Способ получения этил-р-[(е)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-7,7- диметил-5н-бензоциклогептен-2-ил)-пропенил]-бензоата

 

Изобретение касается полициклических веществ, в частности получения этил-р- Ј(Е )-2-(6,7,8,9-тетрагидро7 ,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2- ил)-пропенил -бензоата, использовать который можно для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов , сопровождающихся усиленным или патологическим ороговением, а также при воспалительных и аллерги- /ческих дерматологических поражениях Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения СН СН СВ СН-СН±С-С(0) и (СНг)г-С(СН%)г-(СН2)г-С С СН СА-СН СН, где (СН3)Р®. (CgH,.); В - «|ормильный остаток или если (О)-СН3, В -СН2Р(0)(Alk)2 при Alk - низший алкил, анион иода, хлора, брома, HS04 и тозилоксигруппа. Новое вещество активно в дозах 0,1-50 мг/кг, терапевтический показатель выше известного (регрессия диаметра папилом достигает 78 против 48%)о 1 табл. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСНИК

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (S1)5 С 07 С 69/76 67/317

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

С00С

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4356712/04 . (22) 27. 10. 88 (31) 4346/87 (32) 06. 11.87 (33) СН (46) 30.04.92. Бюл. N - 16 (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош АГ(СН) (72) !и!ихаэль Клаус и Петер Мор (СН) (53) 547.581.2.07(088.8) (56) Патент США У 4326055, кл. 542-429, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛ-Р- ((Е)-2(6,7,8,9-ТЕТРАГИДРО-7,7-ДИМЕТИЛ-5Н.БЕНЗОЦИКЛОГЕПТЕН-2-ИЛ)-ПРОПЕНИЛ)БЕНЗОАТА (57) Изобретение касается полициклических веществ, в частности получения этил-р-1(Е)-2-(6,7,8,9-тетрагидро7,7-диметил-5Н-,áåíçîöèêëîãåïòåí-2ил)-пропенил -бензоата, использовать который можно для местной и системной

Изобретение относится к получению сложных эфиров,. в частности этил-р((Е)";2-(6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бенэоциклогептен-2-ил)-пропенил) -бензоата формулы:

СН с=сн-(,.З-соос,н, : ШЗ

Цель изобретения — получение сое динения, обладающего улучшенными логическими свойствами.

„„.Ы(„, 17714Ä. АЗ

2 терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождающихся усиленным или патологическим ороговением, а также при воспалительных и аллерги> ческих дерматолоГических поражениях.

Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения

СН-СН-СВ-СH-CH-С-С (О) -О-С Н и (сн,>,-с(сн >, -(сн,>,-с-с-сн=сл-сн=сн, где А=-СН (СН ) P ° (CgH > J B — форб,s мильный остаток или если А=-С(О)-СН»

В=-СН Р(О)(Alk) при Alk — низший алкил, анион иода, хлора, брома, ИБО и тозилоксигруппа. Новое вещество активно в дозах 0,1 - 50 мг/кг, терапевтический показатель выше известноro (регрессия диаметра папилом достигает 78 против 487). 1 табл. !

Вышеуказанный бензоат получают в результате реакции взаимодействия сое. динения общей формулы: с соединением общей формулы

173104 где если A - остаток -СН(СН )Р (С,Н) J, то  — формильный.остаток, илй если А — остаток—

ССН >, то  — остаток -СН -РО(0алк) а алк — низший алкил и J=C1, Br

Н$0 или тозилоксигруппа.

Реакцию соединений формулы I с соединениями формулы II можно осущест10 вить по Виттигу или Хорнеру, При реакции Виттига, т.е. при использовании соединения формулы I где

А обозначает -СН(СН )Р+(С Нз) J, или б формулы II где В обозначает

-СН -P (СбН ) J, реагенты взаимо+ !5 действуют друг с другом в присутствии акцептора кислоты, например такого сильного основания, как бутиллитий, гидрид натрия или натриевая соль диметилсульфоксида, преимущественно в присутствии незамещенной или замещенной низшим алкилом окиси этилена, например окиси 1,2-бутилена, при необходимости в растворителе, например простом эфире, например диэтиловом эфире или ТГФ, или в ароматическом углеводороде, например бензоле, в температурном интервале от комнатной температуры кипения реакционной смеси.

