Способ получения 2-аза-4-/алкоксикарбонил/спиро/4,5/декан-3- она

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2-аза-4- С1-4-алкоксикарбонил спиро(4,5)декан-3-онов, которые могут быть использованы в синтезе 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты, обладающей противосудорожным действием. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначения . Синтез ведут обработкой Ci-4-алкилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты синильной кислотой (1- 20 экв) в присутствии каталитического количества цианида щелочного металла

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ.

РЕСПУБЛИК (19) (11) (s1)s С 07 D 207/06

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (,OOR

0 (21) 4614856/04 (22) 30.08.89 (31) 3272/88; 1382/89 (32) 01.09.88; 12.04.89 (33) СН (46) 23.03.92. Бюл. hL 11 (71) Лонца АГ (СН) (72) Ганс Петер Меттлер (СН), Гарэф Гриффифс, Лестер Миллс (6В) и Феликс Превидоли (СН) (53) 547.748.07(088.8) (56) Патент США гв 4024175, кл. С 07 С 101/04, 1977.

Патент США М 4152326, кл. С 07 D 221/20, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АЗА-4-(АЛКОКСИ КАР БОНИЛ)СПИ РО(4,5)ДЕКАН-З-ОНА (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения

2-а за-4-(C1-4-ал кокс и ка р бо н ил) спиро(4,5)декан-3-онов, которые могут быть использованы в синтезе 1-(аминометил)цикИзобретение относится к способу получения новых 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-З-онов общей формулы (О и

Н где R — низший C1 — С4-алкил, который может быть использован в качестве исходных продуктов в синтезе 1-(аминометил)-циклогексануксусной кислоты (габапентин), оЬладающей противосудорожным действием.

Целью изобретения является разработка способа получения новых промежуточных соединений, позволяющих более логексануксусной кислоты, обладающей п ротивосудо рож н ым действием. Цел ь — создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут обработкой

С>-4-алкилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты синильной кислотой (1—

20 экв) в присутствии каталитического количества цианида щелочного металла (0,1 — 60 мол.о, в расчете на исходный продукт) при 20 — 150 С в автоклаве или нагревают со стехиометрическим количеством цианида щелочного металла (1 — 1,5экв в расчете на исходный продукт) в спирте до температуры дефлегмации, обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного ди-С>-4-алкилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты при 20 — 150 С и давлении Б водорода 100 бар, Эти условия обеспечивают выход 2-аза-4-(метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-З-она 66О БФ С11Н17МОз. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. простым путем получать ценное противосудорожное вещество.

Пример 1. циметиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты (известный) в течение 65 мин при температуре около 0 С в азотистой атмосфере к 1000 мл ТГФ добавляли 95,1 r (0,5 моль) раствора тетрахлорида титана в 125 мл тетрахлорметана. Затем в течение 15 мин при температуре около 0 С добавляли смесь 24,6 г (0,25 моль) циклогексанона и 33,0 г (0,25 м оль) диметилового эфира малоновой кислоты. К полученной желтой взвеси в течение 60 мин добавляли

79,0 г (1,0 моль) пиридина в 175 мл ТГФ.

Полученную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение

18 ч. Потом добавляли 250 мл воды. Затем отделяли друг от друга обе образовавшиеся

1722226 фазы. Водную фазу два раза экстрагировали этилацетоном (по 90 мл), а собранные органические фазы промывали насыщенным раствором хлористого натрия и насыщенным раствором карбоната натрия (по

100 мл), высушивали сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. В результате перегонки (81-83 С/1 мбар) получали 22,5 г целевого продукта. Выход 43, считая на исходный малонат.

Пример 2, Диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 21,5 r (94 ммоль) диметилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты, 19 мл (485 ммоль) синильной кислоты и

0,91 г (14 ммоль) цианистого калия в автоклаве в течение 6 ч разогревали до 120 С, После охлаждения смеси до комнатной температуры избыток синильной кислоты удаляли с помощью азота. Затем сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали.

Выпаренный фильтрат (24,2 г) перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 15,5 r целевого продукта. Выход

89%, считая на исходный малонат. Т. пл, 74-.75 C.

Подсчитано, %; С 60.2; Н 7,2; N 5,9.

С12Н17ЙО4 (239,3)

Найдено, %: С 60,6; Н 7.3; N 6,5%>.

Пример 3. 2-Аза-4-(метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-он общей формулы (О

Раствор 7,50 r (29 ммоль) диметилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ренея под давлением водорода 10 бар при температуре 90 С. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали, после чего смесь стояла 4 ч при 4 С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали. Получали 4,13 г целевого продукта, что соответствует выходу 66, считая на исходный малонат. Т, пл, 73-75 С, Подсчитано, : С 62,5; Н 8,1; N 6,6.

С11Н17й Оз (211,3)

Найдено, %: С 62,9; Н 8,3; N 7,2.

