Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности правовращающих производных оксиизоиндолина общей формулы I CH CH-CH CH-C C-CH-NX-C 0, где X C€H4--napa chr-C(0)-0-R,; ,С4-алкил; или С - С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих обезболивающей и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине Цель изббретения - повышение выхода целевого продукта Синтез ведут реакцией офталевого ангидрида с правовращающим амином общей ф-лы II H -N-CgH-napa- chr-C(0)-OR, с последующим восстановлением полученного продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Если в соединении , то его эТерифицируют. При использовании соединения II в виде рацемата ведут предварительное оптическое разделение на оптические изомеры с отделением почти 100%-ного-количества jj-J изомера амина, который при необходимости рацемизируют,, Эти условия позволяют получать с высоким выходом нужный правовращающий изомер целевого продукта. Ё XJ

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (! I) (51)5 С 07 В 209/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1„

M i Сн-COORl о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР t (21) 43552 76/04 (22) 09.03.88 (31) 8705601 (32) 10.03.87 (33) IT (46) 30.04.92. Бюл. М - 16 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (IT) (72) Джованни Карниель, Фабрицио Орви, Джорджио Черони, Бруно Миорини и

Пьерлуиджи Гриджи (IT) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) Патент ФРГ N - 2258088, кл.12р, 2, 1974.

Патент Англии N - 1344663, кл. С 2 С, 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУ 1ЕНИЯ ПРАВОВРАЩАЮШЯХ

ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИИЗОИНДОЛИНИЛА ИЛИ ИХ

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности правовращающих производных оксиизоиндолина общей формулы I

СН=СН-СН=СН-С=С-СН-NX-С=О где Х =

С6Н4-пара-СНВ.-С (О) -О-R(3 R=((-С -алкил;

Изобретение относится к новому способу получения правовращающих производных оксиизоиндолинила общей формулы (Х) 2

R=H или С - С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, облада ощих обезболивающей и противовоспалительной активностью, что может быть использбвано в медицине. Цель изЬбретения - повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут реакцией офталевого ангидрида с правовращающим амином общей ф-лы II H -N-С6Н-параCHR-С(О)-ОК(, с последующим восстановлением полученного продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Если в соединении R(=Н, то его этерифицируют. При использовании соединения ф-лы II s виде рацемата ведут предварительное оптическое -разделение на оптические изомеры с отдейением почти 100%-ного количества 1-1 изомера амина, который при необходимости рацемизируют. Эти условия позволяют получать с высоким выходом нужный правовращающий изомер целевого продукта.

1 где R — С(-алкил;

R — водород или С(. -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих обезболивающей и противовоспалительной активностью, а также высокой активностью подавления агрегации тромбоцитов, Цель изобретения — повышение вьл о-. да целевого продукта.

i 731046

Поставленная цель достигается тем, что соединение общей формулы (11) где К и К имеют вышеуказанные зна-, 3. чения; в виде рацемата на первой стадии подвергают оптическому разделению, что позволяет почти количественно выцелить нежелательный левовращающий изомер.

Пример 1. Смесь (4-) 2-(4аминофенил)пропионовой кислоты (4,34 г) и Ь (+) винной кислоты (3,94 г) в деионизированной воде (26,04 г) нагревают в течение 10 мин о при перемешивании при 80 С ° После полного растворения твердого.материала раствор оставляют до остывания до комнатной температуры при перемешива :нии в течение 24 ч, Температуру до ! о . водят до 20 С, выпавшую в осадок ле,вовращающуюся тартратную соль (А) от.деляют центрифугированием и отставляют в сторону для выделения путем рацемирования. Раствор, содержащий правовращающуюся соль тартрата, концентрируют под вакуумом при 40 - 45 С.

После доведения до температуры 30—

32 С через 10 мин добавляют гидроокись натрия 35 Be (1,04 г). Смесь перемейивают при 30 С в течение 30 мин и центрифугируют для того, чтобы собрать осадок, который промывают холодной водой и сушат с получением (+) 2-(4-аминофенил)пропионовой кислоты (1,36 r)y т.mz. 172 174 С, (elf + 73,4 (С =

O 1% Есав).