В случае реакции Хорнера, т.е. при использовании соединения формулы I где А - -СН(СНЗ)Р(О) (Оалк), или формулы II, где  — -СН -Р (О) (Оалк), реагенты конденсируют с помощью основания и предпочтительно в присутствии 35 инертного органического растворителя, например гидрида натрия в бензоле, толуоле, ДМФ, ДМСО, ТГФ, диоксане или

1,2-диметоксиэтане, или с помощью алкоголята в алканоле, например трет- 40 бутилата калия в трет-бутаноле или метилата натрия в метаноле, в температурном диапазоне от 0 С до температуры кипения реакционной массы.

Целевой сложный эфир оказывает те- 45 рапевтическое действие, в частности против себореи, ороговения, новообразования опухолей, а также противоаллергическое и противовоспалительное действия. 50

Результаты испытаний активности . целевых соединений по лечению химически индуцированных папиллом кожи у мышей . приведены в таблице.

В ходе испытаний определяют дозу, при которой соответствующее соединение проявляет определенный эффект, а именно регрессию поперечного сечения экспериментально полученных папиллом

3 4 (бородавчатое разрастание кожи) на

507., т,е. до половины контрольного значения, найденного у необработанных терапевтическим агентом животных. Ввиду того, что все найденные до сих пор ретиноиды вызывают токсичные побочные эффекты (A-гипервитаминоз), терапев1 тическая ценность ретиноида может быть оценена не только на основе дозы, вызывающей определенный терапевтический эффект. Токсичное действие в определенной мере компенсируется полезностью. Этот факт учитывается терапевтическим частным показателем.

Последний определяется как частное от деления значения дозы, вызывающей в описанном опыте А-гипервитаминоз (числитель), на значение дозы, обеспечивающей регрессию папиллом на

507. (знаменатель). Чем больше значение этого показателя, тем выше ценность соответствующего соединения.

Для известного соединения этот терапевтический показатель составляет примерно 2, так как при

0,05 мг/кг регрессия составляла 48, а доза, вызывающая А-гипервитаминозы, — 0,1 мг/кг (0,1:0,05 = 2).

Целевое соединение можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений.

Кроме того, оно пригодно для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений. Кроме того, целевое соединение можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями, Предлагаемые средства можно вводить энтерально, парентерально или местно. Для энтерального введения пригодными являются средства в виде таблеток, капсул, драже, сиропов, взвесей, растворов и суппозиториев, а для парентерального введения — в .виде

Ъ растворов для инфузий или инъекций.

Дозировка вводимых препаратов зависит от способа и путей введения. Су1731043

55 точная доза для взрослого составляет обычно О, 1 — 50 мг/кг, предпочтительно

1 — 15 мг/кг.

Препараты вводятся одной либо не- . сколькими дозами. Предпочитаются капсулы с содержанием 5-200 мг действую щего начала.

Препараты могут содержать также инертные или фармакодинамически активные добавки.. Таблетки или гранулы могут содержать, например, целый ряд связующих, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты существуют, например, в виде стерильного, смешиваемого с водой раствора.

Капсулы могут содержать наряду с ., действующим началом также наполнитель или загуститель. Кроме того, препараты могут содержать ароматизирующие вещества, вещества, которые обычно применяются в качестве консервантов, стабилизаторов, увлажнителей и эмульгаторов, а также для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Упомянутые выше носители и разбавители могут состоять из органических или неорганических веществ, таких:как вода, желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, аравийская камедь, полиалкиленгликоли и т.п.

Единственным условием для использования всех вспомогательных веществ в получении препаратов является их нетоксичность.

Для местного применения действующие начала целесообразно использовать в

Виде мазей, тинктур, кремов, растворов, лосьонов, аэрозолей, взвесей..

