Способ получения азолов

 

Изобретение касается получения азолов. в частности соединений общей ф-лы ^=СЕ2-СН=СК4-Ы-СН2.-С5Нф-п-С^Н4.--M-R^, где R^- С2-Сй-алкил5 С^-С^-ал~ Кения или -CHg^-OR,},' R^"^' Сг-С^-алкил, -(CH.y)y,-OR,^. и.п_и -С

СОКЯ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTV.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMNTET

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОЧИРЬ1Т ИЯм

ПРИ ГННТ СССР

1 (21) 4613360/04 (22) 06. 01. 89 (31) 141669 (32) 17.01.88 (33) US (46) 30.01-92. Бюл. " 4 (71) E.И,Дюпон Де Немур Энд Компани (us) (72) Дэвид Джон Карини, Джон Джонас

Витаутас Дансиа, Грегори Джеймс

Веллз (uS) (53) 547.772.O7(038.8) (56) ЕР И 103647, кл. С 07 D 233/68, 28.03.84.

US 11 4207324, кл. А 61 K 31/4 15, 10.06.80, US. t 4340598, . А 61 К 31/415., 20. 07.82..

US 11 4355040, кл. А 61 К 31/415, 19.10.82. (54) СПОСОБ ПО.ЧУ4ЕНИЛ АЗОЛОВ (57) Изобретение касается получения азолов в частности соединений общей ф-лы =СК -СН=СЕ,-М-СН -С Н -n-С Н1.—

Изобретение относится к новым за-. мещенным пиррольным и пиразольным соединениям, к способу их получения, к их использованию в качестве агентов против повышенного давления и при лечении связанной с переполнением сердечной недостаточности у млекопитающих.

Соединения по изобретению ингибируют действие гормона ангиотензина

II(AII) и поэтому пригодны для лече-. ния вызываемой ангиотензином гипер„„,БЦ„„1 709907 А 5 (51)5 С 07 D (231/12//А 61 К 31/415 (С 07 D 231/1, 207:333

2 где »= С -С -алкил, С -С -алкенил или -СН -ОГ 1, Г = Н, С -С6-ал-(С ) „-ОЕ или -С (О) Н; Нз

= C(O)-ОН, или — С=И-И=И-ПН, К, =Н, С -С -алкил; n=l, Х= азот или СН

R -С(0) -OR< при условии, что когда

Х gCR, то R =Н, которые могут быть использованы в медицине .для лечения повышенного давления и заболеваний, связанных с почечной недостаточностью.

Цель — создание новых более активных и малотоксичных веществ указанного И "— ".ЮЯ вЂ” нения ф-лы ХТ и III: NH-Х=СГ вЂ,СН=СР6 (II), Y — СН -С Н -и-С-Н 5-(III), где

R = С -С вЂ” алкил или -С(О)-Н Y= гало- а ид, Н и Х вЂ” см. выше, с последующим выделением продукта с R<= -С(0)-Н, которое превращают в Р . Новые вещества малотоксичны и более активны, чем известные аналоги, которые обла- . дают также и низкой аффинностью для связывания рецептора .ангиотензина 11.

4 табл. ааааЪ тонии. Фермент ренин действует на -глобулин плазмы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина 1, который затем под действием превращающего ангиотензин фермента переходит в АХЕ. Последнее соединение является мощным вазопрессорным агентом, Q4 которое вызывает высокое кровяное давление у различных видов млекопитающих, таких как крыса, собака и человек. Соединения по изобретению ин-. гибируют действие AII на его рецеп3 1709907 4 ется водородом, фтором, хлором, трифторметилом, метоксигруппой или нитрогруппой, 5 и равно 1 или 2, а Е и С независи— мо представляют собой N или СН при условии, что Е и G одновременно не могут представить собой N, Известны противовоспалительные пиразолы .формулы, — г

М !

15 формулу: л водород, С -Ся - циклоалкил, С -С4вяиил или вцетеиил, Х - является

Ь

R, водородом, пиридилом или 5-пиримидилом, либо R и Х вместе представляют собой CH или .вместе с атомом угле- 40 рода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо из

5-8 атомов углерода, Я " является водородом или метилом, Где Rl является водородом, фто- 4 ром, хлором, бромом, метоксигруппой, этоксигруппой, фенилом, метилтиогруппой метилом этилом, нитрогруппой, 7

l трифторметилом либор

O(Cn, ; "2

RtlR4iR59 R6t К7 и RB независимо представляют собой водород, хлор или фтор, либо R и R< вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафталиновый цикл, Ry являторах, находящихся на клетках - мишенях и таким образом предотвращают повышение кровяного давления, вызываемое этим взаимодействием гормонрецептор. При введении соединения по изобретению млекопитающим, страдающим гипертонией, обусловленной AII давление крови снижается. Соединения пригодны также для лечения связанной с переполнением сердечной недостаточности.

Известны N-замещенные имидазольные и триазольные,соединения при получении лекарств для ингибирования ароматазы или предупреждения или лечения эстроген-зависимых заболеваний. Эти соединения имеют следующую . л-с-

Я 2 где R представляет собой

I н, В где R является толилом, и-нитрофенилом, бензилом и фенетилом. Известно получение l-и-хлорбензил-3-метил-2"-пиразолин-5-она ° (Известно, uro введение остатка саркозина в положение 1 и аланина в .положение 8 эндогенного вазоконстрикторного гормона AII дает октапептид, блокирующий действие AII на кровяное давление забитых крыс. Этот аналог (Sar ., A1 а") AII, получивший название

"Р-113", а затем саралазин, является как было установлено, одним из наиболее мощных конкурентных антагонистов действия AII хотя, как и большинство так называемых пептид — AII антагонистов, обладает и собственным агонистическим действием. Как было показано, саралазин снижает артериальное давление у млекопитающих и людей, 1 если (повышенное) давление связано с циркуляцией AII. Однако в силу своих агонистических свойств саралазин, как правило, проявляет прессорный эффект, если давление не обусловлено

AII.. Поскольку саралазин является пептидом, то его фармакологическое действие коротко и проявляется. только при парэнтеральном введении, а оральное введение неэффективно. Хотя терапевтическое использование пептидных А-II-блокаторов, таких как саралазин, значительно ограничено ввиду

5 17099 указанных причин они служат фармацевтическим стандартом, До настоящего времени не известны непептидные антагонисты AII; эффективные при оральном введении или свя-. зывающиеся in vitro в наблюдаемых нами интервалах IC О.

Изобретение включает способ полу- чения новых замещенных пирролов и пиразолов. Гетероциклические соединения по изобретению имеют структурную формулу:

20

„О) д) Дифен илтетра золы 3, где Г > = СИ И, можно получать из нитрильных предшественников (R> =CIA} различными способами с использованием гидразоевой кислоты (реакционная схема 1, уравнение Ъ). Например, нитрил (3) можно нагреть с азидом натрия .и хлоридом аммония в диметилформамиде при о температуре от 30 С до температуры кипения с обратным холодильником .110 дней. Тетразол предпочтительно получать 1,3-диполярным циклоприсоединением азида триалкилова или триарилолова к нитрилу (3)., как показано на реакционной схеме 1, уравнение

a) Нужные азиды триалкил- или триарилолова получают из соответствующих хлоридов триалкил- и триарилолова и азида натрия. Боковую оловосодержащую группу в (4) отщепляют кислотным или щелочным гидролизом и результирующий свободный тетразол можно защитить тритильной группой реакцией с тритилхлоридом и триметиламином с получением (5) и последующим бромированием получают (6). Если нужно, то вместо тритильной группы для защиты тетразольного остатка можно использовать другие группы, такие как и-нитробензил и 1-этоксиэтил. Эти и другие защитные группы можно вво- дить и удалять по известным методикам.

I где R — С -С--алкил С -С - алкенил

6 или -..СН20Р 1., К вЂ” водород, С -С -алкил, -(СН ) -ОГ, или -СНО, R — -Cr)

3 (. М

Н

R - водород или С -С -алкил, п=1, Х - представляет собой азот или

-ск

R — C00Ry, при условии, что когда Х является -CR5 Ка является водородом.

Особенно предпочтительными с точки зрения антигипертонической активности являются 3-метоксиметил-5-н-бутил-1- (2 -карбоксидифенил-4-ил)метил пиразол, 5-метоксиметил-3-н-про- 45 пил-1-((2" -карбоксидифенил-4-ил)ме-; тил)пиразол, 3-карбокси-5-н-пропил " ,-1- ((2 -карбоксидиренил-И-ил)-метил пиразол, 5-н-пропил-1- ((2" -карбоксидифенил-4-ил) метил пиррол-2-карбоновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли.

Новые соединения формулы I могут быть получены с использованием следующих реакций и методик. Реакции проводят в растворителях, соответствующих используемым реагентам и материалам и пригодных для достижения превращения. Функциональные группы, имеющиеся в гетероцикле и других ° частях молекулы, должны соответсти вовать предполагаемым химическим превращениям. Часто необходимы определенные синтетические стадии, выполняемые в определенном порядке, .введение защитных групп и активация бензильного положения для облегчения присоединения к азоту в гетероциклическом ядре.

Дифенилы (3) получают реакцией

Ульмана между (1) и (2) Реакционная схема 1!

709907

Распространенный и удобный подход к синтезу пиразолов включает конденсацию 1,3-.бифункционального соединения (обычно дикарбонила) с гидразином,или его производным.

Конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений с гидразингидратом или бензилгидразиновыми производными проводят, как правило, смешением двух компонентов в подходящем растворителе таком как низший спирт, эфир или тетрагидрофуран (ТГФ) при температуре от 0 С до температуры кипения с обратным холодильником в течение

1-18 ч.

