Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты или ее метансульфонатной соли

 

Изобретение касается производных хинолинкарбоновой кислоты, в частности получения соединений ф-лы (О F .СООН ьгГ С,Н5 или ее метансульфонатной соли, где R Н или СНз, используемых как антибиотики для лечения мочевого тракта и болезней системного бактериального происхождения. Цель - повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут реакцией борного эфира ф;лы (II) Нк Л v B Fс пиперазином ф-лы R-N-CH2-CH2-NH- СН2-СН2, в которых RI и R2 (одинаковы) - ацил-С2 Сз-оксигруппа, при 25-115°С в среде диметилсульфоксида или метанола в присутствии щелочи с последующим непосредственным гидролизом в реакционной массе (доводят до рН 7 кон ц. уксусной кислотой) и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его метансульфонатной соли. Эти условия повышают выход целевого продукта с 88,4 до 90-97% при сокращении времени реакции. сл с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4203111/04 (86) РСТI Н0 86/00069 (09.12.86) (22) 07.08.87 (31) 4694/85; 4695/85 (32) 09.12.85 (33) Н0 (46) 23.03.92. Бюл. М 11 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра PT (HU) (72) Иштван Хермец, Геза Керестури, Лелле

Вашвари, Агнеш Хорват, Мария Балог, Габор Ковач, Тамаш Сютш,Петер Ритли, Юдит

Шипош и Анико Пайор (HU) (53) 547.831.9.07(088.8) (56) Патент Японии N 59 — 122470, кл. 3(2), 1947. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ МЕТАНСУЛЬФОНАТНОЙ СОЛИ (57) Изобретение касается производных хинолинкарбоновой кислоты, в частности получения соединений ф-лы (I) о г соо(. в((х и

/ I

C2I(5

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы О где R — водород или метил, или ее метансульфонатной соли, которые широко используются из-за их высокой антибактериальной активности при лечении бо,, Ы„„1722228 АЗ

<в па С 07 D 401/10//(С 07 D 401/10. 210:06, 295:067, 295:155) или ее метансульфонатной соли, где R = H или СНЗ, используемых как антибиотики для лечения мочевого тракта и болезней системного бактериального происхождения, Цель — повышение выхода целевого продукта.

Синтез ведут реакцией борного эфира ф-лы (! I)

11! .1 2

В о пипвразином ф-пы R — N — СНг — СНг — NH

СНг — СНг, в которых дг и йг (одинаковы)— ацил-С2 — Сз-оксигруппа, при 25 — 115 С в среде диметилсульфоксида или метанола в присутствии щелочи с последующим непосредственным гидролизом в реакционной массе (доводят до рН 7 конц. уксусной кислотой) и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его метансульфонатной соли. Эти условия повышают выход целевого продукта с 88,4 до 90 — 97О/ь при сокращении времени реакции, лезней мочевого тракта и болезней системного бактериального происхождения.

Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта.

Пример 1. 19,5 г бор-ди-(пропионилокси)ангидридного производного 1-атил-6фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и 11,9 r пиперазина подвергают реакции взаимодействия в 72 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 90 С и добавляют 116 мл 6%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Водная реакционная

1722228 смесь выдерживается в течение 1 ч при слабом кипении, после чего она охлаждается до комнатной температуры. Величина рН раствора регулируется до 7 с помощью 96 ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают под вакуумом при 90-95ОС до постоянного веса.

Получают 14,0 r 1-атил-6-фтор-4-оксо-1,4дигидро-7-пиперазинохинолин-3-карбоновой кислоты, выход 95,9 . Продукт реакции разлагается при 221-222 С (из смеси дихлорметана и метанола).

Вычислено, : С 60,18; Н 5,68; N 13,16.

С18Н18РЙЗОЗ, Найдено, %: С 60.07; Н 5,74; N 13,18.

Исходное соединение получается следующим образом. Смесь 9,3 r борной кислоты и 70 r пропионового ангидрида перемешивают при 100 С в течение 15 мин, после чего реакционная смесь нагревается до температуры кипения, После 0,5 ч температура понижается до 110 С и добавляют

29,8 r этилового эфира 1-атил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. Реакционную смесь, которая превращается в густую суспензию за несколько минут, перемешивают при 110 С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 300 мл воды., Реакционную смесь охлаждают и выпавшие в осадок кристаллы фильтруют. Получают

41,5 г бор-ди-(пропионилокси)ангидридного производного 1-атил-6-фтор-7-хлор-4-оксо1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, выход 97,7 . Продукт реакции разлагается при 252 С.

