Способ получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2н)- он-1,1-диоксидов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2Н}-он-1,1-диоксидов или их фармацевтически переносимых кислых аддитивных солей формулы СН-С-3(0) CR-S-CbCiO) V -№V-N: ts. лш. СНгСЙ т№гмяма-юн где R - галоид, обладающих анксиолитической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 1-(2-пиримидинил)пиперазина с соединением формулы СН---C-S(OWwsV-K- ( где X - галоид, в среде абсолютного диметилформамида при 60°С в течение 45 мин с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества малотоксичны (более 2000 мг/кг) и обладают сильным анксиолитическим действием. СП с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

И .дсн СНСНаи (СН2)2

СН;Сйг

0 0 /

Г 3 -N н-(t" í -н н-( ж

0 И®Й;) (21) 4613473/04 (22) 17,02.89 (31) А 390/88 (32) 18,02.88 (33) AT (46) 23,04.92. Бюл. N. 15 (71) Хемиш Фармацойтише Форшунгсгезельшафт мбХ (AT) (72) Дитер Биндер и Франц Ровенсцки (AT) (53) 547.892.07 (088.8) (56) Европейский патент N 0220051, кл. С 07

D 417/14, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-

НЫХ 5-ГАЛОИДТИЕНОИЗОТИАЗОЛ-3(2Н)- . он-1,1-ДИОКСИДО В (57) Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения производн ых 5-галоидтиеноизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксидов или их фар мацевтически переносимых кислых аддитивных солей формулы CH- — C— - 3(0)2, Н И 1<в - (01 2)4CR-Я- С вЂ” С(0) Изобретение относится к способу получения новых производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2Н)-он-1,1-диоксидов общей формулы где R> — галоид, или их фармацевтически переносимых кислых аддитивных солей, обладающих анксиолитической активностью.

„„5U ÄÄ 1729293 А3 (я)5 С 07 0 513/04//А 6.1 К 31/505, С 07 D 513/04, 239:24, 233:00, 275:00, 295:02 где R — галоид, обладающих анксиолитической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения— создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией

1-(2-пиримидинил)пиперазина с соединением формулы

СН вЂ” -С-З(0)г, .

CR-S-C-C(Oj (2)4 где Х вЂ” галоид, в среде абсолютного диметилформамида при 60ОС в течение 45 мин с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества малатоксичны (более

2000 мг/кг) и обладают сильным анксиолитическим действием.

Известны 4-(1-пиперазинил)-бутилтиено- или бензоизотиазол-3(2Н)-оны, незамещен н ые 5-галоидом на тиофеновом кольце и также обладающие анксиолитическим действием.

Цель изобретения — получение новых п роизводн ых тиеноизотиазол-3(2 Н)-она, обладающих большей активностью, чем известные структурные аналоги. Соединение общей формулы 0 .()

ЪФ где R> имеет указанное значение;

1729293

X — галоид, подвергают взаимодействию с 1-(2-пиримидинил)пиперазином в среде абсолютного диметилформамида при 60 С в течение 45 мин с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически переносимой кислой аддитивной соли.

Пример 1, 5-Хлор-2(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)бутил}тиено(2,3-б)изотиазол-3(2Н)-он-1,1-двуокись..

5,5 г (13,6 ммоль) 2-(4-йодбутил)-5-хлортие н о(2,3-б)изотиазол-3(2 Н)-он-1, 1-двуо киси смешивают с 25 мл абсолютного диметилформамида и нагревают раствор до

40 С. Затем растворяют 2,23 г (13,6 ммоль)

1-(2-пиримидинил)пиперазина в абсолютном диметилформамиде при 60 С и закапывают в течение 1 мин. Через 45 мин выпаривают при 60 С растворитель, и маслянистый оранжевый остаток поглощают в

25 мл хлористого метилена. Фазу хлористого метилена экстрагируют путем встряхивания еще 2 раза, каждый раз с 20 мл воды, и затем 8 раз всего с 130 мл 2 н, соляной кислоты. Кислую, водную фазу нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия (рН 7,5) и затем 4 раза экстрагируют путем встряхивания, каждый раз с 25 мл хлористого метилена, Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Полученный сырой продукт (4,0 r, 57 от теории) растворяют в 45 мл изопропанола при температуре кипения и отфильтровывают в горячем состоянии немного нерастворимого побочного продукта (70 мг).