Алкилирование пиразолов можно проводить реакцией предварительно полученной пиразольной соли натрия (или калия) с, соответственно замещенным бензилгалогенидом в полярном растворителе, таком как диметилформамид (ДМф) .или диметилсульфоксид (ДМСО) а при температуре от 0 С до комнатнои или реакцией свободных пиразолов в таком же растворителе в присутствии акцептора кислоты такого, как бикарбонат натрия или карбонат калия.

В любом подходе как правило получают смеси И-1 и !!-2-замещенных пиразолов в различных соотношениях и их можно разделить обычными хроматографическими способами, Сложные эфиры (7, Х=ОЮ можно ввести в реакцию с метилкетонами (8)

45 с использованием таких оснований, ) как этилат натрия, гидрид или амид натрия в таком подхолящем растворителе,. как спирт, Д 1Ф, ДМСО или бензол при температуре от 0 С до температуры кипения смеси в течение ч-18 ч с достижением выхода 30-704. Металлированием гидразинов (9) н-бутиллитием с последующей реакцией с хлорангидридом карбоновой кислоты (7, Х = Cl) и последующим гидролизом получают 10, Металлированием 3 с помощью ненуклеофильного мезитиллития и последующим ацилированием также получают 10.

1/09907

10 в ". co,в (R =Ms,È) a) 1(2) В СОСНз " СОСН СОВ

81 (1)COX

® (r х-ов; (») Как показано на реакционной схеме

2, уравнение b присоединение реагента Гриньяра к хлорангидриду Р-кетокарбоновой кислоты 11 може ограничиваться моноприсоединением при низ 5 кой температуре с образованием 10.

Диалкиллитиймедные реа генты (RqCULi) также использованы. Аналогичным образом прибавление алкиллития . (R Li) к моноанионам р-кетоэ@иров (12) также приводит к,образованию .

1,3-дикетонов.

Известен синтез -дикетонов через. реакцию с вытеснением серЫ .кетотйоэФиров (13) с трибутилФосФином, триэтиламином и перхлоратом лития.

Известна перегруппировка ф, р-эпоксикетонов (14) в j3-пикетоны (10) с катализом с помощью Pd, Смешанные ангидриды, такие как

16, получаемые из карбоновых кислот (15), и ангидрида трифторуксусной кислоты, как показано, ацилируют алкины (17) с образованием енольного трифторацетата Р-дикетона (18).

Трансзтерификацией, проводимой-кипячением с обратным холодильником в метаноле, получают Р-дикетон (10) .

Реакционная схема 2

1709307 с) О (nJ(R "

О

) Во Р

Е К (10) .1С10 б)

1(2) „) (РЬ РСН) (РЬР) Рй

7овуоя, 80-140 С

e) 81A)eO Н (15) В-= — -Н (p) 0 OCOCF> (В" "CO,COÑF,) — 3 „„ (18)

СН 0Н

Нагреб

CR CO OCOCF)j (1O) (И) Циклизационная конденсация 1,4-дикарбонильных соединений с аммиаком первичными аминами или аналогичными соединениями,. реакция Пала-Кнорра, является одним из наиболее распространенных способов синтеза пирролов, Универсальность этого подхода определяется прежде всего доступностью дикарбонильных предшественников.

Конденсация по 1;норру включает в себя реакцию между аминокарбонильными соединениями (или их предшественПродолжение реакционная схема 2 никами) и карбонильными (или дикарбонильными) соединениями.

Известен синтез пирролов по изобретению, где используется обработка литийорганическим соединением 6-диметиламино-1-азафульвенового динера (22) с последующей обработкой элек55 трофильным реагентом и гидролизом

1 ведущим к получению 5-замещенного пиррол-2-карбоксальдегида (24), как показано нв реакционной схеме.

Реакционная схема 3

1709907

О

N СНО

Н (20) I) 21-8uLl, THF

2 . 2)Rp (22) R,N СН0

23, / (24) (25

Пример 1.

Часть A. 1-Иетокси-2,4-октадио 45

К раствору метилметоксиацетата (20,8.г, 200 ммоль) в толуоле (250мл) прибавляют зтилат натрия (7,5 r, 110 ммоль) и затем 2-гексанон (10 г, 100 ммоль). Смесь перемешивают .ночь: при комнатной температуре, закалива" ют водой (около 100 мл) и подкисляют ледяной уксусной кислотой приблизительно до рН 5. Водную фазу зкстрагируют этилацетатом (100 мл), .объединенные органические фазы промывают . насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют под вакуумом (20 мм рт.ст,, роторный испаритель) и получают

15,8 г коричневой, жидкости. Фракцион ной перегонкой при 4 мм рт.ст. получают очищенный продукт, т.кип. 11111б С. Получают 7,2 г (423) прозрачной жидкости.

ЯИР (200 ИГц, CDCl> ТИС),о .

5,79 (синглет, 1H); 3,99 (синглет, 2Н); 3,43 (синглет, ЗЙ); 2,33 (три- плет, S .=, 7 Гц, 2Н); 1,65 - 1,54 (мультиплет, 2Н); 1,42-1,27 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, J 7 Гц

3Н) .

Часть В. 3(5) -Бутил-5(3)-метокси-, метилпиразол.

9907

15 170

К раствору l-метокси-2,4-октадиона (1,9 г 11,0 ммоль) в этаноле (20 мл)

rio каплям прибавляют и перемешивают раствор гидразингидрата (0,3 г, 16,5 ммоль) в этаноле (10 мл). Смесь выдерживают 1 ч при комнатной температуре, затем кипятят 1 ч с обратным холодильником и концентрируют до масляного остатка. Этот сырой продукт растворяют в хлористом метилене, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 1,69 г (914) целевого соединения в виде желтооранжевого масла, которое используют в последующих превращениях без дополнительной очистки.

ЯМР (200 МГц, CDC1), ТМС),2 :

6,07 (синглет, 1Н); 4,47 {синглет,.

2H); 3,39 (синглет, 3H) 2,64 (три.,плет, .1 = 7 Гц, 2Н)," 1,63 (мультиплет,. 2Н); 1,39 (мультиплет, 2Н), 0,32 (триплет, J = 7 Гц, ЗН).

Часть С. 3-Метоксиметил-5-бутили 5-метоксиметил-3-бутил-1 в j(2 -карбометоксидифенил-4-ил)метил)пиразолы. к растворт 3(3(-бутко-5)3)-метоксиметилпира зола (0,86 г 5,1 ммоль) в 0ИГ (30 мл) прибавляют NaH (141 мг, 6,2 ммоль). Смесь перемешйвают 15 мин .и прибавляют метил-4 -бромметилдифе1 нил-2«карбоксилат (1,87 г б;1 ммоль) в виде раствора в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивают ночь при,комнатной температуре.и выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (100 мл) и воду {100 мл), Водную фа-зу еще раз экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы трижды промывают водой (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 1,6 г сырого продукта в виде коричневого масла.

Изомеры разделяют хроматографией на силикагеле (65 г, 20"ь этилацетат / гексан).

Выделяют О",6 r 5-метоксиметил-3-бутилового изомера (высокий Rg} и

0,8 r 3-метоксиметил-5-бутилового изомера (низкий Rg).

ЯИР (изомер с высоким Rg, 200 МГц, CDC13. ТМС),а: 7,82-7,12 (мультиплет, 8H) 6,03 (синглет, 1H) 5,37 (синглет, 2H); 4,33 (синглет, 2H);

3,62 (синглет, 3W); 3,29 (синглет, 3Н); 2,63 (триплет, J = 7 Гц, 2Н);

1,62 (мультиплет, 2Н); 1,39 (мульти5

l0

55 плет, 2H) 0,93 (триплет, J = 7 Гц, 3Н), ЯИР (изомер с низким R, 200 МГц, CDC1, ТМС)8: 7,82-.7,06 (мультиплет, 8Н) „ 6,13 (синглет, 1Н); 5,32 (синглет, 2Н); 4,46 (синглет, 2Н), 3,61 (синглет, 3H) ", 3,41 (синглет, 3Н), 2,51 (триплет, J = 7 Гц, 2Н), 1,56 (мультиплет, 2Н), 1,33 (мультиплет, 2H); 0,88 (триплет, .1 = 7 Гц,3Н), 1

Часть D. 5-Метоксиметил-3-бутил-1- ((2 -карбоксидифенил-4-ил)-метил)Ъ пиразол.

K раствору 500 мг (1,23 ммоль)

5-метоксиметил-3-бутил- ((2 -карбометоксидифенил-4-ил)метил)пиразола в метаноле (20 мл) прибавляют 4И NaOH (20 мл). Результирующую суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2-6 ч (или до получения гомогенного раствора). Метанол удаляют. на роторном испарителе и оСтаток доводят водой до объема 35 мл. Титрованием до рН 4 разбавленной НС1 получают липкий осадок, который экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают

390 мг (804) указанного соединения в виде светло-желтого порошка, т.пл, 129-134 С., ЯМР (200 МГц, CDCL), ТМС) 0: 7,93-

7,10 (мультиплет, 3H), 6,04 (синглет, IH); 5,15 (синглет, 2Н); 4,31 (синглет 2Н); 3,23 (синглет, 3H); 2,66 (триплет, J = 7 Гц, 2Н) ", 1,65-1,53 (мультиплет, 2Н); 1,42-1,3l (мулыиплет, 2H), 0,92 (триплет, J = 7 Гц, 3Н).

Пример 2. 3-Метоксиметил-5-бутил-1-((2 -карбоксидифенил-4-ил)-метил) пиразол.

К раствору 690 мг (1,76 ммоль)

3-метоксиметил-5-бутил-1-1(2 -карбо-.

Г 1 мето ксидифенил-4-ил) метил пира зола в метаноле (20 мл) прибавляют 4N NaOH (20 мл). Полученную суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2-6 ч (или до получения гомогенного раствора). Метанол удаляют на роторном испарителе и остаток доводят до объема 35 мл. Титро- . ванием до рН 4 разбавленной НС1 получают осадок, который экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют концентрируют и получают 540 мг (813) 17 1709907 18 целевого соединения s форме светло- левого продукта, который разделяют желтого порошка, т. пл. 112-119ОС хроматографией на силикагеле (400 г, ЯМР (200 МГц, Срс1, ТМС), g 10-204 этилацетат/гексан) .

