2,6-диметил-3,5-бис(5-йодфенилкарбамоил) -4-(2-нитрофенил)- 1,4-дигидропиридин, обладающий радиопротекторным действием

 

Изобретение касается гетероциклического соединения, в частности 2,6-диметил-3,5-бис(5-йодфенилкарбамоил)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридина, обладающего радиопротекторным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут конденсацией п-иоданилида ацетоуксусной кислоты с аммиаком и о-гитробензальдегидом в этаноле при кипячении. Выход 53,3%. т.пл. 250°С, брутто ф-лы C₂₇H₂₂I₂N₄O₄. Новое вещество повышает резистентность щитовидной железы в дозе 50 мг/кг при токсичности ЛД₅₀> 8000 мг/кг. 1 табл.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 2,6-диметил-3,5-бис(4-иодфенилкарбамоил)-4-(2-нит- рофенил)-1,4-дигидропиридину формулы: IHNH I обладающему радиозащитным действием. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения в медицине в качестве радиопротектора от ионизирующей радиации. Наиболее близким по химической структуре является 2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигид- ропиридин, обладающий гипотензивной и коронародилатирующей активностью. Целью изобретения является выявление в ряду производных 1,4-дигидропиридина соединений, проявляющих выраженную радиопротекторную активность. Цель достигается описываемым 2,6-диметил-3,5-бис(4-иодфенилкарбамоил)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин ом формулы I, который получают конденсацией 4-иоданилида ацетоуксусной кислоты, о-нитробензальдегида и аммиака в среде этилового спирта. П р и м е р. 2,6-Диметил-3,5-бис(4-иодфенилкарбамоил)-4-(2-нитрофенил)-1,4-ди- гидропиридин. К раствору 30,3 г (0,1 М) п-иоданилида ацетоуксусной кислоты и 7,55 г (0,05 М) о-нитробензальдегида в 125 мл этилового спирта прибавляют 8 мл (0,12 М) 25%-ного водного раствора аммиака и кипятят реакционную смесь 15 мин, из горячего раствора выпадает в осадок желтое кристаллическое вещество. После охлаждения получают 19,2 г (53,3%) светло-желтого вещества с т. пл. 250^оС (из диметилформамида). Найдено, %: С 44,9; Н 3,0; N 7,65. C₂₇H₂₂J₂N₄O₄. Вычислено, %: С 45,0; Н 3,1; N 7,8; J 35,2. Спектр-ПМР (DMCO-d₆), δ: 2,12 (6Н, с., 2,6-СН₃); 5,56 (1Н, с., 4Н); 7,38-7,62 (12Н, м. , 3,5-С₆Н₄J, 4-C₆H₄NO₂; 8,42 (1H, c., 1-NH); 9,47 м.д. (2Н, с., 3,5-СONH). УФ-спектр (в этаноле): λ_макс, (lgε): 206 (4,55 (266 (4,36), 340 нм (3,88). Исследована радиопротекторная активность соединения I относительно щитовидной железы. Исследование радиопротекторного действия соединения I проведено на 30 белых крысах-самцах линии Вистар массой 220-240 г по 15 в каждой группе. Животных подвергали под нембуталовым наркозом (30 мг/кг) локальному облучению в области щитовидной железы на рентгеновском аппарате РУМ-17 в дозе 20 Гр (напряжение на аноде 200 кВ, сила тока 15 мкА, фильтры 0,5 мм С и 1 мм А, фокусное расстояние 30 см, мощность дозы 1,5 (Гр/мин). Соединение I в 1%-ном водном растворе твина-80 вводили крысам внутрибрюшинно за сутки до облучения в дозе 50 мг/кг и затем повторно за 20 мин до облучения в дозе 25 мг/кг. Контрольным облученным животным вводили 1%-ный водный раствор твина-80 в те же сроки. Исследовали смертность животных в каждой из групп на протяжении 2-х месяцев после облучения. Изучали показатели газообмена у крыс камерным способом при помощи газоанализатора Холдена (ГБВ-2). По результатам газообмена производился расчет потребления животными O₂, выделенной СО₂ (в процентах) и дыхательного коэффициента. Определяли интенсивность поглощения ¹³¹I щитовидной железой через сутки после его введения крысам (введение проводили спустя 2 месяца после облучения животных). Через 2 месяца после облучения определяли уровень тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови на гамма-счетчике (ЛКБ, Швеция) с помощью радио- иммунологического метода с использованием набора Реактивов, выпускаемых ИБХ АН БССР. Через 2 месяца после облучения взвешивали щитовидную железу и в гомогенатах определяли количество малонового диальдегида. Изучали иммунологические показатели спустя 2 месяца после облучения: аутоантитела к антигенам щитовидной железы, приготовленные по известному методу, определяли в реакции длительного связывания комплемента на холоду (РСК) и в реакции потребления комплемента (РПК). С целью повышения достоверности результатов скрининга в эксперименте исследованы методы определения эффективности радиозащитного действия на щитовидную железу. Были подвергнуты анализу 13 параметров. Вычисления производили на ЭВМ ДЗ-28 по версии БЭЙСИК-ЗА. Полученные данные подвергнуты нормировке к диапазону значений от 0 до 1. Для определения значимости каждого параметра определяли его чувствительность в виде среднего значения приращений. Параллельно этим приращениям производили сопоставление чувствительности параметра и величин относительных ошибок измерений. Критерием ценности параметра являлось требование максимального отклика на исследуемое вещество и минимальной ошибки. Как видно из представленных в таблице данных, облучение шеи крыс в дозе 20 Гр, вызывает ряд функциональных нарушений деятельности щитовидной железы: уменьшается поглощение ¹³¹I, снижается содержание в крови тироксина и трийодтиронина, возрастает количество аутоантител к ткани щитовидной железы (РСК и РПК), снижается потребление кислорода и выделение углекислого газа, уменьшается дыхательный коэффициент. По комплексу выявленных изменений можно судить о развитии через 2 месяца после облучения стойкого гипофункционального состояния щитовидной железы. При введении соединения I большинство показателей, характеризующих деятельность щитовидной железы (уровень тироксина, трийодтиронина, уровень антител к ткани щитовидной железы - РСК и РПК, вес щитовидной железы) оказались ближе к биологическому контролю, чем к контролю облученному. Значительно уменьшается содержание малонового диальдегида, что свидетельствует о снижении выхода продуктов перекисного окисления липидов, обладающих свойствами радиотоксинов. Острая токсичность исследована в опытах на белых мышах при внутрибрюшинном введении. ЛД₅₀ > 8000 мг/кг. Таким образом, введение соединения I повышает радиорезистентность щитовидной железы и предотвращает ее гипофункциональные расстройства при ионизирующей радиации.

Формула изобретения

2,6-ДИМЕТИЛ-3,5-БИС(5-ЙОДФЕНИЛКАРБАМОИЛ)-4-(2-НИТРОФЕНИЛ)-1,4-ДИГИДРОПИРИДИН, ОБЛАДАЮЩИЙ РАДИОПРОТЕКТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ. 2,6-Диметил-3,5-бис(5-йодфенилкарбамоил)-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин формулы: обладающий радиопротекторным действием.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 31-2000

Извещение опубликовано: 10.11.2000        

---