Маточный раствор выкристаллизовывают в низкотемпературном холодильнике при многократном растирании, затем желтый продукт фильтруют на нутче и трижды дигерируют с холодным, как лед, изопропанолом. Полученный сырой продукт (3,3 г, 7,67 ммоль) растворяют в 35 мл ацетона при температуре кипения, фильтруют и после охлаждения смешивают при перемешивании с 0,93 r (7,67 ммоль) 29,2 -ного раствора соляной кислоты в метаноле. Гидрохлорид выкристаллизовывают в низкотемпературном холодильнике при многократном растирании, отсасывают и дигерируют трижды с небольшим количеством холодного, как лед, ацетона. Высушенные при 40 С и 20 мбар

2,93 г гидрохлорида суспендируют в 45 мл воды, доводят с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия до величины рН 7,5 и экстрагируют 4 раза, каждый раз с

30 мл хлористого метилена, Соединенные органические фазы сушат надсульфатом натрия, смешивают с активным углем, отфильтровы вают и выпаривают (2,75 г).

Окончательную очистку производят хроматографией на колонке (KG 60, 50:1, растворитель — простой диэтиловый эфир), Продукт снова перекристаллизовывают на

5 25 мл изопропанола.

Выход 2,25 r слабо-желтых кристаллов (38/ от теории). Т.пл. 134-135,5 С (изопропанол).

Вычислено, : С 46,20; Н 4,56; N 15,85.

СпНгойьС10зЯг (мол,м. 441,96,)

Найдено, : С 46,04; Н 4,62; N 15,70.

"Н-ЯМР (ядерный магнитный резонанс), С С!з, д, ppm: 8,29 (d, J = 4,9 Гц, 2Н, Pyr-H4 и Нв(7,28) $, 1Н, Ti-Нв); 6,47 (t, J = 4,9 Гц, 1Н, 15 Pyr-Нв); 3,90 — 3,70 (m, 6Н, Pip-Нз и Н, TiСН2-); 2,56 — 2,36 (m, 6Н, Pip-Н2 и Нб, -СН2Pip); 2,00 — 1 50 (m, 4Н, Ti-С-СН - и

-С Нг-С-Pi p-).

Получение исходного продукта 2-(420 бромбутил)-5-хлортиено(2,3-d) изотиазол3(2 Н)-он-1,1-двуокиси.

15 г (67,1 ммоль) 5-хлортиено(2,3-б)изотиазол-3(2Н)-он-1,1-двуокиси растворяют в

100 мл абсолютного диметилформамида.

25 Затем 2,82 г (70,5 ммоль) 60 -ной суспензии гидрида натрия промывают 4 раза абсолютным бензолом и медленно добавляют при охлаждении льдом и сильном магнитном перемешивании в раствор диметилфор30 мамида таким образом, чтобы температура не поднималась выше 15 С. Реакционную смесь после 15-минутного перемешивания при комнатной температуре нагревают до

60 С и смешивают в течение 30 мин с 43,5 г

35 (202 ммоль) 1,4-дибромбута на. После 3 ч при

60 С раствор выпаривают при 70 С и 1,5 мбар. Остающееся желтое масло суспендируют в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют трижды, 40 каждый раз с 50 мл хлористого метилена.