7,94-7,04 (муль)гиплет, 8H); 6,10 Выделяют 1,22 r 5-метоксиметил-3(синглет, 1Н); 5,14 (синглет, 2Н), -бут-3-енилового изомера (высокий

4,48 (синглет, 2Н); 3,33 (синглет, R ) .

3Н); 2, 51 (триплет, J = 7 Гц 2H) ° ЯМР (200 МГц, СРС1, ТМС ), (и

1,57-1,46 (мультиплет, 2Н) ° 1,38- 7,83-7,12 (мультиплет, ЗН); 6,10

1,27 (мультиплет, 2Н); 0,87 (триплет .10 (синглет, 1Н); 5,96-5,83 (мультиплет

-1 = 7 Гц, 3Н) ° 1 Н), 5,38 (синглет, 2H); 5,11-4,96

P u M е р 3 ° Часть А. 1-Метокси- (мультиплет, 2Н); 4 34 (синглет, 2Н);

-7-октен-2,4-дион. 3,63 (синглет, 3Н); 3,29 (синглет,3Н)

Этот дикетон получают аналогично 2,74 (триплет, J = 8 Гц, 2H); 2,47части A примера l. Из 5-гексен-2-она 15 2,40 (мультиплет, 2Н). (19 (9, г 0,2 моль), метилметоксиацета- Выделяют также 2,19 г 3-метоксита (42 r, 0,4 моль) и метилата натрия метил-5-бут-3-енилового изомера (15,1 r, 0,22 моль) в толуоле (500 мл) (низк Ry) ° получают 11,3 г (334) целевого сое- ЯМР (200 МГц, CDCly, ™), Ь динения, т.кип. 111-122оC (4 мм рт.ст) 20 7,83-7,07 (мультиплет, ЗН), 6,15 ЯМР (200 МГц CDC13 ТМС) 8: (синглет 1H); 5 81-5 72 (мультиплет

5,79 (мультиплет, 2Н); 5,10-4,99 1Н); 5,33 (синглет, 2Н); 5,06-4,97 (мультиплет, 2Н); 3,99 (синглет, 2Н) (мультиплет, 2H); 4,46 /синглет,2Н),"

3,43 (синглет, ЗН); 2,43-2,33 (мульти- аbp (синглет, ЗН), 3,42 (синглет, .плет, 4Н). 25 ЗН), 2 62 (триплет, J = 7 Гц, 2H);

Часть В. 3 (3 (Бут-3-еиил-3) 3)-ме- 2,38-2, ОЬ (мультиплат, 28) . токсиметилпиразол. Часть D ° 3-Метоксиметил-5-бут-3Это соединение получают аналогич- -енил-1-((2 -карбоксидифенил- 4-ил)мено части В примера 1. тил)пиразол.

3 1-метокси-7-октен-2-2,4-диона- 30 Гидролиз эфира проводят аналогич(5 0 г, 29,4 ммоль) и гидразингидрата но части D примера (...1 ммоль) получают 3,4 г Из 3-метоксиметил-5-бут-3-енил-1(22 г 44 (693) целевого .соединения в виде — ((2"-карбометоксидифенил-4-ил)метил( желтого масла. пиразола (815 мг, 2,09 ммоль),; получаЯМР (200 МГц, CDCl g, TMC), P: 35 ют 640 мг (813) указанного соедине(рок и пик, 1) ); 6,08 (син ния в форме светло-желтого твердого глет, 1H)",5,91-5,77 (мультиплет,1Н) вещества, т.пл. 100-106 С.

5,09-4,97 (мультиплет, 2H); 4,48 ЯМР (200 МГц, CDC1, ТМС),8 : (синглет, 2H) 3,37 (синглет, 3H) 7,94-7,05 (мультиплет, 8H) 6,13

2,77-2,70 (триплет, J = 7 Гц, 2H);,40 (синглет, 1H), 5,80-5,60 (мультиплет

2,43-2, 33 (мультиплет, 2Н). 1Н), 5,17 (синглет, 2Н); 5,05-4, 96

Часть С. 3-Метоксиметил-5-бут-3- (мультиплет, 2Н); 4,40 (синглет, 2Н);

-енил- и 5-метоксиметил-3-бут-3-енил- 3,38 (синглет, 3H), 2,61 (триплет, -1- (21-карбометоксидифенил-4-ил)ме- . J = 8 Гц, 2Н.); 2.31 (мультиплет,2Н). тил .пиразолы. 45 ти соединения сожно получить анаПример 4. логично части С примера 1. Примерно Часть А. 1-Метокси-2,4-гептадион. с таким же результатом можно исполь- Этот дикетон получают аналогично зовать другую методику, где БаН за- части А примера 1. меняют эквивалентным количеством 5p Из 2-пентанона (8 6 г, 100 ммоль), K C0g и смесь нагревают 18-24 ч .при . метилметоксиацетата 21 r ° 200 ммоль)

65 С. и ме йлата натрия (7,5 r, 110 ммоль)

Из 3(5(оут-3-енил"5) 3)-метокси- в толУоле (250 мл) получают 6,3 метилпиразола (2,0 r, 12,0 ммоль), (402) целевого соединения, т.кип. метил-4 -бромметилдифенил-2-карбокси- 98 108 C (4 мм рт.ст. ). лата (4,8 г, 15,6 ммоль), гидрида . ЯМР (200 МГц, CDCl, ТМС), о : натрия (0,33 г, 14,3 ммоль) или кар- 5,79 (синглет, 1Н); 3,99 (синглет, боната калия (2,0 г, 14,3 ммоль) в 2H); 3,43 (синглет, 3H); 2,30 (триДМФ (75 мл) получают 6 г сырого це- плет, J = 7 Гц, 2Н), 1 71-1,60 (муль19

20 виде светло-желтого твердого вещества, т.пл; 48-53 С.

ЯМР (200 МГц, CDCl, ТМС), д

7,94-7,05 (мультиплет, ЗН);6,11 (синглет, 1Н); 5,16 (синглет, 2Н), 4,43 (синглет, 2Н); 3,38 (синглет, 3H);

2,49 (триплет, J = 7,5 Гц, 2Н), 1,64-1,53 (мультиплет, 2Н)", 0,93 (триплет, 3 = 7,5 Гц, 3Н).

Пример 5. 5-Метокси летил-3-пропил-1- (2 -карбоксидифенил-4-ил)— метил пиразол.

Гидролиз проводят аналогично части

D примера 1.

Из 5-метоксиметил-3-пропил-1- C(2

-карбометоксилифенил-4-ил) метил пиразола (701 мг, 1,35 ммоль) получают 432 мг (64o) целевого соеринения в виде белого твердого вещества, т,пл. 100-104 С.

ЯМР (200 Игц, CDC1, ТМС), 3:

7, 93-7, 10 (мульт иплет, BH); б., 03 (синглет, 1Н); 5,14 (мультиплет,2Н};

4,31 (синглет, 2Н); 3,29 (синглет, 3Й); 2,63 (триплет, 1 = 7,5 Гц, 2H)

1,66-1,59 (мультиплет, 2Н); 0,94 (триплет, .1 = 7 Гц, 3Н).

Пример6.

Часть А. Этил-2,4-диоксогептаноат, K кипящему с обратным холодильни( ком раствору этилата натрия (51,2 r, 0,75 ммоль) в этаноле (170 мл) по каплям прибавляют раствор 2-пентанона (59 r, 68 ммоль) в диэтилоксалате (99 г, 68 ммоль) в течение 30 мин.

Результатирующую мутную желтую смесь кипятят с обратным холодильником еще

2 ч, охлаждают до комнатной температуры, выливают при перемешивании на

500 г льда и доводят до рН 1-2 концентрированной серной кислотой (около 40 мл). Органическую фазу экстрагируют бензолом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и после перегонки получают 48,2 r (38л ) целеВого соединения в вире желтой жидкос-. ти, т.кип. 85-95вС (0,1 мм рт.ст.).

RMP (200 мгц, cDcl, TMc), R:

14,6-14,3 (широкий пик, 1Н, - ОН енола); 6,37 (синглет, tН, винил- Н енола); 4, 35 (квартет, 3 = 7 Гц, 2Н);

2,48 (триплет, J = 7 Гц; 2Н), 1,751,64 (мультиплет, 2Н); 1, 33 (триплет, J = 7 Гц, 3Н); О, 93 (триплет, J

= 7 Гц, 3Н).

170990 типлет, 2Н); 0,96 - триппет, J =- 7 Гц, 3Н), Часть B. 3(5)-Метоксиметил-5(3)-пропилпираэол.

Это соединение получают аналогично части B примера 1.

Из 1-метокси-2,4-гептадиона (7, 0 г

44,2 ммоль) и гидразинмоногидрата (3,3 г, 66,4 ммоль) получают 5,7 г (84л) целевого соединения в виде красной жицкости.

ЯМР (200 МГц, CDC1>, ТМС),О

10,5-9,5 (широкий пик, 1Н); 6,06 (синглет, 1Н); 4,48 (синглет, 2Н);

3,37 (синглет, 3H); 2,60 (триплет, Л = 7,5 Гц, 2Н), 1,70-1,59 (мультиплет, 2Н); 0,94 (триплет, Л = 7,5 Гц .3Н).

Часть С. 3-Метоксиметил-5-пропили 5-метоксиметил-3-пропил-1-((2 †карбометоксидифенил-4-ил)метил)пиразол.

Это соединение получают аналогично части С примера 1.

