Способ получения пиримидинов или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиримидинов ф-лы 2 VNHTfV Rl Ra R где или С1-С4-алкил, Р2-С1 С4-элкил или Сз Сб-циклоалкил или RI и R2 - один из остатков - (СНа)4 - или -(CHaJs-, Ra-H, R4- NHa-йли NH-OO-Rs, и Р5-С1-С4-алкил или пергалогенированный Ci-Сз-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих пестицидную активность. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией хлорпиримидина с амином с получением соединения ф-лы (I), где R4 - NH2, в случае необходимости переводят в соединение ф-лы (I), где R4-NH-CO-R5, с последующим выделением соединения флы (I) в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. 2 табл. Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР г

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

R3 NH Г

Мне (И R> (21) 4355955/04 (62) 4202490/04 (22) 28.06.88 (23) 29.04.87 (31) 1772/86 (32) 30.04.86 (33) СН (46) 07.02,92, Бюл. М 5 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72) Хаукур Кристинссон (IS) и Одд Кристиансен (NO) (53) 547.853.307(088.8) (56) ЕР ЬЬ 0084758, кл. С 07 0 239/50, 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНОВ

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пиримидинов ф-лы

Изобретение относится к способу получения новых замещенных 2,4-диамино-5цианопиримидинов общей формулы

N rRi

"З Н-(=Г Ь (1)

¹С I(N R2 1Rq где R1 означает водород или С1-С4-алкил;

R2 означает С1-С4-апсе или Сз-С6-циклоалкил или R1 и В2 вместе один из остатков

-(СН2)4 или -(СН2)5

Яз — водород;

R4- один из остатков -й Н2 или -NH-CQ-.

R5i

ЯБ — C1-Ñ4-алкил, Пергалогенированный

С1-Сз-алкил, или их кислотно-аддигивных

„„ДЦ„„17 I 1672 АЗ (sl)s С 07 Р 239/50, А 01 N 43/54

Rr где R1 — Н или С1-С4-алкил, R2-С1 — С4-алкил или Сз — C6-циклоалкил или R1 и В2 — один из остатков — (CH2)4 — или -(CH2)6-, Вз-Н, R4

ЙН2 или NH — СΠ— ЯБ, и R6- С1 — С4-алкил или пергалогенированный С1 — Сз-алкип, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих пестицидную активность. Цель — выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией хлорпиримидина с амином с получением соединения ф-лы (!), где R4—

ИН2, в случае необходимости переводят в соединение ф-пы (I), где R4-NH-CO — ВБ, с последующим выделением соединения флы (I) в свободном виде или в виде кислотноаддитивной соли. 2 табл.

° ий солей, проявляющих пестицидную. активность. и Цель изобретения — изыскание новых соединений, проявляющих более высокую О пестицидную активность.

Пример 1. Получение исходного соединения 2-хлор-4,6-диамино-5-цианопиримидина.

Объединяют суслензию из бб г измельченного 2-хлор-4-амино-5-циано-6-метилти- () опиримидина в 750 мл диоксана и 250.мл воды при 0 С. Затем в эту суспензию при перемешивании и без охлаждения вводят сильный поток хлора. Примерно через 20 мин получают прозрачный раствор. Еще через 30 мин прекращают подачу хлора и содержимое перемешивают в течение 1/2 ч.

1711672

Реакционную смесь упаривают, остаток встряхивают с 600 мл ледяной воды и затем отфильтровывают. Полученный в качестве остатка после фильтрации 2-хлор-4-амино5-циано-6-метилсульфонил-пириМидин (т.пл. 253 С разл.) s количестве 46,4 г перемешивают с 25 г 30%-ного водного раствора аммиака и 1000 мл ацетонитрила при комнатной температуре в течение 2 ч. После упаривания содержимое взбалтывают с во-. дой и отфильтровывают, Получают соединение формулы

НР

H c N 2

I с т,пл. > 260 С (соединение 1.5).

Пример 2. Получение 2-циклопропиламино-4,6-диамино-5-цианопиримидина.