Затем соединенные органические фазы экстрагируют путем встряхивания дважды, каждый раз с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и дважды всего с 110

45 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, смешивают с активным углем, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт растворяют в 100 мл простого диэтилового эфира при температуре кипения и

50 отсасывают 50 мг бесцветного побочного продукта. После выпаривания растворителя остаются 19,74 г твердого сырого продукта, который можно применять без дальнейшей очистки в следующей стадии реакции. 0,7 г

55 подвергают очистке методом хроматографии на колонке (KG 60, 40:1, растворитель— хлористый метилен, выход 0,62 r).

Выход 17,48 г бесцветных кристаллов (73/, от теории), T.пл, 75-76 С (простой диэтиловый эфир).

1729293

15

25

40

0 0

55

2,3 г (15,3 ммоль) йодистого натрия растворяют в 70 мл абсолютного ацетона и сразу добавляют 5,5 г (15,3 ммоль)

2-(4-6 ром бутил)-5-хл ортие но(2,3-б)изотиаз ол-З(2Н)-он-1,1-двуокиси. При сильном магнитном перемешивании нагревают 90 мин при флегме, причем образуется бесцветный рыхлый осадок. Реакционную смесь выпаривают, поглощают в 40 мл хлористого метилена и дважды экстрагируют, каждый раз с 60 Mil насыщенного раствора бисульфита натрия. Фазу хлористого метилена экстрагируют встряхиванием с 25 мл воды. Органическую фазу сушат над сул ьфатом натрия, фильтруют и выпаривают, Сырой продукт можно непосредственно применять в следующей стадии, 1 г сырого и рбдукта очищают хроматографией на колонке (KG-60, 30:1, растворитель — хлористый метилен:петроленный эфир 2:1, выход 0,94 г).

Выход 5,57 г слабо-желтых кристаллов (90% от теории). Т.пл. 86-87 С (хлористый метилен).

Пример 2 (сравнительный). Аналогично примеру 1 получали 2-(4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил1бутил)тиено(2,3-б)изотиазол-3(2H)-он-1,1-двуокись (известное соединение). Т.пл. 117 — 118 С (изопропанол).

Пример 3. Анксиолитическую активность соединения примера 1 исследовали в конфликтном тесте с крысами (passive

avoidance test).

На одну дозу испытывали группу по меньшей мере из 10 животных (крысы мужского пола, рода Spraque Dawley.Charles

River, U.Ê, весом 230 — 290 г), Каждую группу делили,на 2 подгруппы, которые испытывали в различные дни. В качестве контрольной служила группа животных, которые получали только инъекцию растворителя.

"Тренировка" животных, Каждое животное помещали в освещенную отдельную половину тест-бокса, После времени приспосабливания 60 с открывали дверь для неосвещенной половины бокса и пускали секундомер, Записывали время, которое проходило до перехода крысы в темную половину(крысы предпочитают темные помещения). Сразу после перехода в темную половину крысы получали слабый электрический удар (0,45 мА, 3 с) через металлическую решетку основания. По окончании шока животных помещали обратно в клетки, Тест.

Через день после тренировки животные получали испытуемое вещество или растворитель внутрибрюшинно. Через 30 мин после инъекции животных снова помещали в освещенную часть тест-бокса и измеряли время до перехода в темную часть. При этом по снижению времени перехода подопытных животных по сравнению с контрольными животными судят об анксиолитической активности испытуемого вещества.

Определили, что как 1 мг/кг веса тела, так и 5 мгlкг вещества примера 1 вызывали

50%-ное снижение времени перехода. Поэтому вещество примера 1 является сильным анксиолитическим средством, Пример 4. Повторяли пример 3 с применением вещества примера 2.

Однако в области концентраций 1 — 10 мг/кг веса тела не получали никакого статистически значительного сокращения времени перехода. Поэтому в исследованной области концентраций вещество примера 2 не имеет анксиолитической активности.

Пример 5. Для определения острой токсичности 6 мышей (род Charles River

Wiga, Зульцефельд, ФРГ, вес тела 18-20 г, 3 мужского пола, 3 женского пола) подвергали тесту на токсичность. Мыши получали через рот однократную дозу вещества примера 1 как суспензию в 0,5% карбоксиметилцеллюлозы в количетсве 2000 мгlкг веса тела.