Из 3(5(метоксиметил-5)3)-пропил- 25 .1 пиразола (3,4 r, 22 ммоль), метил-4-бромметилдифенил-2-карбоксилата (8,7 г, 28,5 ммоль), и гидрида натрия (0,6 г, 26,4 ммоль) в 6ИР (100 мл) после обработки и, испарительной хроМатографии получают 1,23 r (151) 5 -метоксиметилового (высокий Rf) изомера-и 3,80 r (463) 3-метоксиметилового (низки" R ) изомера.

ЯМР (высокии Rg, 200 МГц, CDClg, ТМС), 3 7,82-7,05 (мультиплет,8Н), 6,14 (синглет, 1Н); 5,32 (синглет, 2Й); 4,46 (синглет, 2Н); 3,61 (синглет, 3Н), 3,41 (синглет, 3H), 2,50 (триплет, J = 7. Гц, 2Н); 1,67-1 56 40 (мультиплет; 2Н), 0,94 (триплет, J = 7 гц, Зн).

ЯМР (низкий Р., 200 МГц, CDClg, ТМС), 3: 7,82-7,12 (мультиплет, ЗН);

6,08 (синглет, 1Н); 5,37 (синглет, 4

2Н), 4,33 (синглет, 2Н); 3,61 (синглет, 3H) 3,29 (синглет, 3H} 2,61 (триплет, J = 7 Гц, 2Н); 1,73-1,66 (мультиплет, 2Н); 0,97 (триплет, J = 7 гц, 3H)

Часть D. 3-Метоксиметил-5-пропил-1 j(2 -карбоксидифенил-4-ил)метил)пира зол.

Гидролиз этого пираэолового эфира провоцят аналогично части D примера 1.

Из 3-метоксиметил-5-пропил-1-((2

-карбометоксидифенил-4-ил)метил)пираэола (807 мг, 2,13 ммоль) получают

546 мг (70 ) целевого соединения в

Zl 1709

Часть В. Этил-3(5 (-пропилпиразол-5) 3)-карбоксилат, Это соединение получают аналогично части В примера 1 °

Однако в данном случае используют эквимолярные количества дикетона и гидразингидрата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре несколько часов (вместо кипячения, 10 чтобы избежать реакции сложноэфирной связи с гидразином).

Из 2,4-диоксогептаноата (19,5 r, 0,11 ммоль) и гидразингидрата (5,2 г, .

0,11 ммоль) в этаноле (450 мл) полу-: 15 чают 20 г (1003) целевого соединения в виде желтого масла, которое йс ьзуют в последующих реакциях без до полнительной очистки.

ЯиР (200 игц, CDci,, тис),":-8".:, 14,5-14, 0 (широкий пик, 1Н);.6::,::;3 (синглет, 1Н); 4,35 (квартет,""; ;. : :М,.= 7 Гц, 2H); 2,48 (триплет, Ё = .= 7. Г ц,.

2H); 1,75-1,64 (мультиплет, 2Н), 1-,"38 (триплет, J = 7 Гц, ЗН); .0,97 (три+ 25 плет, Л = 7 Гц, ЗН), Часть С.

3-Карбоэтокси-5-пропил и 5-карбоэтокси-3-пропил-1- (2 -карбометоксидифенил-4-ил)метил пиразолы.

Эти изомеры получают аналогично части С примера 3.

Из этил-3(5(-пропилпиразол-5)31-карбоксилата (3,0 r, 16,5 ммоль), метил-4 -бромметилдифенил-2-карбоксилата (5,5 г, 18,1 ммоль) и карбоната

35 калия (2,5 г, 18,1 ммоль) в DNP (100 мл) после обработки и хромато- . графии получают 2, 1 г (31 1 ) 5- ка рбоэтокси-изомера (высокий 2 ) и 2,7 г О (4È) 3-карбоэтокси-изомера.

ЯМР (низкий Rf, 200 ИГц, CDC15, ТМС), 3: 7,84-7,09 (мультиплет, ОЙ), 6,67 (синглет, 1Н), 5,44 (синглет,2Н) 4,42 (квартет, J = 7 Гц, 2Н); 3,62 45 (синглет, ЗН), 2,50 (триплет, Л =

= 7 Гц., 2Н).; 1,68-1,56 (мультиплет, 2H), 1,41 (триплет, J = .7 Гц, ÇH), 0,97 (триплет, J = 7 Гц, ÇH).

ЯИР (высокий Гg, 200 МГц, CDC1, ТМС), 3: 7,82-7;2j (мультиплет, 8Н)

6,70 (синглет, 1H); 5,76 (синглет, 2Н)", 4,29 (квартет J = 7 Гц, 2Н);

3,60 (синглет, ЗН); 2,64 (триплет, J = 7 Гц, 2Н); 1,75-1,64 (мультиплет, 2H); 1,33 (триплет, J = 7 Гц, ЗН);

0,97 (триплет, Л = 7 Гц, ЗН).

907 22

Часть D. 3"карбокси-5 -пропил-1— — ((2 -карпо ксидифеиил-4-ил) метил пиразол.

Гидролиз этих пиразоловых диэфиров проводят аналогично части D примера 1а

Из 3-карбоэтокси-5-пропил-1- 1(2

-карбометоксидифенил-4-ил)метил)пиразола (1,4 г, 3,4 ммоль) получают

0,92 г (734) соответствующего целевого соединения в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 218-222 С.

ЯМР (200 МГц, CDclg, ТИС), цР:

7,90-7,08 (мультиплет, 8Н)," 6,66 (синглет, 1Н) 5,39 (синглет, 2Н);

3,67 (широкий пик, 4Н, СО Н+Н О), 2,54 (триплет, .1 = 7,5. Гц, 2Н) 1,691,58 (мультиплет, 2Н), 0,95 триплет, J =- 7 гц, ÇH).

П р и м е ф-7. дасть A. 3(5(рксиметил-5)3J-пропилпиразол.

К суспензии литийалюмогидрида (5,0 г 132 ммоль) в безводном эфире (250 мл) по каплям прибавляют раствор этил-3(5(-пропилпиразол-5)3)-карбоксилата (12,0 г, 65,8 ммоль) в эфире (250 мл), Результирующую смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч, избыток восстановителя дезактивируют осторожным прибавлением этилацетата по каплям,. органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют концентрируют и получают 8,7 (95 ь ) .целевого соединения в виде бледно-желтого воска.

ЯМР (200 МГц, СОС -Зр ТМС), о:

5,99 (синглет, 1Н); 4,54 (синглет, 2H); 2,56 (триплет, J =.7,5 Гц; 2H);

1,68-1,57 (мультиплет, 2H) 0.,93 (триплет, J = 7 Гц, ЗН).

Часть В. 3-Оксиметил-5-пропил7 и 5-оксиметил-3-пропил-1- j(2 -карба" метоксидифен ил-4-ил) метил) пиразолы.

Эти изомеры получают аналогично части С примера 3.

Из 3(5(-оксиметил-5)3)-пропилпиразола (4,0 г, 28,5 ммоль) получают

10,6 r сырого целевого соединения, разделяемого испарительной хроматографией на силикагеле (50ь этилаце.тата/гексан, затем этилацетат).

Выделяют 3,79 г (374) 5-оксиметил-3-пропилового изомера (вы окий к,к), .

ЯМР (200 МГц, CDC1, ТМС), д: 7,837, 12 (мультиплет, 8Н); 6, 06 (синглет., 1H)," 5,38 .(синглет, 2Н); 4,54 (син". глет, 2Н)," 3,61 (синглет, ЗН); 2,59 (триплет, J = 8 Гц, 2Н); 1,72-1,61

170990 (мультиплет, 2Н); 0,97 (триплет, J=7 Гц, ЗН).

Выделяют также 1,70 г (174) 3-оксиметил-5-пропилового изомера (низ- кий Rf), ЯМР (200 МГц, CDC1>, ТМС),0:

7,84-7,07 (мультиплет, ЗН), 6,11 (синглет, 1Н), 5,31 (синглет, 2Н), 4,68 (синглет, 2Н); 3,.63 (синглет, 3H); 2,51 (триплет, J = 7,5 Гц, 2H), 1,68-1,57 (мультиплет, 2Н); 0,96 (триплет, J = 7 Гц, 3Й).

Часть С. 3-Оксиметил-5-пропил-1(2 -карбоксидифенил-4-ил) метил) пи-1 ра зол. 15

Это соединение получают аналогично части D примера 1.

Из 3-оксиметил-5"пропил-1- ((2 -карбометоксидифенил-4-ил)метил)пиразола (1 5 r, 4,1 ммоль) получают 1,4 г (99л) целевого белого твердого сое)(-о динения, т.пл. !19-125 С.

ЯМР (200 МГц, CDC1>, ТМС),(3

7,48-7,00 (мультиплет, 8Н); 6,03 (синглет, 1Н); 4,85 (синглет, 2Н); 25

4,62 (синглет 2Н); 2,47 (триплет, J = 8 .Гц, 2H); 1,59-1,49 (мультиплет, 2H); 0,93 (триплет, Л =. 7 Гц, 3H).

Пример 8. 5-Оксиметил-3-пропил-1- ((2 -карбоксидифенил-4-ил)ме- 3п т ил) пи ра зол.

Это соединение получают аналогично части D примера 1.

Из 5-оксиметил-3-пропил-1- p(2 -карбометоксидифенил-4-ил) )летил) пиразола

35 (2,0 r, 5,5 ммоль) получают 1,7 г (89л) указанного соединения в виде белого твердого вещества, т,пл.

51-58оС.

ЯМР (200 МГц, СПС1, ТМС), о: 40

7,91-7,04 (мультиплет, ОН), 5,99 (синглет, 1Н); 5,16 (синглет, 2H);

4,43 (синглет, 2Н); 2,55 (трйплет, J = 7,5 Гц, 2Й).„. 1,66-1,55 (мультиплет

2H); 0,92 (триплет, J = 7 Гц, 3H).

Примео9.