Предпочтение отдается мазям, кремам и растворам. Предназначенные для.местного применения препараты приготовляют смешением предлагаемых продуктов в качестве действующего начала с нетоксичными, инертными, пригодными для местного применения и обычно применяемыми для этих целей твердыми или жидкими носителями.

Целесообразными для местного применения являются растворы концентраций О, 1 — 5, предпочтительно 0 3

2 ., и мази или кремы концентраций

0,1 - 5, предпочтительно 0,3 -. 2 ..

При необходимости в препараты могут быть добавлены противоокислители, например токоферол, N-метил- -токофе-. рамин, а также бутилированный оксианисол или бутилированный окситолуол.

Пример 1..

A. Получение исходного материала. а. К 82 г 3,3-диметил-5-фенилвалериановой кислоты добавляют 57 мл

5 тионилхлорида. Полученную массу нагревают 0,5 ч при температуре дефлегмации, затем упаривают избыточный реагент (последние 1,5 ч под высоким ва10 куумом). K 79 г хлористого алюминия в 650 мл метиленхлорида в атмосфере аргона в течение 3,5 ч добавляют приготовленный выше хлорангидрид кислоты, растворенный в 300 мл метиленхлорида.

Затем перемешивают массу еще 10 мин, после чего ее выливают на лед. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. После хроматографии на силикагеле смесью низко20 кипящего петролейного эфира и этилацетата (98:2) получают 62 г 6,7,8, 9-тетрагид1 о-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-5-она. б. 34 г полученного выше соедине25 ния в течение 3 сут нагревают до температуры дефлегмации (температура бани 180 — 190 С) вместе с 19,5 мл гидразингидрата и 22,4 г гидроокиси калия в 200 мл диэтиленгликоля. Затем

30 реакционную массу охлаждают, ра=-деляют по фазам с помощью диэтилового эфира и воды, после чего полученную органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. В результате хроматографии на силикагеле низкокипящим петролейным эфиром получают

22,2 г 6,7.8.9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептена в виде бесцветного масла, которое выкристалли.-, зовывается при стоянии. в. К 6,20 г полученного выше соединения в аргоновой атмосфере в 65 мл

1,2-дихлорэтана при -10 С сначала добавляют 2,9 мл ацетилхлорида и потом

6,0 r хлористого алюминия. Полученной реакционной массе дают нагреться, после чего ее по истечении 30 мин выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. В результате получают 8,40 r 2-ацетил6, 7,8,9-тетрагидро-7, 7-диметил-5Нбензоциклогептена в виде бесцветного масла.

Б. Реакция Хорнера.

К 770 мг гидрида натрия (50 -ный раствор в минеральном масле) в 20 мл РМ> при комнатной температуре в арго" новой атмосфере добавляют 5,30 г этил7 173 (диэтоксифосфинил)-р-толуата. После перемешивания в течение 2 ч по каплям добавляют 2,55 r 2-ацетил-6,7,8, 9тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептена, растворенного в небольшом количестве ДИФ. Через 2 ч массу вьливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают и Bbtf!BpHBBloTo

После хроматографии на силикагеле смесью низкокипящего петролейного эфира и этилацетата (9:1) получают 3,40 г этил-р ((Е)-2-(6,7,8, 9-тетрагидро-7,7диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ил)-. пропенил)бекзоата с т.пл. 87 — 88 С о (из гексана), Пример 2. К 400 мг 6,7,8,9тетрагидро-@,7, 7-триметил-бензоциклогептен- 2-метанола, растворенного в

4 мл ацетонитрила, добавляют 0,9 г трифенилфосфингидробромида и перемешивают при 40 С в течение 24 ч. Затем о растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток разделяют по фазам с помощью гексана и этанола/воды (8:

:2). Более тяжелую фазу выпаривают и дважды упаривают метиленхлоридом. После высушивания при пониженном давлении получают 0,96 г фосфониевой соли, которую в качестве сырья подвергают дальнейшей переработке.