После приема вещества мышей исследовали в течение 2 недель на признаки отравления или на смертельные случаи. Через, 2 недели мышей умерщвляли и подвергали вскрытию.

Смертельные случаи не имели места, признаков отравления не смогли установить, При вскрытии не было установлено никаких признаков патологического изменения на органах.

Формула изобретения

Способ получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2H)-он-1,1-диоксидов общей формулы где R< — галоид, где их фармацевтически переносимых.кислых аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы

0 О

ЪР

3 где R< — имеет указанное значение.

Х вЂ” галоид, 1729293

15

25

35

50

Составитель Г.Мосина

Редактор О.Юрковецкая Техред М.Моргентал Корректор Л.Бескид

Заказ 1416 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 подвергают взаимодействию с 1-(2-пиримидинил)пиперазином в среде абсолютного диметилформамида при 60 С в течение 45 мин с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде фармацевтически переносимой кислой аддитивной соли.

Способ получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2н)- он-1,1-диоксидов Способ получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2н)- он-1,1-диоксидов Способ получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2н)- он-1,1-диоксидов Способ получения производных 5-галоидтиеноизотиазол-3(2н)- он-1,1-диоксидов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 3-(3-пиридил)-1H, 3H-пирроло (1,2-с)тиазол-7-карбонитрила, который является промежуточным продуктом для получения биологически активных соединений

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению правовращающей 3-(3-пиридил)-1H, 3H-пиррол-[1,2-C]-7-тиазолкарбоновой кислоты, используемой при получении лекарственных средств

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных 3-фенил-7H-тиазоло[3,2-B][1,2,4]триазин-7-онов общей ф-лы @ где R 1 - прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил R 2 - H или C 1 - C 3-алкил R 3 - H, прямой или разветвленный C 1 - C 4-алкил или оксиметил, которые могут использоваться в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2-(5Ъ-нитрофурил)-2,3-дигидро-5Н-1,3,4-тиадиазоло [2,3-в]-хиназолинону5, проявляющему противомикробную активность
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения морфолина, который применяется в производстве биологически активных веществ, добавок к смазочным маслам, в качестве ингибитора коррозии металлов

Изобретение относится к аминам, в частности к способу получения солей метиленбис-аминов общей формулы (R)<SB POS="POST">2</SB>N-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(R)<SB POS="POST">2</SB> HCI, где группа N(R)<SB POS="POST">2</SB> представляет: а) пиперидил при X=J, б) морфолил при X=BR, в) гексаметилениминоил при X=CL, г) пирролидил при X=H<SB POS="POST">2</SB>PO<SB POS="POST">4</SB>, или R=CH<SB POS="POST">3</SB> при X = формиат или 1/2 фталата, R = C<SB POS="POST">2</SB>H<SB POS="POST">5</SB> при X = ацетат, R = C<SB POS="POST">3</SB>H<SB POS="POST">7</SB> при X = пропионат, R = C<SB POS="POST">4</SB>H<SB POS="POST">9</SB> при X = бутират, R = C<SB POS="POST">5</SB>H<SB POS="POST">1</SB>1 при X = 1/2 сукцината, которые как иммуностимуляторы роста растений могут использоваться в сельском хозяйстве

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению смеси аминированных сопряженных диенов формул: I) CHj-C(R,) C(Rj-CH2-M, II) CHj C(R,) - ;C(R2) - CH - M, III) CH - CCRj - С (Rj.) СН-М,тде M N-CHj-CHj-X-CH,,-CHi; R и R2 - одинаковы или различны и представляют собой водород, метил или группу формулы ,-СНт /сн Сч i может быть СН или О, СН

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 1,8-нафтсультама (НС), которьй используется в синтезе кубовых красителей желтых марок
Наверх