Часть A.3(5(5-формип-5)3) -поолилпиразол. к раствору 3(5(-оксиметип-5)33 —

-пропилпиразола (б,б г, )7,1 ммоль) в метиленхлориде (250 мл) прибавляют активированный диоксид марганца (41 r, 471 ммоль). С)лесь перемешивают ночь при.комнатной те)лпературе, фильтруют, концентрируют и получают 5,8 r (89л™,) целевого бледно-желтого твердого соединения.

ЯМР (200 МГц, DI1SO-d6 ТМС), 3:

9,84 (синглет, 1Н), 6,53 (2-сингле г, 1

7 24 !

Н); 2,61 (триплет, J = 7,5 Гц, 2Н);

1,68-1,53 (мультиплет, 2Н), 0,89 (триплет, ) = 8 Гц, 3Н).

Часть В. 3-формил-5-пропил" и 5-формил-3-пропил-1-.((2 -карбометокси) дифенил-4-ил) метил) пира золы.

Эти изомеры получают аналогично части С примера 3.

Из 3(5(-формил-5)3) -пропилпиразола (2,5 г, 18,1 ммоль) получают 7,3 r сырых целевых соединений, которые разделяют хроматографией на силикагеле (153 этилацетатlгексан) .

Выделяют 1,31 (20/) 5-формил-3-пропилового изомера (высокий P. ).

ЯМР (200 МГц, CDClg ТМС),0 :

9,79 (синглет, 1H) 7,32-7,20 (мультиплет, 8H); 6,73 (синглет, 1Н);

5,71 (синглет, 2Н); 3,59 (синглет, 3H); 2,66 (триплет, J = 7,5 Гц, 2H);

1,75-1,65 (мультиплет, 2H); 0,98 (триплет, J = 7 Гц, 3H).

Выделяют также 2,94 г (453) Х-формил-5-пропилового изомера (низкий

Rg).

ЯМР (200 МГц, CDCly, ТМС),(9,97 (синглет, 1Н); 7,86-7,12 (мультиплет, 8Н); 6,65 (синглет, 1Н); (синглет, 2Н); 3,64 (синглет, 3H) 2,55 (триплет, J = 7,5 Гц, 2H)

1,70-1,59 (мультиплет, 2H); 0,96 (триплет, J = 7 Гц, 3Н).

Часть С. 3-формил-5-пропил"1- ((2

-ка рбоксидифенил" а-ил) метил) пира зол.

Это соединение получают аналогично части D примера 1. г 1

Из, 5-формил-5-пропил-1- (2 -карбометокс идифенил-4-ил) -метил) пира эола (1,5 r, 4,1 ммоль) получают 420 мг (291) целевого аморфного твердого соединения после хроматографии на силикагеле (этилацетат).

ЯМР (200 МГц, CDCly, TMC), ц

9,94 (синглет, 1Н), 7,96-7,10 (мультиплет, 8Н); 6,64 (синглет, 1Н);

5,41 (синглет, 2Н); 2,58 (триплет, 3 = 7,5 Гц, 2H);. 1,67-1,56 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, Л = 7 Гц, 3Н).

Пример 10.

Часть А. 5"формил-3"пропил-1-j(2

-карбоксидифенил-д-ип)метил)пирааоп.

Это соединение получают аналогично части D примера !. э

Иэ 5-формил-3-пропил-1- ((2 -карбометоксидифенил-4-ил)метил) пиразола (О 94 г, 2,6 ммоль) получают 600 мг (64 целевого желтого твердого соеди25

2ь

1709907 нения после хроматогоафии на силикагеле (этипацетат), г.пл. 149-153ОС.

ЯМР (200 МГц, СЭС1м, СВАТОВ, ТМС), 3; 9,90 (мультиплет, 1H), 7,89-7,13 (мультиплет, 8H); 6,77 (синглет,1Н)", 5,69 (синглет, 2H); 2,66 (триплвт, .т = 7,5 Гц, 2Н); 1,76-1,61 (муль" типлет, 2Н); 0,98 (триплет, Л =

= 7 Гц, ЗН) .

В табл. 1 приведены примеры пиразолов по данному изобретению, которые получены.по методикам примеров

1-10 °

Пример 16.

Часть A. Этил-5-формил-1-12: -.(1-

Г- Уг

-т рифен илметилте тразол-5-ил),дифВнил -к-илметип) пиррол-2 "карбоксмтат °

Это соединение получают аналогич-: но части С примера 3. " *

Из этил-5-формилпиррол"2-карбоксилата -(10,0 r 57,8 ммоль) и 4 -бромметил-2-(I-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила (37,0 r 65,8 ммоль) получают 18,4 r (484) целевого соединения в виде твердого светло-розового соединения, т.пл. 64-72 С (с разл.)

ЯМР (200 МГц, СЭС1, ТМС), Е:

9,6 (синглет, 1Н); 7,9-6,8 (мультиплет, 25H); 6,05 .(синглет, 2Н); 4,2 (квартет, J = 7 Гц, 2H); 1,25 (триллет, J = 7 Гц, ÇH).

Часть В. Этил-5-/1-оксипропил/-1-/2 -/1-трифенилметилтетразол-5-ил/дифенил-4-илметил/пиррол-2-карбоксилат.

В раствор 5-формил-1- 2"(1-трифе.нилметилтетраэол-5-ил)-дифенил-4-илметил)пиррол-2-карбоксилата (2,0 гг, 3,1 ммоль) в сухом эфире (100 мл), охлажденный до -78 С, из шприца по каплям в течение 10 мин прибавляют раствор этилмагнийбромида (1,3 мл

3,0 М раствора в эфире, 4,0 ммоль). 45

Смесь перемешивают 2 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры. . Добавляют 10ь водный раствор хлорида аммония (20 мл), органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают

2,0 г (954) белого твердого соединения, которое можно подвергнуть хроматографированию на силикагеле, но обычно используют без дополнительной очистки, оно дает одно пятно при ТСХ, ЯМР (200 МГц, CDClg, ТМС), Р:

7,87-6,72 (мультиплет, 24Н), 6,22 (дублет, Ю = 4 Гц, 1k) 5,72 (АВ-квартет, J 12 Гц, J = 16 Гц, 2Н); 4,424,28 (мультиплет, 1Н), 4,16 (квартет, J = 7 Гц„ 2H); 1,81-1,74 (мультиплет)

° 1,26 (триплет, J = 7 Гц, ЗН), 0,82 (триплет, 3 = 7 Гц, ЗН).

Часть C. /цис- и транс-/этил-5-/1-пропенил/-1-/2 -/1-трифенилметил-. тетразол-5-ил/дифенил-4-илметил/пиррол-2-карбоксилат.

К раствору этил-5-/1-оксипропил/-1-/2 -1-трифенилметилтетразол-5-ил/

/дифенил-4-илметил/пиррол-2=карбоксилата (2,0 г, 3,0 ммоль) в метилено хлориде (100 мл) при 0 С прибавляют

DBU (2, 0 мл, 12, 0 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,7 мл, 9,0 ммоль). Смесь перемешивают ночь при комнатной температуре, прибавля" ют еще DBU (2,0 мл) и метансульфонил. хлорид (0,7 мл) и перемешивают еще

24 ч. Смесь выливают в делительную воронку, промывают водой (Зх50 мл) и . насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат над сульфатом. магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (150 г, 10-30™ь этилацетат/гексан) и получают целевое соединение в виде смеси цис/транс-изомеров (приблизительно 1/4).

ЯИР (200 ИГц, CDClg, ТМС, тринс-изомер), о: 7,88-6,75 (мультиплет, 24Н), 6,33 (дублет, J = 4 Гц, 1Н);

6,19-6,13 (мультиплет, 2H); 5,56 (син-. глет, 2Н); 4,14 (квартет, J = 7 Гц, 2Н); 1,68 (дублет, J = 5 Гц, ЗН);

1,24 (триплет J = 7 Гц, ÇH) °

Наличие цис-изомера подтверждается присутствием слабого синглета бензильного метилена при 5,66 о, а также сравнительно слабого дублета (J =

= 5 Гц) аллильного метила при 1,85 °

Эту цис/транс смесь можно использовать на следующей стадии или разделить перед дальнейшими превращениями что ведет к пропенильным аналогам.

Часть D. Этил-5-н-пропил-1-(2 -(11

-трифенилметилтетразол-5-ил) дифенил-4- илметил) пи ррол-2- ка рбо кси лат.

Раствор /цис и транс-/этил-5-/1-пропенил/-1-/2 -/1-трифенилметил7 тетраэол-5-ил/дифенил-4-илметил/пир-, рол-2-карбоксилата (350 мг, 0р53 ммоль в бенэоле (35 мл), содержащий 53

1709907

Pd/C (35 мг) в сосуде Пара помещают в аппарат Пара при 2,0 ати h и = встряхивают 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют через Gelid.e под вакуумом, концентрируют и получают 350 мг белого твердого продукта.

ЯМР (200 МГц, CDCI), TMC), О :

7,88-6,68 (мультиплет, 24Н)) 6,01:

{дублет, J = 4 Гц, 1fl), 5,58 (синглет, 2Н); 4,14 (квартет, J = 7 Гц, 2Н)", 2,33 (триплет, 1 = 7,5 Гц, 2Н);

1,57 -1,50 (мультиплет, 2Н); 1,25 (триплет, J = 7 Гц, 3Н); 0,88 (триплет J = 7,5 Гц, 3Н).

Часть E. Этил-5-н-пропил-1- 2 ()

-(1-тетразол-5"ил)дифенил-4-ил-метил) пиррол-2-карбоксилат.

Это соединение получают аналогично части С примера 3.

Из этил-5-н-пропил-1-Гг -(1-триг фенилиетилтетразол-5-ил)дифенил-4-!

-илметил)пиррол-2"карбоксилата (400 мг, 0,6 ммоль) получают 126 мг (50ь) целевого соединения в виде аморфного белого продукта.