Суспендируют 17 г 2-хлор-4,6-диамино5-цианопиримидина в 100 мл ацетонитрила.

При. перемешивании к суспензии добавляют 14 r циклопропиламина и кипятят с обратным холодильником 12 ч. После охлаждения суспензию выливают в лед/воду, Образовавшийся твердый осадок отфильтровывают и промывают многократно водой.

Получают соединение формулы с т.пл. 2 9 — 251 С.

П р им е р 3. Получение N,N-диметил

N-(2-циклоп р оп ил а м ин о-4-ами но-5-циа но пиримидинил-6)-формамидина.

3,7 r диметилформамиддиэтилацетата добавляют по каплям к раствору, содержащему 3,8 г 2-циклопропиламино-4,6-диамино-5-цианопиримидина в 1.00 мл диоксана, при 45 — 50 С. Реакционную смесь перемешивают при 45 — 50 С в течение 8 ч. После перегонки растворителя и перекристаллизации сырого продукта из этанола получают соединение формулы

Т.пл. 192-195 (соединение 1.4).

Аналогично. получают другие соединения формулы (I).

В табл. 1 показаны результаты получения соединений; в табл. 2 — получение солей соединений.

Соединение формулы (I), в котором R4

5 означает NH-CO — Rg, получают обычно путем ацилирования соединения формулы (I), где R4 означает ИНг.

Получение 2-диэтиламино-4-амина-5циано-б-иэобутираминопиримидина.

10 К раствору 10,3 r 2-диэтиламино-4,6-диамино-6-цианопиримидина в 90 мл тетрагидрофурана добавляют 7 г триэтиламина. К этому раствору прикапывают при 60 С 8,5 г ангидрида изомасляной кислоты. Реакцион15 ную смесь нагревают в течение 48 ч с обратным холодильником, упаривают и полученный остаток промывают диэтиловым эфиром. Получают соединение с т.пл, 151 — 152 С (соединение 1.3). В примерах 420 15 приведены данные по активности соединений, Пример 4. Действие против Musca

domestica;

По 50 r свежеприготовленного пита25 тельного раствора для личинок взвешивают в стаканы. Из 1%-ного ацетонного раствора соответствующего активного вещества определенное количество пипетируют на питательный раствор, находящийся в

30 стаканах, так, что получают концентрацию активного вещества 800 ппм. После перемешивания субстрата ацетон испаряют,по крайней мере 20 ч.

Затем на активное вещество при ука35 занном разведении добавляют по 25 однодневныхличинок Musca domestlca в стакан, . содержащий обработанный таким образом питательный субстрат. После того, как личинки окуклятся, образовавшиеся куколки

40 отделяют от субстрата смыванием водой и выдерживают в закрытых сетчатыми крышками стеклянных сосудах. Подсчитывают количество смытых в каждый сосуд куколок (токсичное влияние активного вещества на

45 развитие личинок). Затем через 10 дн определяют количество развившихся из куколок мух.

Соединения 1;1, 1.2, 1,3, 1.5-1.32 и 1.411,43 при указанной концентрации активно50 .го вещества показывают активность (% смертности) по меньшей мере 50 — 60%.

Пример 5. Действие против Lucllia

serlcata, К 9 мл среды для разведения при 50 С

55 добавляют 1 мл 0,5%-ного водного готового препарата, содержащего активное вещество, В среду для разведения добавляют около 30 свежевылупившихся личинок Lucllla эепса1а и через 48 и 96 устанавливают ин1711672 сектицидное действие. путем определения степени уничтожения.

Соединения 1 1, 1,2, 1.3, 1,5-1.32 и 1.41-.

1.43 показывают при указанной концентрации активного вещества активность (% .5 умерщвления) по меньшей мере 50-60%,.

Пример 6. Действие против LuciHa

cuprlna.

Свежеотложенные яйца мясной мухи

Llcllla cuprlna помещают в реакционный со10 суд пбрциями по 30-50 яиц, где предварительно смешивают перед этим 4, мл питательной среды с 1 мл раствора активноro вещества. После прививки культурной среды опытные сосуды закрывают ватными 15 тампонами и выдерживают в инкубаторе: при 30 С более 4 дн.