Фосфониевую соль в течение 20 ч нагревают до температуры дефлегмации с 470 мг сложного этилового эфира 4формилбензойной кислоты в 3 мл окиси бутилена, После охлаждения реакционную смесь разделяют по фазам с помощью этанола/воды (8:2) и гексана, после чего более легкую фазу высушивают и выпаривают. После хроматографии на силикагеле смесью низкокипящего петролейного эфира и этилацетата (97:3) получают 420 мг р- ((E)-2-(б, 7,8, 9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ил)пропенил)бензоата с т.пл . 87 - 88 С (из гексана) .

Применяемый как исходный материал

6,7,8,9-тетрагидро-g,7,7-триметил5Н-бензоциклогептен-2-метанол получают восстановлением 2-ацетил-6,7,8, 9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоцйклогептена с NaBH4.

Приготовление лекарственных форм иллюстрируется следующими примерами.

Пример 3. Капсулы из твердой желатины получают, используя следующие компоненты, мг/капсула:

Порошок, высушенный распьг1043 8

200

0,2

1Î

4,8

86,0

8,0

1,0

Всего 300,0

Высушенный распылением порошок, содержащий действующее начало, желаl5 тину и микрокристаллическую целлюлозу и имеющий среднюю крупность зерна

О мкм (по данныи аутокорреляционной

112

16

Всего 800

Тонкоразмолотое вещество смешивают с молочным сахаром и частью кукурузного крахмала. Смесь увлажняют водным раствором Povidone К 30 и месят.

Полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают. Полученный гранулят смешивают с оставшимся кукурузным крахмалом, тальком и стеаратом, 50

ЗО

35 лением, содержащий 757. целевого соединения

Диоктилсуньфосукцинат натрия

Карбоксиметилцеллюлоза нат-. рия

Целлюлоза микрокристаллическая

Тальк

Стеарат магния спектроскопии), увлажняют водным раствором карбоксиметилцеллюлозы натрия и диоктилсульфосукцината натрия и месят.

Полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают через сито. Полученный гранулят смешивают с микрокристаллической целлюлозой, тальком и стеаратам магния. Порошок засыпают в капсулы размера О.

Пример 4. Таблетки получают, используя следующие компоненты, мг/таблетка:

Целевое соединение в виде тонкоразмолотого порошка 500

Сахар молочный порошкообразный

Крахмал кукурузный белый

Povidone К 30

Крахмал кукурузный белый

Тальк

Стеарат магния магния и из смеси прессуют таблетки подходящей величины.

Пример 5. Капсулы из мягкой желатины получают, используя следующие компоненты, мг/капсула

Целевое соединение 50

Хриглицерид 450

Всего 500

10 r целевого соединения с перемешиванием в атмосфере инертного газа и в защищенном от воздействия света

1 731043 зоата, отличающийся тем, что соединение формулы I сн, СН3 подвергают взаимодействию с соединением формулы II

C006>Hg

Формула изобретения

Способ получения этил-р- ((E)- 2(6,7,8,9-тетрагидро- 7, 7-диметил-5Нбензоциклогептен-2-ил) -пропенил)-бенl

12,5

78

Составитель Н.С.Куликова

Техред М.Моргентал Корректор В.Гирняк

Редактор Л.Пчолинская

Заказ 1519 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, .эсква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,103 состоянии растворяют в 90 г тригйицерида с цепями средней длины. Этот раствор используется для заполнения капсул из мягкой желатины с содержа1 нием действующего начала по 50 мг каждая.

Пример 6. Лосьон получают, используя следующие компоненты, r:

Целевое соединение (тонкоразмолотое 3,0

Carbopol 934 0,6

Гидроокись натрия До рН 6

Этанол (94%-ный) .50,0

Вода деминерализованная До 100,0

Под защитой от воздействия света смешивают действующее начало с 94%-ным водным раствором этанола. Carbopol

934 добавляют до полного превращения массы в гель, а необходимое значение рН регулируют добавлением гидроокиси натрия. где когда А обозначает остаток

-СН(СН )Р (С6Н ) Л, то В обозначает формильный остаток, или когда А обозноачает остаток

II

25 -ССН, то В обозначает остаток

-СН -РО(Оалк), а. алк - низший алкил

H J, С1, Br, HSO HJIH тозилоксигруппа.