕЗА

N "ÌÅTÈË-t"ЛИЗИНА ГИДРОХЛОРИДА (57) Изобретение касается замещенных капролактамов, в частности 1,К-фталимидо-Я-капролактама и N-метил-1ф-фталимидо- с-капролактама, которые могут быть использованы для синтеза

N -метил-1-лизина гидрохлорида иэ 1-лизина. Цель - создание новых более эффективных полупродуктов. Синтез ведут реакцией 1-лизина с гексаметилдисилазаном с последующим фталоилированием карбометоксифталимидом в диметил формамиде. Выход 1 P -фталимидо-Е-капролактама 80, PN$ = +64,5 (С = — 1, СНС1 ), брутто-ф-ла С <1.1< N

Метилирование полученного l ф-фталимидо-с-капролактама ведут CH>I в присутствии Ар О в диметилформамиде.

Выход 82>,fgJz<> = +69, (С = 1, СНС1 ) брутто-ф-ла С, Н Е N O>. Кислотный гидролиз N-метил-l,М-фталимидо-с.-капролактама обеспечивает выход N -меЕ тил-1-лизина гидрохлорида до 50ь в расчете на исходный l-лизин. где Ia: R-Н

Хб: R- СН

3 как пРомежуточным продуктам для синтеза N -метил-1-лизина гидрохлорида формулы II CH NH(CH.) CHCOOH

4.

НС1 NHz, N -Метил-1-лизин (II) используют в качестве биохимического реактива, он обладает биохимической активностью 0н8

25 гп и применяется для синтеза био. Ог .-I

Ближайшими аналогами - о строе>-ию сОединений Е являются Е,,ь . бензил- и

1„ -трет-бутигоксикарб ниламико-Я-капролактамы (ЕЕЕ), используемь>е для идентификации и синтеза 1> -l GK-1-л .зина соответственно.

Соединения ЕЕЕ не могут исп .льз-.. ва гься вля получения 11"-метил-1-ëèçê- на II, поскольку ани имеют протон ИК у атома азота в 5.-положении что приводит к образованию >1 "=метиf!ÿpoà-:-! ñ-ro продукта.

Аналогами по назначению соединений ,Е являются 1 1 -тозил-1-лизин и ;"-бензил-Ь -бенэилоксикарбонил-1-лизин. ,М»

Однако обший выход N -метил-1-лизина гидрохларида II на основе этих соединений составляет 19 и 16>.".

Цель изобретения — получение новых промежуточных соединений в ряду замещенных капролактамов для синтеза :

-метил-1-лизина гидрохлорида,:

Пример 1, Получение L.,OC-фталимидо-Я-капролактама Еа из L-лизина.

K суспензии 2.„23 г (12,1 ммоль)

L-лизина в 160 мл ксилола добавляют

17,9 мл (8,9 ммоль) ГИДС и кипятят при слабом токе азота 48 ч, охггаждают, выливают в 180 мл этанола и упаривают в вакууме досуха. Остаток экст-рагируют хлороформом, фильтруют через слой цеолита и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Ос- атак растворяют в диоксане (25 мл) и обрабатываю-.

4,9 мл 2,5 н. НС: в изограпаноле.

Осадок отфильтровывают, промывают и;=:опропанолом, сушат. Полученные 1,65 (10 ммоль) 1 идрохпорида L>g. à "Néî-Я-капролактама„- 2 мл (15 ммаль) триэтиламина добавляют при пере;.-ешиваниы к растьору 2,05 г (10 ммоль) карбс;.-;е: токсифталимида (КИФ) в 1- . мл сухого

ДИФА. Через 3 ч при комнатной температуре добавляют 20 мл холодной воды и оставляют в хОлодильнике на ночь для кристаллизации. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 2,06 г соединения Ев (804). Разл. без плавл. iI>!j " = 64, (С =- 1, СНС1 ) .

Найдена,-",: С 65,28: Н ." >,61;

3 1i.03.

Н " т (>

Вычислено,i;. С 65,11;,. Н 5,,46„

К 10„85.! >

> . (," см),: и ;, е „: ? . Получе e N-метил-!. „с -;, =-.-.,- мида-" -каг рола ктама Еб.

К раствору 0,52 г (0,002 моль)

1=. Б > "л сухОгc> >>ИФЙ доаавляют 0,92 г .,;;,. 04 моль! Av 0 :. Г „,= ;-л (О 01 моль> сз .