В. необработанной для сравнения среде к этому моменту времени развиваются ли-, чинки длиной. около 1 см (третья стадйя}; 20

Если вещество активно, то личинки к этому моменту времени либо мертвы, либо умирающие. Опыт проводят при концентрации активного вещества 400 ппм; Репеленция подтверждается, если личинки из среды пе- 25 реселяются и умирают от голода.

Соединения 1.1, 1.2, 1,3, 1.5-1.32 и1.411.43 показывают при указанной концентра- ции активного, вещества активность (o

На поверхность 150 мл воды, которая находится в емкости, пипеткой добавляют столько 0,1%-ного ацетонного раствора активного вещества, чтобы получить концейт35 рацию 800 ппм. После отдувки ацетона н емкость добавляют 30-40 2-дневных личинок Aedes. Через 1, 2 и 5 дн определяют смертность. 40

Соединения 1.1, 1.2, 1.3, 1.5-1.32 и 1;41143 показывают при указанной концентрации активного вещества активность (% смертности) по меньшей мере 50 — 60, Пример 8. Инсектицидное действие. 45 . Растения хлопчатника, выросшие в горшках до высоты приблизительно 25 см, опрыскивают водной эмульсией активного вещества, в которой активное вещество содержится в концентрациях соответственно 50

100. 200 и 400 ппм.

После высыхания разбрызганного слоя на растения хлопчатника помещают личийки Spodoptera linoralls или Hellothls

virescens на третьей стадии развития. Опыт 55 проводят при 24 С и относительной влажности воздуха 60%. Через два дня определяют смертность личинок в %.

Эффективность 80-100% (смертность) показывают соединения 1 1 и 1.2 при консмертности) по меньшей мере 50 — 60%. . 0

Пример 7. Действие против Аебез

;aegyptL центрации 200 и 400 ппм по отношению к личинкам Spodoptera. Соединение 1.1 при концентрации 100 ппм и соединение 1.2 и ри концентрации 400, ппм показывают 80100%-ную эффеКтивность (смертность) по отношению к личинкам НеИой!з.

П ример 9. Действиепротив взрослых

Anthonomus grandis.

Два растения хлопчатника, выросшие в: горшках, на стадии развития 6 листьев опрыскивают соответственно готовой водной смачивающей эмульсией, содержащей 400 ппм испытываемого активного вещества. После высыхания нанесенного слоя (приблизительно через 1,5 ч) на каждое растение помещают 10 взрослых жуков (Anthonomus

grandis). Пластиковые цилиндры; у которых верхнее отверстие накрыто сеткой, помещают затем над растениями, на которые высажены подвергаемые опыту жуки, чтобы предотвратить их перемещение. Обработанные таким образом растения выдерживают при 25 С и приблизительно 60%-ной влажности воздуха. Оценку проводят через

2, 3, 4 и 5 дн, положив в основу процентную смертность посаженых испытуемых жуков (% лежащих на спине), а также (антифидантное действие) по отношению к необработанным контрольным жукам.

Соединения 1.1, 1.2, 1.3, 1;5 — 1.32 и 1.411.43 показывают при указанных концентрациях активного вещества эффективность по меньшей мере 50 — 60% (смертность), Пример 10. Действие против клещей а) АвЫуопнпа hebraeum 50 нимф отсчитывают в стеклянные трубочки и окунают их на 1 — 2 мин в 2 мл водной эмульсии, содержащей 400 ппм испытуемого вещества. За- тем трубочки закрывают . ватными тампонами и переворачивают дном вверх, чтобы эмульсия активного вещества могла попасть на вату.

Оценку проводят через 1 неделю. Для каждого опыта проводят два повторения. б) 8oophilus micloplus (лйчинки).

При аналогичном разбавлении, как указано в пункте а,-проводят. опыт с личинками, взятыми по 20 чувствительных или ОР-рези- стентных штук. (Резистентность относится к совместимости диапазона).