Вычислено, g,: С 50,79; Н 4,26; N 4,29.

С18Н18В FCINO7

Найдено, : С 50,94; Н4,15; N 3,41.

П р им е р 2. 19,5 г бор-ди-(пропионилокси)ангидридного производного 1-атил-6фто р-7-хлор-4-оксо-1,4-ди гидрохин олин-3карбоновой кислоты и 13,3 г 4-метилпиперазина подвергают реакции взаимодействия в

72 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до

90 С и добавляют 6 -ный водный раствор гидроокиси натрия (116 мл). Водная реакционная смесь выдерживается в течение 1 ч при слабом кипении и охлаждается до комнатной температуры. Величина рН раствора доводится до 7 с помощью 96 -ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в холодильнике, через 5 ч выпавшие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают при 85ОС под вакуумом до постоянного веса. Получают 13,9 г 1-атил-6-фтор-7-(4метил и ипе рази но)-4-оксо-1,4-дигидрохи но лин-3-карбоновой кислоты, выход 85,6 .

Продукт реакции разлагается при 2695 271 С из смеси диметилформамида и метанола.

Вычислено, : С 61,25; Н 6,05; N 12,60.

С17Н2оЕйзОз.

Найдено, : С 61,37; Н 5,91; N 12,47.

10 2 r 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазино)-4-оксо-1,4-ди гидрохин олин-3-карбон овой кислоты нагревают в 30 мл безводного этанола до кипения и к кипящему раствору добавляется 0,61 г метансульфоновой кис15 лоты..Из полученного таким образом раствора начинается выпадение в осадок кристаллов в течение нескольких минут.

Спустя 10 мин реакционная смесь охлаждается до 0 С и смеси позволяют кристаллизо20 ваться в течение ночи в холодильнике. На следующий день выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются этанолом и высушиваются под вакуумом при

90-95ОС до постоянного веса. Таким обра25 зом получают 2,3 г метансульфонатной соли

1-атил-6-фтор-7-(4-метил пиперазино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, выход 89,3%. Продукт реакции разлагается при 285-287 С, 30 Вычислено, : С 50,34; Н 5,63; N 9.73.

С18Н24РИЗО6$.

Найдено, С 50,12; Н 5,81; N 9,79.

Исходное соединение может быть получено следующим образом. Смесь 9,3 r

35 борной кислоты и 70 г пропионового ангидрида перемешивают при 100 С в течение

15 мин, после чего температура повышается до температуры кипения, Через 0,5 r температура понижается до 110 С и добавляются

40 29,8 г этилового эфира 1-атил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. Реакционная смесь, которая превращается в густую суспензию втечение нескольких минут, нагревается при 110 С в

45 течение 2 ч, охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 300 мл воды. Реакционную смесь охлаждают и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют. Таким образом получаются 41,5 г бор-ди-(пропиони50 локси)-ангидридного производного

1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-ди гидрохи нолин-3-карбоновой кислоты, выход 97,7 .

Продукт разлагается при 252ОС, Вычислено, : С 50,79; H 4,26; N 3,29.

55 С18Н 18Н РС! МО7.

Найдено, : С 50,94; Н 4,15; N 3,41.

Пример 3. 19,9 г (1-атил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-0,0 бис-(ацетат-О)-бора и 15,0 г

1-метилпиперизина подвергают реакции

1722228 имодействия в 100 мл диметилсульфоксида при 110 — 115 С в течение 2 ч.

Затем реакционную смесь охлаждают до 80-90 С и к смеси добавляются 126 мл

6 -ного водного раствора гидроокиси на- 5 трия. Реакционную смесь умеренно кипятят в течение 1,5 ч, после чего добавляют дре- . весный уголь (активированный) и фильтруют. После охлаждения до комнатной температуры рН раствора доводят до 65 добавлением 96%-ной уксусной кислоты.

Реакционную смесь выдерживают при О С в течение полудня, после чего выпадающие в осадок кристаллы. фильтруют и промывают водой и метанолом, Таким образом получают 14,3 г (85,87) 1-атил-6-фтор-7-(4-метилпиперазино)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3

-карбоновой кислоты, Разложение при 268270 С (из смеси диметилформамида и метанола), Отсутствует понижение температуры кипения при смешивании продукта с соединением, полученным по примеру 2.