Примеры 4 и 5. Аналогично примерам 1-3 получают соответствующий диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты и 2-аза-4-этоксикарбонилспиро(4,5)декан-3-он. Выход соответствует значениям, указанным в примерах 1-3.

Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты (пример 4). Т. пл.

90-92 С.

Подсчитано, %: С 62,9; Н 7,9; N 5,2.

СиН21МО4 (267,3) Найдено.%: С61,9; Н 7,9; N5,5.

2-Аза-4-(алка кси ка рбон ил)спиро(4,5)декан-3-он (пример 5). Т.пл, 72-74 С.

Подсчитано, %: С 64,0: Н 8,5; N 6,2, 5 С12Н 19ИОз (225,3)

Найдено, : С 63 6; Н 8,6; N 6,4.

Пример 6, Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.

Смесь 18,1 r (0,27 моль) цианида калия и

10 44,0 г (0,18 моль) диэтилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты в 180 мл этанола нагревали до температуры дефлегмации, причем значение рН смеси путем непрерывного добавления смеси НС!

15 и этанола поддерживали на 10,5-11,5. По завершении реакции через 16 ч охлаждали до 30 С и путем добавления смеси HCI u этанола (24%-ной, 14 г; 0,1 моль) значение рН доводили до 5.

20 Затем фильтровали выпавший хлорид калия и промывали 200 мл этанола.

Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола. B результате получали

42,1 r целевого продукта. Выход 88%, счи25 тая на исходный этиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты.

Аналогично примерам 2 и 4 получены соединения примеров 7-12, но с изменением параметров процесса, результаты даны в

30 табл. 1.

Аналогично примеру 6 получены соединения примеров 13-16, но с изменением параметров процесса, результаты даны в табл. 2.

35 Каталитическое гидрирование полученных соединений проводят аналогично примерам 3 и 5, результаты даны в табл, 3, Формула изобретения

40 1. Способ получения 2-аза-4-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-3-она общей формулы (i) C00R

45 где R — низший С1-С4-алкил, отличающийся тем, что алкиловый

50 эфир циклогексилиденмалоновой кислоты общей формулы (II) 00R

55 где R имеет укаэанное значение, подвергают взаимодействию с синильной кислотой в количестве 1-20 экв,в присутствии каталитического количества цианида

1722226

G00R

<соан

CQOR

+COOH

00R

25

llOOR

0OR

Таблица 1 щелочного металла 0,1-50 мол., в расчете на исходный продукт, при температуре 20150 С в автоклаве или нагревают со стехиометрическим количеством цианида щелочного металла 1-5 экв. в расчете на исходный продукт общей формулы (II), в спирте до температуры дефлегмации, а затем обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы (II!) где R имеет указанное значение, при температуре 20-150 С и под Hz-давлением 1-100 бар.

2. Способ пои. 1, отл и ч а ю щи йс я тем, что алкиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты общей формулы (II) где R — низший С >-C4-алкил подвергают взаимодействию с синильной кислотой в количестве 1-20 экв. в присутствии цианида щелочного металла в количестве 0,1-50. мол.% в расчете на исходный продукт формулы при температуре 20-150 С в автоклаве, с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил}-малоновой кислоты общей формулы (!!!) СИ

5 где R имеет указанное значение, при температуре 20-150 С и под Нг-давлением

1 — 100 бар.

3. Способпоп.1, отличающийся тем, что алкиловый эфир циклогексилиден10 малоновой кислоты общей формулы (!!) где R — низший С1-С4-алкил, нагревают с цианидом щелочного металла в количестве 1-5 экв, в расчете на исходный продукт формулы в спирте до температуры

20 дефлегмации, затем обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты общей формулы (III)

COQH

-ЛсООК

Ы

30 где R имеет указанное значение, при температуре 20-150 С и под Hz-давлением 1-100 бар.

Приоритет по признакам:

01.09.88 — взаимодействие исходного

35 продукта общей формулы (!!) с синильной кислотой.

12.04,89 — взаимодействие исходного продукта общей формулы (!!) с цианидом щелочного металла.

1722226

Таблица 2

Таблица 3

Составитель И. Бочарова

Техред M. Морге нтал Корректор И. Муска

Редактор Л. Гратилло

Заказ 968 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101

Способ получения 2-аза-4-/алкоксикарбонил/спиро/4,5/декан-3- она Способ получения 2-аза-4-/алкоксикарбонил/спиро/4,5/декан-3- она Способ получения 2-аза-4-/алкоксикарбонил/спиро/4,5/декан-3- она Способ получения 2-аза-4-/алкоксикарбонил/спиро/4,5/декан-3- она 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к амидам, в частности к получению бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных ф-лы I R-N-COCH 2 @ в виде энантиомеров или рацематов, где B-H, OH, OCOC 25, OCOC 6H 5, OR 1, CH* 2OR 1 C-H, OR 1, OH R - C 1-C 3-алкил X и Y - CL или вместе с бензольным кольцом образуют группу CH=CH-CH=CH-C=CH-S - CH=CH R 1 - C 1-C 3-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают обезболивающими и мочегонным действием и могут найти применение в медицине