Соединения ЬЬ 1.1, 1.2, 1.3, 1.5-1,32 и

1.41-1,43 показывают при указанных концентрациях активного вещества эффективность (%. смертности) по меньшей мере

50-60%.

Пример 11. Инсектицидное действие против Nllaparvata lugens.

Растения риса опрыскивают испытуемым раствором, содержащим 400 ппм соединения, подлежащего испытанию. flocne

1711672 высыхания слоя растения заражают нимфа-. ми Nllaparvata lugens вторая или третья. На каждое испытуемое соединение и на каждый тест брали по два растения. Сценку достигнутой степени умерщвления в про- 5 центах проводят через 6 дн. Опыт проводят при 260С и относительной влажности воздуха 60 .

Соединение 1.1 показывает 80-100 ное действие против нимф Nllaparvata 10

lugens.

Пример 12. Действие против земляных насекомых Dlabreotlca balteata.

Пять побегов кукурузы размером 1-3 см, а также скрученную фильтровальную бу- 15 магу окунают в водный раствор активного вещества, содержащего 4 об.% ацетона. lo. еле этого смоченную фильтровальную бумагу помещают на дно пластикового стакана (обьем 200 мл) и на нее помещают. сухую 20 фильтровальную бумагу, а также побеги кукурузы и по 10 личинок Diabreotica balteata на второй и третьей стадиях развития. Все

0 это выдерживают приблизительно при 24 С и 40-600, относительной влажности возду- 25 ха и при дневном свете, Оценку проводят через 6 дн по отношению к необработанным контрольным личинкам и растениями, Соединения в соответствии с. изобретением 1,15 показывает при концентрации 30

400 ппм действие 80 — 1000/, (смертность), Пример 13. Действие против нимф

Nephotettlx cinctlceps.

Тест проводят на выросших растениях.

Для этого выращивают около 20 дн растения 35 риса до высоты приблизительно 15 см в горшках с диаметром 5,5 см.

Растения опрыскивают на вращающейся тарелке ацетонным раствором соответственно 100 мл, содержащим 400 ппм 40 активного вещества, подлежащего испытанию. После высыхания нанесенного слоя на каждое растение высаживают по 20 нимф насекомых на второй и третьей стадиях развития. Чтобы предотвратить выпрыгивания 45 цикад; над испытуемыми растениями устанавливают пластиковые цилиндры, каждый из которых покрыт сетчатой крышкой. Нимфы выдерживают по 5 дн на обработанных растениях, которые поливают по крайней 50 мере один раз. Опыт проводят при температуре около 23 С, при относительной влажности воздуха 557 и продолжительности светового периода 16 ч, Соединение 1.1 показывает в этом тесте 55

80-100 j -ное действие, Пример 14. Инсектицидное действие кормового яда против Plutella xylostella, Растения китайской капусты, выращенные в горшках с диаметром 10 см, до стадии появления четвертого листа, опрыскивают водной эмульсией активного вещества, с его концентрацией 3 — 400 ппм, и дают нанесенному слОю высохнуть.

Через два дня на обработанные растения китайской капусты помещают по 10 личинок Platella xylostella на второй стадии развития, Опыт проводят при 24 С и относительной влажности воздуха 607 в сумерках. Оценку проводят через 2 и 5 дн.

Определяют смертность личинок.

Действия 80-100 g (смертность) показывают соединения 1.1, 1.2. 1.3, 1.5-1.32 и

1.41-1.43 в этом тесте при концентрации

400 ппм.

Пример 15 (сравнительный). Предлагаемые соединения в качестве пестицидов превосходят известные 4,6-триамино5-нитропиримидины. При биологическом сравнении установлено, что соединение 1,1 в соответствии с соединением формулы показывает по отношению к Lucllla serlcata в соответствии с опытом работы примера 8

100 смертность при 0,004 — 0,01 ппм и против Lucilia cuprlna и всоответствии с опытом работы примера 9 1000, смертность при

0,01-0,03 ппм.

