Способ получения пентафторфениловых эфиров n-замещенных @ - аминокислот

 

Изобретение относится к производным «-аминокислот, в частности к получению печтафторфениловых эфиров N-замещенных «-аминокислот общей формулы R-0- CeFs, где R - а) М-(трет-бутилоксикарбонил)-1 -ланил; б) Ы-(трет-бутилоксикарбонил О-аланил; в) N -(бензилоксикарбонил)-Мь-(трет-бутилоксикарбонил)-1 -лизил; г) 3,1 1-бис-(трет-бутилоксикарбонил)-1 -аланил; д) М-(бензилоксикарбонил)- -аланил; е) Ы-(трет-бутилоксикарбонил)пролил; ж) S- бензил-М-(трет-бутилоксикарбонил)-1 -цистеил; з) М-(трет-бутилоксикарбонил)-1-лейцил; и) М,0-бис(трет-бутилоксикарбонил) тирозил; к) Ы2-(бензилоксикарбонил) триптофанил; л) 5-(М-нитрогуанидино)-2- (трет-бутоксикарбоксамидо)-1 -пентаноил или м) 1,М-бис(трет-бутилоксикарбонил)-Ь гистидил - промежуточных веществ для пептидного синтеза. Цель-упрощение процесса и расширение ассортимента целевых эфиров. Синтез ведут из соответствующих N-замещенных «-аминокислот, пентафторфенола и ди(трет-бутил)пирокарб.оната в среде третичного амина в присутствии пиридина , триэтиламина или М-метилморфолина с последующим выделением целевого продукта обработкой реакционой смеси до рН 3,0-4,0 водным раствором H2S04. Эти условия позволяют получить наряду с известными три новых эфира: брутто-формула; выход, %; т.пл., °С: б) CnHuFsNO ; 90, 83- 85; и) CasHaeFsNO ; 95; 122-125; м) С22Н24Р5№Ое; 92; 83-88. Кроме того исключаются понижение температур, операция упаривания, использование аллергена -дициклогексилкарбодиимида и снижается токсичность отходов. 1 табл. 1Л С vj IhO СО |Ю ю 1

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР ф,l 0(q

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Х Ы 14фф Я fj y,.."/ту;, (21) 4462568/04 (22) 18.07.88 (46) 23.04,92. Бюл. N. 15 (71) Научно-производственное объединение нБиолар" АН СССР и Институт элементоорганических соединений АН СССР (72) М,С.Бреслав, О.М.Галкин и У.О.Калей (53) 547.466,07(088,8) (56) l,Org, Chem„1970, 35, 10, р. 3563 — 3565. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАФТОРФЕН ИЛОВ ЫХ ЭФИPOB N-3AMЕЩЕНHbiX а-АМИНОКИСЛОТ (57) Изобретение относится к производным а-аминокислот, в частности к получению пентафторфениловых эфиров N-замещенных а-аминокислот общей формулы R-ОСвРБ, где R — а) N-(трет-бутил о кс икарбонил)-,L-ланил; б) N-(трет-бутилоксикарбонил)-D-аланил; в) N -(бензилоксикарбо2 н ил)-N -(трет-бутил о кси ка рбо н ил)-L-л из ил; г) 3,N-бис-(трет-бутилоксикарбонил)-1 -аланил; д) N-(бензилоксикарбонил)-L-аланил; е)

N-(трет-бутилоксикарбонил)пролил; ж) Sбензил-N-(трет-бутилоксикарбонил)- =цистеил; з) N-(трет-бутилоксикарбонил)-L-лейИзобретение относится к способу получения пентафторфениловых эфиров N-замещенных а-аминокислот.

Целью изобретения является упрощение процесса и расширение ассортимента пентафторфениловых эфиров N-замещенных а-аминокислот, Пример ы 1 — 12. К раствору 20 ммоль

N-замещенной аминокислоты в 120 ммоль органического основания добавляют 20

„, ЫЛ, 1728224 А1 (я>5 С 07 С 271 10,273/04, С 07 D

207/16, 233/64 цил; и) N O-бис(трет-бутилоксикарбонил)- тироэил; к) N -(бензилоксикарбонил)-1—

2 триптофанил; л) S-(N-нитрогуанидино)-2(трет-бутоксикарбоксамидо)-L-ne нтаноил или м) 1,N-бис(трет-бутилоксикарбонил)-1= гистидил — промежуточных веществ для пептидного синтеза. Цель — упрощение процесса и расширение ассортимента целевых эфиров. Синтез ведут из соответствующих