Получение исходного вещества. 9,3 r борной кислоты и 54,1 г уксусного ангидрида (95 ) смешивают медленно нагревают и

0 выдерживают при 100 С в течение 30 мин, Затем к реакционной смеси добавляют

29,8 г этилового эфира 1-этил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты. В течение нескольких минут выпадают первые кристаллы, суспензионную пасту перемешивают в течение 2 ч и охлаждают до 10 С и к смеси добавляются

100 мл холодной воды и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют. Таким образом получают 38,7 г (97,5%) (1-этил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолин карбоксилат-О,О )-бис-(ацетат-О)-бора, разлагаю3 4 щегося при 278 С.

Вычислено, : С 48,35; Н 3,55; N 3,52.

С16Н14В С! ЕМО7.

Найдено, : С 48,49; Н 3,46; N 3,71.

П р.и м е р 4. 3,97 r (1-этил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбок— силат-О,О )-бис-(ацетат-О)-бора и 3 00 г

3 4

1-метилпиперазина подвергают реакции взаимодействия в 40 мл диметилсульфоксида в течение 250 ч при 25 С.

К реакционной смеси добавляют 20 мл водного раствора гидроокиси натрия и температура реакции повышается до 1100С в пределах 30 мин. Смесь умеренно кипятят в течение еще 0,5 ч, затем фильтруют в теплом состоянии и охлаждают, Доводят рН раствора до 7 путем добавления 96 -ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют и промывают некоторым количеством воды. Получают кристаллы бе10

55 жевого цвета (2,8 г, 84 ). После перекристаллизации из смеси диметилформамида и метанола получают 1-этил-6-фтор-4-оксо-7(1-метилпиперазино}-1,4-дигидрохинолин3-карбоновая кислота, разлагающаяся при

267 — 269 С после высушивания до постоянного веса при 90 — 950С под вакуумом. Не наблюдается понижения температуры плавления, когда смешивается с продуктом примера 2 при любых соотношениях.

Пример 5. 3,97 г (1-атил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилат-О,О )-бис-(ацетат-О)-бора подвергают

3 4 реакции взаимодействия с 2,58 г пиперазина в 20 мл диметилсульфоксида в.течение

180 ч при 25 С. К реакционной смесидобавляют 6%-ный водный раствор гидроокиси натрия (20 мл) и температура реакции повышается до 110 С в течение 0,5 ч. Затем смесь умеренно кипятят в течение еще 30 минут, фильтруют в горячем состоянии и охлаждают, Доводят рН раствора до 7 с помощью 96 -ной уксусной кислоты. Реакционной смеси позволяют кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике и выпадающие в осадок кристаллы фильтруют, промывают водой и получают бледно-бежевые кристаллы (3,0 г, 94 ). После перекристаллизации из дихлорметана и метанола получают 1-атил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазино-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту, плавающую при 220-222 С после высушивания до постоянного веса при 9095 С под вакуумом, Понижения температуры плавления не наблюдается, когда смешивают продукт реакции при любых соотношениях с веществом, полученным по примеру 1.

Пример 6, 2,0 г (1-этил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-ди гидро-3-хин ол и н ка рбо к†силат-О,О )-бис-(ацетат-О)-бора и 1,3 г пипе3 4 разина нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в 40 мл абсолютного метанола в течение 10 дн, на водяной бане, К реакционной смеси добавляют 12 мл

6%-ного водного раствора гидроокиси натрия и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры рН раствора доводится до

6,5 путем добавления 96 -ной уксусной кислоты и выпадающие в осадок желтые кристаллы фильтруются, Полученная 1-этилб-фтор-4-оксо-7-пиперазино-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (1,55 г. 970 ) перекристаллизовывается из смеси дихлорметана и метанола, т. пл, 220 — 222 С. Не наблюдается понижения температуры плавления, когда смешивают продукт реакции с продуктом примера 1, 1722228

35

1-этил-б-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1,4-диг- 50 т идрохинолин-3-карбоновой кислоты, Т, пл. в

218-220 С. Смесь таким путем полученного продукта с любым количеством соединения, и ри готовлен ного в соответствии с и римером 1, не снижает температуру плавления. 55

Пример 9. 39,8 г (1-атил-б-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолин карбоксилат-О -О )-бис-(ацетат-О)-бора и 25,8 г пи- э перазина приводят во взаимодействие в

160 мл диметилсульфоксида при 80 — 90 С в

F COOH в- (Ъ

/ !

Пример 7. 39,8 г (1-атил-б-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат-О,О )-бис-(пропионат-О)-бора и з а

17,2 г пиперазина приводят во взаимодействие в 160 мл диметилсульфоксида при

110 С в течение 1 ч. 400 мл 3%-ного водного раствора гидроокиси натрия добавляют к реакционной смеси и подвергают нагреванию в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, Реакционную смесь затем охлаждают до 60 С, а рН ее доводят до 7 с помощью 7,5 мл 96%-ной уксусной кислоты.