8 противоположность этому при равных условиях опыта в случае соединения формулы

vis -ын-

О2М

NH2 которое является инсектицидным соединением в соответствии с известным, нужно применять для 100 (,-ного умерщвления

Lucilia serlcata 0,16 ппм и Luciiia cuprlna 0,41 ппм.

Полученные соединения проявляют более высокую пестицидную активность в сравнении с известным по структуре и применению.

Формула изобретения

Способ получения пиримйдинов общей формулы (i)

R NH + ц

N Я май !

1711672

10 гДе R1 — воДороД или С1-С4-алкил;

82-С1-С4-алкил или Сз-С циклоалкил или R1 и R2 вместе один из остатков-(СН2)4 — или-(СН2)5;

Rs — водород;

84 — -ИН2- или -NH-CO-Rs, И8- С1-С4-алкил или пергалогени рованный С1-Сз-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение

pgr t

В, табли ца о

R2 КЗ R4 Т плэ, С

Соединение j

-с н, н -нн

249-251

1;2

-С2Н Г

С2Н&

1.3

1.4 н. Ф

-cc3HHr(XX)

-сн(сн„)-С2н

-сн

-С!H (n)

-С2НГ

1.5 н

1.6

1.7 сн! с!Нг(е)

-с4H (е)

-сн н

1.8 н,1 ° 9

1.10

С2Н -(сна)4.- (СН2) н

1.12 н

-с(сн ), -С4 Е! (е) 1.13

1.14 н

Снз

1! 15

1.16

1 ° 17 н

158-160

113-1 !5 . 168-171

149-150

110-113

-NH-CO-С Нг ccoo=cc(ccHH3)

-нн-со-сн

-НН-Со-С Н (n) -нн-со-с(сн,), С285

-С2Н, 1. 18 н

-С2НГ

-С2Н5

1.19. н

1.20 н

С2Н

1.21 н

1.22

-С2Н5 — C2Hg формулы (! !)

Ж, = -о .Й С. rrN

NHg подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (Ill) и полученное соединение формулы (!), где

R4- NH2, е случае необходимости переводят в соединение формулы (l), где R4 — NH-CORg, с последующим выделением соединения формулы (!) в свободном виде или в виде его кислотно-аддитивной соли.

-NH2

222-224

-NH-C0-С !Н (з.) 151-152

¹CH-N(CH ) 192-195 ! 2

-NH

230-232

-нн

195-197

-нн >260

-NH

204-206

-NEl

182-185

-НН2 250-251

-НН2 >260

-нн

234-236

180-183

"Н2 194-196

-нн-со-сн(сн,) 215-218

Н -NH-CO-C2H 180-181

Н -NH-CO-CH

3 203-205

Н -NH-СО-С4Н (n) 119-120

1711672

12 т а б л и ц:а 2

Ч

Rq Rs Rs Rs т.пл., с

Соединение

Кислота

2.1

Н

НС1 н

Н вЂ” с...1

2.2

-NH я

F С-СООН

2.3

2.4

-Сгну

-сгн

2.5

СгНу Сгну

СгН у —.СгН у

Н -NH г

2.6 н †. Нн-co-сн(сн ) Hcl

140

2.7

150-153 н -нн-со-сн(сн,), сг,соон

2.8

2.9

208

Н РО

2.10

188 нг$0+

Hf $0@

Н.

199-201

2. 11

-СгНу сн сану

185 н РО

0Н s$03 H

2.12

205-207

250

-с н

2.!3

Сгну

СН.1 8 Оу Н

2.14

2.15

150

Налеииоеая

-Сену

185 Н

2.16

216-220

2.17

-С,!Ъ

Составитель Н.Розалова

Техред М. Моргентал Корректор В.Гирняк

Редактор А.Козориз

Заказ 351 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина. 101

-NH

-NH

-NH г

-NH г ннг

-NH г

-NH г

-NH г (соон) .HCl. Р С-СООН (C00H) 2

210 (Zers.)

209-210

198 (Zers.)

167-169

175-178

178-188