Способ получения замещенных производных дифенилэтилена
Изобретение касается производных дифенилэтилена, в частности получения соединений общей ф-лы
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
К ПАТЕНТУ к н ии гЮ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
1 (21) 4613563/04 (62) 4202230/04 (22) 28,02.89 (23) 16.03.87 (31) 57061./86 (32) 17.03.86 (33) ЗР (46).23.02.92, Бюл. 3Ф 7 (71) Эйсай Ко, Лтд(ЗР) (72). Еудзи Ямагиси, Козо Акасака, Такеси
Сузуки, Мицуаки Миямото, Коудзи Накамото, Казуо Окано, Синя Абе, Хиронори Икута, Кендзи Хаяси, Хироюки Есимура, Тохру
Фудзимори, Коукити Харада и Исао Ямацу (Р) (53) 547.239.07(088,8) (56) Angiology, 1982, 33, 357.
Изобретение относится к новым производным дифенилэтилена общей формулы
С
ll
С
1K (cH }„-coop, где Й1 — водород или С1-Сб-алкил; и-1 — 3, которые проявляют фармакологическую активность и могут найти применение в медицине.
Целью изобретения является разработка способа получения новых производных
„„5U„„1715204 АЗ
2. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ ДИФЕНИЛЭТИЛЕНА (57) Изобретение касается производных дифенилэтилена,. в .частности получения соединений общей ф-лы (4-СНзО-С6Н4)2С=С(СЙ)-(CHz)>-С(О)-OR, где R-H. или
С1Сб-алкил, которые ингибируют агглютинацию тромбоцитов, что может быть использовано в медицине; Цель изобретения — .создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут дегидратацией соединения ф-лы (4-СНз-О-СеН4 - С=С(ОН}.
CH(CN)-(СН2)у-C(0)ОR, При необходимости полученный продукт подвергают гидролизу с получением соединения с R — Н. Новые вещества имеют невысокую токсичность (ЛД5о = 300 — 400 мг/кг) и. лучшую, чем у тиклопидина, активность. 2 табл. дифенилэтилена, которые проявляют более высокую активность по сравнению с известным соединением. ° ай
Пример 1. Этиловый эфир 4-циано- ф
5,5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновой кислоты.
2,42 г (0,01 мол ь) 4,4 -диметоксибензофенонв, 1 г Изака и 2,1 г триметилбората суслендируют в 1б мл тетрагидрофурана. К полученной суспензии добавляют2.2 г этилового зфирал-бромци- (да аномасляной кислоты и каталитическое количество йода,. смесь оставляют для реакции при комнатной температуре в течение 5 ч. После окончания реакции в смесь добавляют 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь перемешивают в течение 1 ч. После того, как отфильтруют цинк, фильтрат экстрагируют
1715204 этилацетатом. Полученный неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагель, получая 1,5 r кристаллов, Кристаллы растворяют в 10 мл бензола и к полученному раствору добавляют 1 мл тионилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют под вакуумом и диспергируют в смеси льда и воды. Затем смесь экстрагируют бензолом, промывают водой и концентрируют, Таким образом получают 1,3 г указанного соединения в виде бесцветного маслянистого продукта.
Спектр ЯМР (СЭС1з) д;6,7 — 7,3(8Н);
4,1(2H); 3,8(6Н); 2,7(4Н); 1,3(ЗН), Пример 2. 4-Циано-5,5-бис(4-метоксифенил)-4-пентеновая кислота.
3,6 r этилового эфира 4-циано-5,5-бис(4метоксифенил)-4-пентеновой кислоты растворяют в 10 мл диоксана и туда добавляют
3 мл водного 5 н. раствора NaOH. Полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 5ч. После окончания реакции реакционную смесь подкисляют и зкстрагируют этилацетатом, Таким образом, получают 3,2 r указанного соединения. Этот продукт можно затем очистить перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана, Т.пл. 124 — 125 С, Спектр ЯМР (СЭС!з) д:9,5 (1H); 6,8-7,4 (8Hj; 3,8 (6Н); 2,7 (4Н).
Пример 3. Метиловый эфир 5-циано6,6-бис(4-метоксифенил)-5-гексеновой кислоты.
Проводят аналогично примеру 1 за тем исключением, что вместо этилового эфира
4-бром-4-цианомасляной кислоты используют 2,2 г метилового эфира 5-бром-5-цианопентеновой кислоты, Таким образом, получают указанное соединение.
Спектр ЯМР (СОС1з) д:6 7-7-3 (8H); 3,8 (6H); 3,6(ЗН); 1,8-2,6 (6Н).
Пример 4. Эффект ингибирования агглютинации тромбоцитов.
Из локтевой вены человека берут кровь и готовят раствор, содержащий 3,8 Д цитрата натрия в количестве 1,10 по отношению к обьему крови. Затем из указанного раствора готовят плазму, обогащенную тромбоцитами. К 0,2 . мл плазмы богатой тромбоцитами, добавляют порции по 25 мкл раствора каждого соединения по примерам
1 — 3 при различных концентрациях, затем порции инкубируют при 37 С в течение 2 мин, С
/i нО сн-(сн,)„
45
50 где R и и имеют указанные значения, подвергают дегидратации, полученный при этом продукт при необходимости подвергают гидролизу для получения соединения формулы I, где R> — водород.
Вызывают агглютинацию тромбоцитов с помощью арахидоновой кислоты, коллагена, АДФ, PAF и оценивают ее с помощью агрегометра, Результаты представлены в
5 табл. 1;
Соединения по примерам 1-3 орально вводят морским свинкам. Через 2 ч кровь каждого животного собирают из его брюшной аорты при эфиризации. Затем иссле10 дуют эффект каждого соединения на агглютинацию тромбоцитов, вызванную коллагеном (3 мгl мл) и арахидоновой кислотой (50 мкмоль/л). Результаты приведены в табл. 2 (50 -ные эффективные дозы), 15 Острую токсичность для полученных соединений определяют путем введения этих соединений самцам крыс, имеющим вес тела 300-400 г, LDgo каждого соединения составляет свыше 500 мг на 1 кг живого веса.
20 Как видно из табл, 2, полученные соединения обладают более высокой биологической активностью по сравнению с известным (тиклопидином).
Формула изобретения.
25 Способ получения замещенных производных дифенилэтилена общей формулы
Ъ w 3
ll
С б 1
3С (СН }„-СООВ, где R< — водород или С -Св-алкил; и =1-3, отл ич а ю щи и ся тем, чтосоединение общей формулы
1715204
Таблица 1
Таблица 2
Составитель М.Меркулова
Редактор О.Юрковецкая Техред М,Моргентал Корректор М.Максимишинец
Заказ 7О6 . Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5 .
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101