Густую массу разбавляют при помощи

200 мл холодной воды, и раствор выдерживают при 5 С в холодильнике в течение 1 ч.

Выпавшие в осадок кристаллы подвергают фильтрованию и двойной промывке с помощью 20 мл холодного метанола и подвергают сушке при 100 С до получения постоянной массы. Получают 25,9 r (90 ) 1-этил-6-фто р-7-оксо-7-и и пера зи н-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты кремового цвета. Т. пл. 218 — 220 С.

Смесь таким путем полученного продукта с любым количеством соединения, полученного в соответствии с примером 1, не приводит к уменьшению температуры плавления.

Пример 8. 39,8 г (1-атил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат-О,О )-бис-(ацетат-О)-бора и 17,2 r пиз а перазина приводят во взаимодействие в

160 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 15 мин. 400 мл 3 -ного водного раствора гидроокиси натрия добавляют к содержимому и реакционную смесь подвергают нагреванию в колбе с обратным кипятильником в течение 1 ч, После этого реакционную смесь охлаждают до 60 С, и значение рН доводят до 7 с помощью 7,5 мл

96 -ной уксусной кислоты. Светлую кристаллическую массу разбавляют 200 мл воды и охлаждают в течение 1 ч до 5 С, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и дважды промывают 100 мл холодной воды, а затем при помощи 20 мл холодного метанола и высушивают под вакуумом при 100 С до достижения постоянной массы. Получают 27,6 г (95%) течение 15 мин, после чего к содержимому добавляют 400 мл 3%-ного водного раствора гидроокиси натрия, и реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 50 С, и р Н доводят до 7 с помощью 14 мл 96 -ной уксусной кислоты, Смесь разбавляют 200 мл воды, охлаждают и выдерживают при 5 С в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, дважды промывают

100 мл холодной воды и затем 20 мл холодного метанола и высушивают в вакууме до постоянной массы при 100 С, Получают 28 r (91 ) 1-атил-5-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1,4-дигидрохинолин-3-карбовой кислоты. Т. пл. 219-220 С. Смесь полученного таким путем продукта и соединения, полученного в соответствии с примером 1, не снижает температуру плавления.

Пример 10. 0,9938 r I-этил-6-фтор-7хлор-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолин карбоксилат-О,О )-бис-(ацетат-О)-бора и 1,0767 г

3 4 пиперазина приводят во взаимодействие с

3 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 3 ч. После этого к содержимому добавляют 12,5 мл 5 -ного водного раствора бикарбоната натрия, и реакционную смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, рН охлажденной реакционной смеси доводят до 6,8 с помощью

0,55 мл 96 -ной уксусной кислоты, и смесь оставляют на ночь при 5ОС. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают холодной водой, После сушки получают 0,757 г (97%) 1-атил-6-фтор-4-оксо7-пиперазин-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. Т, пл. 217-220 С, Смесь полученного таким путем продукта с любым количеством соединения, приготовленного в соответствии с технологией, описанной в примере 1, не снижает температуры плавления, Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с выходом до 90-97о (в случае пиперазина) против выхода 88,4 в известном способе при использовании в качестве исходных борсодержащих BF2-õåлатных эфиров хинолинкарбоновой кислоы. При этом значительно сокращается ремя реакции, Формула изобретения

Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы

° 0

1722228

10 где R — водород или метил, или ее метансульфонатной соли путем взаимодействия борсодержащего эфира хинолинкарбоновой кислоты с пиперазином общей формулы!

02Н5

15 формулы

30

40

50

Составитель Н. Гозалова

Редактор Н. Яцола Техред М.Моргентал Корректор И. Муска

Заказ 968 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина; 101 где R — имеет указанные значения, в присутствии органического растворителя в щелочной среде с последующим гидролизом полученного при этом соединения, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве борсодержащего эфира хинолинкарбоновой кислоты берут борный эфир общей

R(R2 .в с к

С На где Ri u Rz — одинаковые и означают незамещенную ацилоксигруппу. содержащую 23 атома углерода, и процесс ведут при 25-115 С с использова5 нием в качестве органического растворителя диметилсульфоксида или метанола с получением соединения общей формулы la 4

10 -в. которое гидролизуют непосредственно в реакционной массе с использованием концентрированной уксусной кислоты и с

20 последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его метансульфонатной соли.