ЯИР (200 МГц, CDCI>, ТМС), 3:

7,87-6,83 (мультиплат, ЭН); 6,05 (дублет, J = 4 Гц, 1Н), 5,56 (синглет, 2Н); 4,20 (квартет, J = 7 Гц, 2Н); 2,48 (триплет, 1 = 7,5 Гц, ZH), 1,68-1,57 (йультиплет, 2H); 1,31 (триплет, J = 7 Гц, 3H), 0,95 (триплет, J = 7 Гц, 3H).

Пример 17.

Часть А. Этил-5-формил- 1 в $(2—

-трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил)метил) пиррол-2-карбоксила т.

Это соединение получают аналогично части С примера 3.

Из этил-5-формилпиррол-2-карбоксилата .(4,0 г, 23,9 ммоль) и трет-бутил-4 -бромметилдифенил-2-карбоксила3» та (10,0 г 28,7 ммоль) получают 8,2 г (713) целевого соединения в виде бледно-желтого масла после хроматографии на силикагеле (10 этилацетат/гексан).

AMP (200 МГц, CDCI), TMC),R: 9,75 (синглет, 1Н); 7,78-6,96 (мультиплет, 10H),; 6,19 (синглет, 2Н); 4,30 (квартет, -1 7,5 Гц, 2Н); 1,35 (триплет, Е =, 7,5 Гц 3Н); 1,15 (синглет, 9Н).

Часть В. Этил-5-/1-оксипропил-1-//2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-/ил/метил/пиррол-2-карбоксилат.

Это соединение получают аналогично части В примера 16.

Из этил-5-формил-1-((2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил) метил) пиррол-2- карбоксила та (7, 2 г, 16, 6 ммоль) получают 6,4 г (83 ) целевого соединения после хроматографии на силика" геле (101 этилацетат/гексан).

ЯМР (2OQ.ÌÃö, CDCI, ТМС),8 :

7,77-6,90 (мультиплет, 9Н); 6,24

10 (дублет, J = 4 Гц, tH); 5,85 (AB-квартет, J = 17 Гц, J = 23 Гц, 2Н); 4,51 (мультиплет, 1H); 4,20 (квартет, .1 = 7,5 Гц, 2Н), 1,89 (мультиплет, 2Н), 1,27 (триплет, J = 7,5 Гц, ЗН),"

1,21 (синглет, 9Н); 0,95 (триплет, .Х = 7,5 Гц, 3Н).

Часть С. /цис- и транс- /этил-5-/1-пропенил/-1-//2 -трет-оутокси карбонилдифенил-4-ил/метил/пиррол-2— карбоксилат, Эту цис-транс-смесь (в данном случае получают лишь около 103 цис-изомера) получают аналогично части С примера 16.

25 Из этил-5-/1-оксипропил/-1-//2

-трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил/ме" тил/пиррол-2-карбоксилата (5,7 г, 12,3 ммоль) получают целевое соединение в виде вязкого желтого масла пос30 ле хроматографии на силикагеле.

ЯМР (200 МГц, CDCIy, TMC, транс-изомер), t 7,77-6,99 (мультиплет, 10H}; 6,35-6,25 (мультиплет, 2Н);

5,72 (синглет, 2H); 4,22 (квартет, J = 7 Гц, 2Н); 1,83 (дублет, J =

5 Гц, 3H); 1,26 (триплет, J = 7 Гц, 3Н); 1,18 (синглет, 9Н).

Часть D. Этил-5-н-пропил-1 в ((2

-трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил)ме40 тил) пиррол-2-карбоксилат, Это соединение получают аналогично части D примера 16.

Из /цис- и транс-/этил-5-/1-про4 пенил- i-//2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил/метил/пиррол-2-карбоксила" та (1,2 г, 2,7 ммоль) получают 0,9 г (754} целевого соединения в виде вязкого масла после хроматографии на си50 ликагеле (10 ь этилацетат/гексцн).

ЯмР (гюю мгц, cDGIg, тмс),8 :

7,78-6,90 (мультиплет, 9H);6,05 (дублет, 1 = 47Гц, 1Н); 5,68 (синглет,,1Н); 4,20 (квартет, J = 7 Гц, 2Н);

2,51 (триплет, 1 = 7,5 Гц, 2Н); 1,721,57 (мультиплет, 2Н); 1,29 (триплет, J = 7 Гц, 3Н), 1,20 (синглет, 9Н);

0,96 (триплет, J = 7 Гц, 3Н), 29 1709907 30 т гу

Часть Е. Этил-а-н-пропил-1-.((2 2 ч нагреваться до комнатной темпе-карбоксидифенил-ч-ил)метил)пиррол- ратуры. Смесь обрабатывают водой

-2-карбоксилат. (20 мл) и насыщенным водным раствором

Этил"5-н-пропил-1- ((2 -трет-буток- бикарбоната натрия (20 мл) и кипятят сикарбонилдифенил-4-ил)метил1пиррол-,. с обратным холодильником 15 ч. Смесь . 5

-2-карбоксилат {600 мг, 1,34 ммо ть)..": экстрагируют метиленхлоридом, оргаперемешивают с муравьиной кислотой, .: ническую фазу промывают насыщенным (6 мл) 4 ч при комнатной температуре водным раствором бикарбоната натрия, (происходит медленное растворение до. !0 сушат над безводным сульфатом магния гомогенного желтого раствора), Смесь фильтруют и концентрируют на роторном разбавляют приблизительно 50 мл воды испарителе до темного жидкого остати получают белый осадок, который от- ка (15,2 .г) . Хроматографией (силикафильтровывают, затем очищают на сипи- гель, 500 г,.этилацетат/гексан, 5/95) кагеле хроматографией (10о этилацетат/ !5 получают 7 85 г (603) целевого соедитт о .S гексан) и получают 419 мг {804) сое- нения в виде светло-коричневой жиддинения, т.пл. 111-115 С. кости, ЯИР (200 МГц, CDClg, ТИС), E: ЯМР (200 МГц, CDClg, ТМС), о:

7,92-6,91 (мультиплет, 9H); 6,02 10,6-10,4 (широкий пик, 1H); 9,35 (дублет, J = 4 Гц, 1H); 5,65 (синглет 20 (синглет, 1Н); 6,90 (триплет, J

2Н); 4,19 (квартет, J = 7 Гц, 2Н), = 1-2 Гц, 1Н); 6,05 (триплет, J =

2,49 (триплет, J = 7,5 Гц, 2Н); 1,67- = 1-2 Гц, 1Н); 2,6 (триплет, J = 7 Гц, 1,55 (мультиплет, 2Н); 1,26 (три- 2Н); 1,75-1,55 .(мультиплет, 2H); 1,0плет, J = 7 Гц, ЗН); 0,92 (триплет, 0,8 (,триплет, J = 7 Гц, ÇH).

J = 7 Гц, ЗН) . 25 Часть В. 5-н-Пропил-1- ((2 -третПример 18. -бутоксикарбонилдифенил-4-ил)метил1«Г1

Часть А. 5-н-Пропил-1 — (2 -карбок- .пиррол-2-карбоксальдегид. сидифенил-4-ил) метил)пиррол-2-карбо- К раствору 5-н-пропилпиррол-2-карновая кислота. боксальдегида (2,5 r, 18,9 ммоль)

Это соединение получают аналогич- 30 и трет-бутил-4 -бромметилдифенил-2но части D примеру 1. -карбоксилата (7,2 г, 20,7 ммоль) в

Из этил-5-н-пропил-1- ((-карбок- метиленхлориде (75 мл) прибавляют сидифенил-4-ил)метил) пиррол-2-карбок- 2,5N NaOH (15 мл) и AIiquar. †3 силата (235 мг, 0,6 ммоль) получают (1,5 г, 3,7 ммоль). Смесь энергично

188 мг (864) целевого белого твердо- перемешивают ночь при комнатной темо .35 го соединения, т . пл. 135-137 С пературе (около 18 ч) . Органическую (с разл.). фазу промывают водой (50 мл) и на(200 ИГц CDCI CLOD TMC) сыщенным водным. раствором хлорида

Ф. 7,86-6,88 (мультиплет, 9Н); натрия (50 мл), сушат над сульфатом

6,05 (дублет, J = 4 Гц, 1Н);, 5,62 40 магния, фильтруют, концентрируют и (синглет, 2Н), 2,50 (триплет, J = получают 0,1 r темного масляного

= 7. Гц, 2H); 1,70-1,58 (мультиплет остатка. Хроматографией (силикагель, 2"); 0,95 (триплет, J = 7 Гц, ЗН) . 300 г этилацетат/гексан, 1/9) полуПример 20, чают 5,84 г (794) бледно-желтого вязЧасть А. 5-н-Пропилпиррол-2-кар- 45 кого масла.. боксальдегHp, ЯМР (200 МГц, CDCI, ТМС), E :

К безводномУ РаствоРУ димеРа 6-ди- 9,46 (синглет, !H); 7,78-6,96 (муль метиламино-1-азафУльвена (125; 12,0 г тип„е 9Н), 9,! ммоль) в ТГФ (500 мл) при -15 С 1Н); 5,69 (синглет 2H) 2 53 ( по каплям пРибавляют Раствор 5-бутил- 50 плет, J = 7 5 Гц 2Н) 1 72-1 61 а цр а р j лития в пентане (1,7 М, 87 мл, (мультиплет, 2H); 20 (синглет, 9Н);

147 ммоль). B течение 5 w . Желтый 0,97 (триплет, J = 7 Гц, Çn) ° мутный раствор. медленно нагревают Часть С. 5-н-Пропил-1- {2 -карбокдо 0 C а течение 1б мин и перемеюива- сидиренил" ч-ил)метил пиррол-2-карбокют при этой температуре еще 20 мин- 55 сальдегид.

Результирующий темно-фиолетовый раст- Это соединение получают аналогичвоР обРабатывают 1-иодопропаном но части E 18 В (1,2, 1 6 (9, мл, 9 ммоль) и оставлЯют на ча азба л н .но части примера 1 . В данном случае раз авление реакционной смеси

09907 32

Это соединение получают аналогично части С примера 16.