N-замещенных а-аминокислот, пентафторфенола и ди(трет-бутил)пирокарбоната в среде третичного амина в присутствии пиридина, триэтиламина или ¹ìåòèëìoðôoлина с последующим выделением целевого продукта обработкой реакционой смеси до рН 3,0 — 4,0 водным раствором HzS04. Эти условия позволяют получить наряду с известными три новых эфира: брутто-формула; выход, %; т.пл„С: б) С14Н14Р5МО4; 90, 8385; и) C25H26F5N07; 95; 122 — 125; м)

CzzH24FsNaOa; 92; 83 — 88. Кроме того исключаются понижение температур, операция упаривания, использование аллергена — дициклогексилкарбодиимида и снижается токсичность отходов, 1 табл, и

"V

lM

00, Э

Ю Ф ммопк пентафторфенопа и 22 ммопн ди(третбутип)пирокарбоната, Через 18 ч доба еппют при интенси пном перемешиеании 70 мп оклажденного до 0 — 5 С 1 моль/л раствора серной кислоты (до рН 3 — 4). Осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой (5 х 30 мл), 5% ным раствором МаНСОз (5 х

30 мл), водой (5 х 30 мл) и сушат над Р205.

Выход пентафторфениловых эфиров Nзамещенных а-аминокислот 86 — 98%.

1728224

Литературные данн

Выход, Т.пл., С (б(1

0 - 2$ рН после подкисления

Органическое основание

Пример N-замеценная аминокислота

О т. ., с

t-gg Z5

82-83 -31,2

71-75 -9,6

81-83

-31,5

-10,5

-11,0

Пиридин 3,5

Триэтиламин 4

93

1 ВОС-L-Ala

73-75

56-58

2 ?-Lys (ВОС)

3 ВОС-Ь-Asp(0 Bu ) Масло -10,7

Пиридин

83-85

50-51

80-86

4 Z-L-Ala

5 ВОС-1.-pro

6 BOC-L-Cys(BzL)

7 ВОС-L-Leu

8 BOC-D-Ala

9 BOC-L-Tyr(BOC)

10 Z-L-Trp. тт-Метилморфолин 3

Пиридин 2

84-85

51-52

-22,4

-53,0

-42,0

98

-22,0

-50,0

38,0

N-Метилморфолин 5

Пиридин 3

99-101

48-50

48-50 -32,0

-30,2

83-85

+38,0

Пиридин 3,5

Триэтиламин 4

98

-22,0

122-125

123-126

124-125 -26,4

115-117 -22,0

-25,8

-21,0

-11,0. Триэтиламин 3

Пиридин 3,5

N-Метилморфилин 4

Пиридин 3

11 ВОС-L-Arg(NOLi)

12 ВОС-L-Hys(BOC) 115 117

83-88

105-108

13 N-трет-бутилоксикарбонилглицилглицин

87 52-53

Триэтиламин 4

5l-5З

-53,0

92 128-129

3,5

90 48-50

93 63-64

48-49 -16,9

N-Метилморфолин 3,5

Пиридин

62:64 -18,4

146-148 -25,8

148-150

Пиридин

В таблице приведены конкретные условия получения пентафторфениловых эфиров N-замещен н ых Q-аминокислот и их некоторые физико-химические свойства, Технико-экономическая эффективность 5 предлагаемого способа заключается в упрощении процесса, выражающемся в устранении необходимости понижения температуры при проведении процесса, исключении операции упаривания раствора 10 целевых продуктов при пониженном давлении, исключении из процесса сильного аллергена (дициклогексилкарбодиимида) и снижении токсичности отходов. Способ позволяет получать ранее неизвестные 15 пентафторфениловые эфиры N-(трет-бутилоксикарбонил)-D-аланина, N,О-бис(третбутилоксикарбонил)-L-тирозина и 1,N -бис(трет-бутилоксикарбонил)-L-гистидина.

14 ат-о-нитрофенипсульфенил-L-пролин

15 11 -трет-бутиокси- Пиридин карбонил-N-трифторцетил-L-лизин

16 Ф-трет-бутоксикарбонил-L-изолейцин

17 N-трет-бутоксикарбонил-L-валин

18 N-трет-бутоксикарбонил-L-глутамин

Формула изобретения

Способ получения пентафторфениловых эфиров N-замещенных (2-аминокислот, включающий взаимодействие соответствующей N-защищенной аминокислоты с пентафторфенолом в присутствии конденсирующего реагента в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве конденсирующего агента используют ди(трет-бутил)пирокарбонат, процесс ведут в среде третичного амина и целевые продукты выделяют осаждением путем обработки реакционной смеси до рН 3,0 — 4,0 водным раствором серной кислоты,