Изобретение относится к производным пирролидина формулы (I), в которой либо R означает метилен-, этиленрадикал, >SO, >SO2 группы или атом серы; R1 означает пиридинил, фурил, тиенил, при необходимости замещенной одним или несколькими алкильными группами, нафтил, индолил или фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, алкил-, алкокси-, гидрокси- и диалкиламиногруппы; R5 означает атом водорода; либо R означает метилен, R1 - атом водорода и R5 означает фенил; либо R означает группу > CHR6, R1 и R5 означают атом водорода; R2 означает алкоксикарбонил, циклоалкил-алкилокси-карбонил- и др., R3 означает индолил- или фениламинорадикал, фенильное ядро которого замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, содержащего атом галогена, алкил-, алкокси-, алкилтио-группу и др.; R4 означает атом водорода и алкилрадикал; R6 означает фенил-радикал в виде рицемической смеси или энантиомеров, а также их соли

Изобретение относится к новым нафтилпроизводным ф-лы (I), где R1 и R2 - Н, -ОН или -O(С1-С4-алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолинил, диалкиламино- или 1-гексаметилен-иминогруппа; n = 2 или 3, или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным адамантана общей формулы где m равно 1 или 2; каждый R1 независимо представляет атом водорода; А представляет C(O)NH или NHC(O); Ar представляет группу X представляет связь, атом кислорода или группу СО, (CH 2)1-6, CH=, O(CH2)1-6 , O(СН2)2-6О, O(СН2)2-3 О(СН2)1-3, CR'(OH), NR5 , (CH2)1-6NR5, CONR5 , S(O)n, S(O)nCH2, CH2 S(O)n; n равно 0, 1 или 2; R' представляет атом водорода; один из R2 и R3 представляет галоген, нитро, C1-C6-алкил, и другой из R2 и R3 представляет атом водорода или галогена; либо R4 представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов гидроксила, C1-С6-алкила, C1 -С6-гидроксиалкила, -NR6R7, -(СН2)rNR6R7; либо R4 представляет 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR6R7, -(CH 2)rNR6R7, r равно 1; R 5 представляет атом водорода; R6 и R 7, каждый независимо, представляет атом водорода или C 1-С6-алкильную, или С2-С6 -гидроксиалкильную группу, обладающих антагонистическим действием в отношении R2Х7-рецептора

Изобретение относится к химическим соединениям и композициям, применимым в качестве модуляторов фототоксичности клеток кожи

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим производным, представленным приведенной ниже формулой (I): (где условные обозначения в приведенной выше формуле (I) имеют следующие значения: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил, С3-С14-циклоалкил, С1-С6-алкил-СО-, НО-СО-, С1-С6-алкил-O-СО-, H2N-CO-, С1-С6-алкил-HN-CO, (С1-С6-алкил)2N-CO-, С1-С6-алкил-O-, С1-С6-алкил-СО-O-, H2N-, С1-С6-алкил-HN-, (С1-С6-алкил) 2]N-, С1-С6-алкил-СО-NH-, галоген, нитро, морфолин, пирролидин, имидазол или циано; R3 и R 4, которые могут быть одинаковыми или различными, означают С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-O-, (С1-С6-алкил)2 N- или галоген; R5 и R6 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил или галоген; R7 и R 8, которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил, НО-, С1-С6-алкил-О- или галоген; R 7 и R8 вместе могут образовывать оксо (O=); R9 означает гетероциклическая группа-С1-С6-алкил-СО-, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы b, описанной ниже, где гетероциклическая группа выбрана из морфолина, пиперазина, пирролидина, пиперидина, тиоморфолина, азепина, диазепина, оксиазепина, декагидрохинолина, декагидроизохинолина, гексагидроазепина или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана; R10, R 11, R12 и R13 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н- или С1-С6-алкил; группа b: (1) НО, (2) С1-С6-алкил-O-, (3) R 101 R102 N (где R 101 и R102, которые могут быть одинаковыми или различными, означают (i) Н, (ii) С1-С6-алкил), (4) галоген, (5) оксо (O=), (6) С3-С14-циклоалкил, (7) фенил, (8) пирролидин, (9) С1-С6-алкил, который, необязательно, может быть замещен НО, С1-С6-алкил-O-, фенилом, С1-С6-алкил-СО- или морфолином, (10) ацил, который, необязательно, может быть замещен оксо (O=), где ацил представляет собой С1-С6-алкил-СО- или гетероциклическая группа-СО, где гетероциклическая группа представляет собой имидазол, пиридин или пиразин, (11) H2N-СО- и (12) С1-С6-алкил-SO2; А означает гетероциклоалкильную группу, которая выбрана из пиперидина, пирролидина или гексагидроазепина; и n означает 0, или к его фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (II) где значения R1, R 2, X, R11, R12, R18, R 19, m, n приведены в пункте 1 формулы
Наверх