Из этил-5"/1-оксибутил/-1 -/2 -/трифенилметилтетразол-5-ил/-дифенил-ч31 17 водой дает масляный осадок, затем его экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией.

Из 5-н-пропил-1- ((2 -трет-бутокси;карбонилдифенил-4-ил)метил)пиррол-2 -карбоксальдегида (1,0.г, 2,55 ммоль) И муравьиной кислоты (10 мл) получают 0,64 г (72 ь) целевого белого твердого соединения, т.пл. 117-120 С.

ЯИР (200 МГц, СЭС1, ТМС), 8:

9,44 (синглет, 1Н);. 7,93-6,95 (мультиплет, 9Н)," 6,13 (дублет, J = 4 Гц, 1H); 5,68 (синглет, 2Н), 5,3-5,0 (широкий пик, 1Н, исчезает в D О), 2,51 (триплет, J = 7,5 Гц, 2Н), 1,671,55 (ь ультиплет, 2Н); 0,92 (триплет, J = 7 1 g, 3H).

8 табл. 2 приведены примеры пирролов. по данному изобретению, которые получены по методикам примеров 16-20.

Соединения по примерам 21-23 получают следующим образом.

R р и м е р 21, Часть А. Этил-5-/1-оксибутил/-1-/

2 -1-трифенилметилтетразол" 5-ил/дифе нил-4-илметил/пи ррол-2- карбоксила т.

Это соединение получают аналогично части В примера 16. т- )

Из этил-5-формил-1-12 - (1-трифенил-метилтетразол-5-ил)-дифенил-4-илметил)лиррол-2-карбоксилата (б,р r, 7, 77 ммол ь) и н-пропилма гнийхлорида (5,8 мл 2,0 И раствора в эфире, 11,6 ммоль), получают 5,5 r целевого соединения в виде вязкого желтого масла после обработки и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЯИР (200 МГц, CDC13, ТМС), 3:

7 77-6, 90 (мультиплет, 9Н); 6,24 (дублет, J = 4 Гц, 1Н); 5,85 (квартет, J = 17 Гц и 23 Гц, 2Н); 4,51 (мультиплет, 1Н), 4,20 (квартет, J =. 7,5 Гц, 2H); 1,85 (мультиплет, 4Н); .1,27 (триплет, J = 7,5 Гц, 3Й); l,21 (синглет, 9H); 0,95.(триплет, J 7,5 Гц, 3H).

Часть В.. /цист и транс- /этил-5-/1-бутенил/-1"/2 -/1-трифенилметилтетразол-5-ил/дифенил-4-илметил/пиррол 2-карбоксилат.

-илметил/пиррол-2-карбоксилата (8,9 г.

12,9 ммоль), метансульфонилхлорида (5,9 мл, 77,6 ммоль) и DBU (11,8 мл, 77,6 ммоль) в ТГФ (150 мл) получают

4,3 г (49ь) целевого твердого белого

Ф соединения после хроматографии на силикагеле (400, r, этилацетат/гексан, 1/4), т.пл. 119-121 С.

ЯМР (200 МГц, CDC1>, ТИС), 0

7,88-6,77 (мультиплет, 24Н)", 6,366,06 (мультиплет, 3Н, 2Н-винил + 1Н-пиррол); 5,57 (синглет, 2H); 4,14 (квартет, J = 7 Гц, 2Н); 2,10-1,97

{мультиплет, 2H); 1,25 (триплет, .1 = 7 Гц, 3Н), 0,94 {триплет, 7 Гц, ЗН).

Часть С. Этил-5-н-бутил-t- 2 †(1-трифенилметилтетразол -5-ил)дифенил-4-илметил пиррол-2-карбоксилат. . Это соединение получают аналогично части D примера 16.

Из /цис- и транс-/этил-5-/1-бутенил/-1-/2 -/1-трифенилметилтетразол)

-5-ил/дифенил-,4-илметил/пиррол-2-карбоксилата (4,0 r, 5,97 ммоль) и 53

Рй/С (0,60 г) в бензоле (200 мл) в

Н (2,8 атм) получают 3,66 г {9A) целевого белого твердого соединения после фильтрования и концентрирования и используют без дополнительной очистки.

ЯМР (200 МГц, CDC1), ТМС), О;

7,88-6,68 (мультиплет, 24Н); 6,01 (дублет, J = 4 Гц, 1Н); 5,53 (синглет, 2H); 4,15 (квартет, J = 7 Гц, 2H); 2,36 (триплет, J = 7 Гц, 2Н);

1,55-1,47 (мультиплет, 2Н); 1,32-1,18 (мультиплет и триплет, 3 = 7 Гц, 5H);

0,83 (триплет, J = 7 Гц, 3Н).

Часть D. Этил"5-н-бутил"1-(2 †(1Н" т" 1

-тетразол-5-ил) -дифенил-4-ил-метил)пиррол-2-ка рбоксилат.

К суспензии этил-5-н-бутил-1-12г. )

- (1-трифенилметилтетразол-5-ил) дифенил-4-илметил) пиррол-2-карбоксилата (3,0 г, 4,45. ммоль) в этилацетате (20 мл) (поскольку исходное соединение не легко суспендируется в воде, что обусловлено его воскообразным характером, его сначала растворяют в этилацетате) по каплям в течение нескольких минут прибавляют раствор трифторуксусной кислоты в воде (10/10 мл). Суспензию перемешивают еще 30 мин и затем подшелачивают

4Ы ЯаОН (50 мл). Смесь дважды экстрагируют эфиром (100 мл), водную фазу подкисляют до рН 4 4N НС1 и получают

17099 белый осадок, который фильтруют с от= сасыванием, промывают водой и гекса1 ном, сушат под вакуумом и получают

1,23 (6М) указанного соединения в виде белого твердого вещества после хроматографии на силикагеле (30 r, этилацетат) и перекристаллизации из смеси этилацетат/гексан, т,пл. 157158 С. 10

RMP (200 МГц, CDC1), TMC),3

8,14-.6,89 (мультиплет, 9Н), 6,05 (дублет, J = 4 Гц, 1Н), 5,59 (синглет, 2Н), 4>15 (квартет, J = 7 Гц, 2Н); 2,53 (триплет, 3 = 7 Гц, 2Н); 15

1„64-1,53 (мультиплет, 2Н); 1,421,22 (мультиплет и триплет, J = 7 Гц, 5H); 0,90 (триплет, Л = 7 Гц, 3Н).

Пример 22.

Часть А, 5-н-Бутил-1- 2 -(-1Н- 20 г

-тетра зол-5-ил} дифенил-4-илметил -пиррол-2-карбоновая кислота, Это соединение получают аналогично части D примера 1.

Из этил-5-н-бутил-1-(2 -(1Н-тетг- 1 ра зол-5-ил) дифенил-4-илметил пиррол-2-карбоксилата (0,97 г, 2„26 ммоль) получают 0,68 г (75 ) белого твердого вещества, т.пл. 190-191 С (разл.) (из смеси этилацетат/этиловый спирт/ 30 гексан) °

ЯМР (200 МГц, СОС1,, TMC), 8:

7, 86-6, 82 (мульти плет, 9Н); 6, 05 (дублет, J = 4 Гц, 1Н), 5,56 (синглет, 2Н); 2,51 (триплет, J 7 Гц, 2Н); 1,62-1,.54 (мультиплет, 2Н);

1,41-.1,26 (мультиплет, .2H); 0,89 (триплет, 3 = 7 Гц, 3H).

Пример 23. г )

Часть А. 5-н-Пропил-l- 2 ;трифе- 40 нилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-илметил пиррол-2-карбоксальдегид, Это соединение получают аналогично части В примера 20.

Из 5-н-пропилпиррол-2-карбоксаль- 45 дегида (2,0 г, 15,1 ммоль) и 4 -бромметил-2-(1-трифенилметилтетразол-5-.

-ил)дифенила (10,9 г, 19,7 ммоль) получают 5,2 г (75 ) желтого твердого вещества после хроматографирования на силикагеле (550 r, этилацетат/гексан, 1/9).

ЯМР (200 МГц, CDClg, ТМС),3:

9,45 (синглет, 1Н), 7,9-6,7 (мультиплет, 24Н); 6,10 (дублет, 3 = 2 Гц, 1H); 5,50 (синглет, 2Н)," 2,35 (три плет, Л .=. 7 Гц, ZH) 1,7-1,5 (муль . типлет, 2Н); 0,8 (триплет, J =. 7 Гц, 3Н).

07 34, Часть В. 5-н-пропил-1-12 †(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-илметил-,пиррол-2-карбоксальдегид.

К раствору 5-н-пропил-1- 2 -(1г )

-трифен илме тилтетра зол-5-ил) дифенил-4- илметил 1пиррол-2-карбокса льде гида (4,05 г, 6,6 ммоль) в ТГФ (25 мл) прибавляют 4N НС1 (.11 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают при

-комнатной температуре 5 ч. ТГФ удаляют на роторном испарителе остаток доводят до рН 5-6 4N Na0H (около

1О мл). Продукт экстрагируют этилаце" татом (2х50 мл), органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Хроматографией красного твердого остатка (1,97 г) на силикагеле (30 г, этилацетат/гексан, 1/1) получают 1,4 г целевого соединения в виде бледно-розового вещества, т.пл. 68-71ОС.

ЯМР (200 МГц, CDC1,, ТМС), У:

9, 34 (син глет, 1H); 7, 87-6,86 (мультиплет, 9H); 6, l9 (дублет, J. = 4 Гц, 1Н), 5,57 (синглет, 2H); 2,53 (триплет, 3 = 7,5 Гц, 2Н)", 1,70-1,59 (мультиплет, 2Н); 0,93 (триплет, J =

= 7,3 Гц, ЗН).