ИеЕ и и":;ð,..==-:.:;;.þ. : Hà>oò при комнатной тем:"ературе 4 ч. Соли серебра отфильтро,3>!- =- lOT г>РОМЫВа6T 2Г> МЛ КИПЯЩЕГO хлороформа. Фильтра i про,blBBK>T водой (3k 30 мл), .сушат над yiioS04 ° РаствОри тель упаривают в вакууме и после (p ".С3 аЛ. и За ции и 3 ЭТ ИЛг> цЕТа; а Г>ОЛуца Ю .

0.4 г (82 ::) Е б.

Разя. Без плавл,: IH. = 69,0

И,—,йленс, <: С 66,67, Н «,98

) г> i6 Ъ, („Н„6М (Вычислена, ;: С 66, 6 I Н g, 92.

1 0 сг "кт-> пиР (cnci>,l E, м.д.: 1,83 м

II p !. и е р 3-,. Получение >" Е-метил-!.-лизина гидро>;лорида (II) из 1-лизина гидрохлорида.

I< суспензии 6>25 r (34 ммоль) 1-лизиг,а гидрохлсp да в 4g0 мл ксилола добавляют >О мл (2 0 ммоль) гексаметиг;,.!ñ!..ëàçàíà (ГИЯС) и кипятят при

=лабом токе азата 48 ч, =-атем охлаж->ают„ выливают в 500 мл этаксла и упа-игзают в вакуумe досуха Ос ra ок

->кстра> ируют хлОрОФОрмом) фильтруют через слой цеолита и фильтрат упаривЂ,:ают досуха в вакууме. Остатс:к растворяюг а диоксане (70 мл) и обрабатывают 13,7 мл " 5 и, НС1в изопропакг>ле. Осадок от. >ильтровывают, про;",ывают изапропанолом, сушат, Получение 4.,61 г (27,9 ммоль) гидрохлорида 1-j-амина-(-капролактама добавляют к раствору 5,73 г

,2/,9 ммог;ь) !(ИФ и 5,59 мл (42 ммоль) триэтиламина. Через 3 ч при комнат-!с .""". температуре добавляют 60 мл холодной ьоды и оставляют в холодильнике на ночь. Выпавший Осадок отфильгровывают, промывают водой, сушат и по>>учают 5,76 г Ia. !(раствору

5, 76 г (22, 4 ммол ь ) Ia в 55 мл сухого ДИФА добавляют 10,19 г (44,3 ммаль)

СН31 е

708812

1 ф-Фталимидо-Я-капрола ктамы об" щей Формулы

20 где Н = Н, как промежуточные продукты для синтеЯ за N -метил-l-лизина гидрохлорида.

Составитель В.Мякушева

ТехРеД А.Кравчук Корректор Н.Ревская

Редактор Л.Веселовская

Заказ 401 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35„ Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101

/ перемешивают при комнатной температуре 4 ч. Соли серебра отФильтровывают и промывают 330 мл кипящего хлороФорма, вильтрат промывают водой (Зу300 мл) и сушат над сульФатом магния. Растворитель упаривают в ва,кууме и получают 6,06 r сырого 1б, 1 который кипятят 16 ч с оЬратным холодильником в смеси 90 мл конц. НС1 и 45 мл воды. После охлаждения осадок

Фталевой кислоты отфильтровывают, Фильтрат упаривают досуха и сушат в вакууме 6 ч при 100 С. Остаток растворяют в 135 мл аЬс. этанола, к полученному раствору при охлаждении и перемешивании добавляют раствор

4ÄS мл триэтиламина в 20 мл этанола и затем 90 мл хлороФорма. Осадок отФильтровывают, промывают этанолом, сушат. Выход II 3,37 r (50 ь в расчете на 1-лизин гидрохлорид), т.пл.245 С (разл.), (OQ = 19,5 (С=2, 6N HC1).

Найдено, . : С 42,87, Н 8,53;

С1 18,37.

С7 Н,г С1Ь О

Вычислено, ь: С 42;75, Н 8,71, С1 18,03.

Спектр ПИР (1)<0) h, м.д,: 3,74 т (о — CH), 3,90 м (НСН ); 2.,70 с

3), 1,95-1, 35 м (-СН СНг

Таким образом, использование соединений Формулы Т. для синтеза N -метил-1-лизина гидрохлорида позволяет увеличить выход целевого продукта почти в 3 раза по сравнению с прототипом

10 и у-гростить процесс за счет сокра щения количества стадий с 5 до 4 и исключения стадии каталитического гидрогенолиза.

Ф о р м у л а изобретения