Гормон ангиотензии II (AII) вызывает множество биологических реакций (например, сжатие сосудов) стимулированием рецепторов на клеточных мембранах. При идентификации таких соединений, как антагонисты AII, способных взаимодействовать с AII-рецепторами, сначала проводят оценку связывания лиганд - рецептор. Оценку проводят по известному способу, но с некоторыми модификациями. Готовят.реакционную смесь, содержащую кортикальные микросомы надпочечников (источник AII - рецепторов) в трис-буфере и

2 нМ Н-AII с антагонистом AII или

3 без него. Эту смесь инкубируют 1 ч при комнатной температуре.и затем реакцию обрывают быстрой фильтрацией и очисткой через стеклянный микроволоконный фильтр. Связанный на рецепторах Н-AII задержанный фильтром, количественно измеряют сцинтилляционным счетчиком. Ингибирующая концентрация (JCgg) потенциального AIIантагониста, дающая 504 замещения общего специфически связанного ЗН-AII является мерой аффинности таких соединений к AII-рецепторам (см.табл.3) °

Возможный антигипертонический эффект соединений по изобретению мож35

1709907 но показать введением соединений крысам, превращенным в гипертоников перетягиванием левой почечной артерии.

В этом способе кровяное давление повышается за счет увеличения выра5 ботки ренина и последующег о повышения концентрации AII. Соединения вводят орально и/или внутривенно через канюлю в яремной вене. Кртериальное кровяное давление непрерывно измеряют прямо через канюлю в сонной артерии и записывают с помощью датчика давления и самописца. Кровяное давление после обработки сравнивают с давлением до обработки для определения антигипертонического действия соединений (см, табл. 3).

Препаративные формы, Соединения по изобретению можно вводить при лечении гипертонии любыми способами, ведущими к достижению контакта активного ингредиента с местом воздействия в теле теплокровного животного (подразумеваются животные, обладающие гемостатическим механизмом, включая млекопитающих и птиц). Например парэнтерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутримышечно или внутрибрюшинно. Кроме того. в некоторых слу- 30 чаях можно проводить оральное введение.

Соединения можно вводить индивидуально, но, как правило, их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным с учетом способа введения и стандартной фармацевтической практики.

Диуретики, такие, как фуроземид и гидрохлортиазид, могут усиливать антигипертонический эффект соединений, 40 если лекарства вводить в смеси или если -диуретики вводить перед соединениями. Соединения можно использовать в сочетании с нестереидными противовоспалительными лекарствами (ЛБА?Р) 45 такими, как ибупрофен, индометацин, пироксикам, напроксен, кетопрофен, толметин, меклофенамат, сулиндак и азапропазон для предотвращения повреждения почек, что иногда происходит 0 при, применении NSAID.

Вводимая доза зависит от возраста, здоровья, и веса пациента, тяжести заболевания,. типа сопутствующего лечения, частоты введения и от природы требуемого эффекта. Обычно дневная доза активного ингредиента около

0,5-500 мг/кг веса тела. Как правило, для достижения нужноro результата при одном и больше введении эффективной является доза 1-100, предпочтительно 2-80 мг/кг в день.

Кктивный ингредиент можно вводить орально в твердой препаративной форме, такой как капсулы, таблетки, порошки или в жидкой препаративной форме, такой как эликсиры, сиропы и суспензии. Его можно также вводить парэнтерально в стерильной жидкой препаративной форме.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкооЬразные но- сители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Кналогичные разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток.

Как таблетки, так и капсулы можно получать в виде продуктов для пролонгированного высвобождения, чтобы обеспечить непрерывное выделения лекарства в течение длительного времени. Прессованные таблетки можно покрывать сахаром или пленкой, маскирующей нежелательный привкус и защищающей таблетку от атмосферы, либо покрывать специальным покрытием для селективного расщепления в желудочнокишечном тракте.

Жидкие дозированные формы для орального введения могут содержать красители и отдушки, облегчающие прием лекарства пациентом, !

Носителями для парэнтерального введения являются как правило вода, подходящее масло, изотонический раствор, водный раствор глюкозы (декстрозы) и подобные растворы сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоль и полиэтиленгликоли. Растворы для парэнтерального введения содержат предпочтительно водорастворимые соли активного ингредиента, подходящие стабилизаторы и при необходимости буферные соединения. Подходящими стабилизаторами являются такие антиоксиданты, как бисульфит и сульфит натрия, аскорбиновая кислота, в индивидуальной форме или в сочетании.

Кроме того, используют лимонную кислоту и ее соли, а также ЭДТУК, Парэнтеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконий хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

1709907 где Р,л

СО Н или

Капсулы получают напопнением стандартных состоящих из двух частей твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит по 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 5

150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и

6 мг стеарата магния.

Мягкие желатиновые капсулы. Получают смесь активного ингредиента с усвояемым маслом, таким как соевое, хлопковое или оливковое масло и ввои дят с помощью насоса положительного вытеснения в желатину с получением мягких желатиновых капсул, содержащих по 100 мг активного ингредиента.

Капсулы промывают и сушат.

Таблетки получают обычными способами и каждая препаративная единица содержит 100 мг активного ингредиен- 20 та, 0,2 мг коллоидального диоксида кремния, 5 мг и стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,0 мг лактозы.

Можно использовать соответствующие 25 покрытия для улучшения вкуса или задержки усвоения.

Парэнтеральную композицию, при-годную для введения инъекцией, полу-. чают перемешиванием 1,5 мас.3 актив- gp ного ингредиента в 1О об.4 пропиленгликоля. Раствор доводят до конечного объема водой для инъекций и стерилизуют, 8одная суспензия для орального введения (5 мл) содержит 100 мг тонкоизмельченного активного ингредиента,, 100 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита V.S.P. и 0,025 мл 40 ванилина.

Положительный эффект изобретения заключается в повышении антигипертонической активности полученных соединений эа счет блокирования рецеп- 4 тора ангиотензина II.

Результаты фармакологических испытаний известных и предложенных соединении представлены в табл. 4.

Таким образом, известные соединения обладают очень низкой антигипертонической активностью и небольшой аффинностью для связывания рецептора ангиотензина II, 8се соединения в соответствии с изобретением, за, исключением соединения по примеру 18, имеют ИК о ленее

1О мкм. Хотя и ИК5осоединения по примеру 1о превышает 12 мкм, это соединение проявляет антигипертоническую активность при введении крысам с почечной гипертонией при дозировке

10 гlкг внутривенно и 100 мг/кг перорально.

Предложенные соединения на испытаниях in vivu с животными значительной токсичности не проявили °

1 формула изобретения

Способ получения азолов формулы

С вЂ” Сб — алкил, С -С вЂ” алкенил или СН ОР,, >род С С 6 а кил — (СН ) -OP или СНО;

R4 — водород или С» -С вЂ” алкил, и =1, Х " азот или -CR

5>

R - — COOR ., при условии, что, когда Х -CR R

5 9 является водородом, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение Формулы Н

2 где R u X принимают указанные значен ия, Rg — С -С вЂ” алкил или СНО, при условии, что, когда P — СНО, R— водород, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R > принимает указанные значения, а 7 - галоген, с выделением соедине40

39! 709907 ния формулы

1,Р

5, Таблица

К2. К 3.

Примеры R<

Т. пл., С

129-134

112-119 н-Бутил

2 . 3

2 н-Бутил

СН ОСН сн,осн сн Осн, н-Пропил

100-105

48-53

1 00-1 04

5 сн осн

6 н-Пропил

СО Н

СП ОН н-Пропил

218-222 (разл.) 7

119-125

51-58 (Аморф.) 149-153

8 . Сн он

9 н-Пропил

СНО н-Пропил

10 CHO сн осн н-С Н 0

CHgOCH y . сн=снсн снсн(сн ),сн

12

13

СН2ОСН н-с И, СН2ОСН сн осн

Таблица 2

Прим

16 н-Пропил

СО Ес

Сн+Н

2 со,н

Сод Н

Аморфн.

111-115

135-137

СО Ес со и

17

20

СНО

117-120

157-158

CO2Ec н-Бутил сх<н

3 .(cH ) сн=с!1

4 н-Пропил или s случае, когда à — СНО, его превращают в К . со н

СО н

СС Н со н

С02Н

CO Н

CO H со н

СО Н

COSH со н

СО Н

СО2 Н

Cog н

41

1709907

Продолжение табл 2

190-191 (разлож.)

68-71 си н

С02И н-Бутил

22 н-Пропил СНО си н

Та блица 3

Примеры

Оральная активность**

Внутривенная активность*

NA+***

3

+, ИА" **

ИТ"****

NA***

NA***

ИА***

ИА***

*Существен <ое снижение давления крови при 10 мгlкг и меньше.

**Существенное снижение давления крови при 1.00 мг/кг и меньше.

"**Активность отсутствует при 30 мг/кг (внутривенно) или

30 мгlкг (орально). * *Активность отсутствует при введении дозы 100 мг/кг.

* ***Не испытывали.

6

8

16

17

Связывание с рецеп- Антигйпертоническое действие тором ангиотензина на крыс с почечной гипертоII, ЛС, мкмоль нией

7,3

0,29

0,72

6,7

)1,0

9,5

2,3

)3,0

4,1.>3, 0

1,6

p3,0

>12,0

"43.

1709907

Т а о л и ц а 4

R).

ИК,, мкмоль*

Снижение кровяного давления у крыс с почечной гипертонией при дозировке

100 мг/кг перорально, мм н-Бутил Cl С11 СООН 2-NO< (11а-соль ) 40 и-Бутил Cl СН СООН 2-С1 (Иа-соль) 25

*ИК (мкмоль) для ингибирования связывания 3Н-ангиотензина

5О к препарату адренального рецептора крыс.

Составитель А.Свиридова

ТехРед М.яндык Корректор Т. Палий

Редактор О.Спесивых

Заказ А4 ) Тираж . . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101