Маточные воды после центрифугироФ вания и промывания правовращающейся кислоты соединяют с левовращающейся солью тартрата (А) и водой (13 г). К смеси добавляют гашеную известь (3,8 г) и суспензию нагревают до 50ОС и держат при этой температуре в Течение 4,5 ч. Горячую суспенэию центрифугируют с целью исключения выпавшего в осадок тертрата кальция, который промывают водой при комнатной температуре. Маточные воды после центрифуги рования и промывки соединяют и добавляют гидроокись натрия 35 Be (10,1 r).

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником и после исключения некоторого количества воды (24 r) путем т.пл. 146 - 148 С.

Пример 2. Фталиевый ангидрид (3,56 r) и (+) 2-(4-аминофенил)пропионовую кислоту (3,78 r) добавляют по порядку к ледяной уксусной кислоте (17 г) при перемешивании. После нагревания с обратным холодильником в течение 8 ч при 118 С при перемео шивании реакционную смесь оставляют до достижения медленно комнатной температуры и затем перемешивают еще

2 ч при 20 С. Суспензию центрифугируют и твердое вещество тщательно о промывают водой и сушат при 70 С под вакуумом с получением (+) 2- 4-(1 3диоксо-2-изоиндолинил)фенил пропионовой кислоты (5,84 r), т.пл. 234236 С, Ы + 68 (С = 1, ДМФ).

Пример 3. При перемешивании и в атмосфере азота добавляют по порядку 85 порошка цинка (3,25 г) и (+) 15

ЗО 2-(4-(1-3-диоксо 2-иэонндолинил)фенил)пропионовую кислоту (2,5 r) к 99 муравьиной кислоте (37,5 г). Через

8 ч кипения с обратным холодильником о реакционную смесь охлаждают до 60 С и муравьиную кислоту удаляют перегонкой. Остаток захватывают серией смесью, полученный из воды (25 г) и 96 ной серной кислоты (5 6 г), и получен- ную суспензию нагревают при 50 С в течение 30 мин при перемешивании в атмосфере азота. После охлаждения смесь центрифугируют, твердое вещество неоднократно промывают водой, суспендируют в деионизированной воде (30 г) и растворяют обработкой гидро4S оксиью натрия 35 Be при перемешивании до рН 12.

После нагревания до 50 С добавляют . 20% (m„) S (1 мл) и осадок фильтруют под вакуумом.,К отфильтрованному раствору добавляют при перемешивании 99 .муравьиную кислоту до рН 3,5 - 4. Нолученную суспензию центрифугируют, твердое вещество неоднократно промывают деионизированной водой и сушат перегонки ее поддерживают при тем*ературе дефлегмации в течение 22 ч..

После охлаждения при температуре

5 0 С и f5 С добавляют 32 -ный водный .раствор соляной кислоты с получением рН,.равной 4,3.

Суспензию доводят до 15 - 20 С и о центрифугируют. Твердый материал про

10 мывают водой и сушат с получением

2,52 г выделенной рацемической (+) ,2-(4-аминофенил)пропионовой кислоты, 5 731046 6 под вакуумом при 70 С с получением уксуснои кислоте (140 мл) нагревают

2 ° 2 г сырого продукта, который после с обратным холодильником в течение перекристаллизации из 95Х-ного эта- 8 ч, затем охлаждают при примерно иола дает чистую (+) 2-(4-(1-окСо-25

20 С. Полученный осадок фильтруют

Ф изоиндолинил)фенил пропионовую кисло- промывают водой (100 мл) и сушат r«A ту (2 r), T.пл. 207 — 208ОC, (oft + вакУУмом пРи 50 С с полУчением (+)

77,41 (С = 1, ДИФ). 2-14-(1 3-диоксо" 2-иэоиндолинил)феПример 4. Суспензию (f) 2- нил)масляной кислоты (13,4 г), т.пл. о 20 (4-аминофенил)масляной кислоты (.100 г) 10 234 237 С И ю и Ь (+) винной кислоты (83,7 r) наг9е- ДИФ) ° вают с обратным холодильником в без- Пример 6. Смесь о-фталевого водном этаноле (2000 мл) до полного ангидрида (17,9 г), 35Х гидроокиси растворения и полученную соль кристал- натрия (15 г) и соль тартрата (+) 2лиэуют в течение дня при комнатной 15 (4-аминофенил)масляной кислоты температуре. Осадок фильтруют и мйо- (12,7 г), нагревают с обратным хогократно кристаллизуют из безводного лодильником в течение 6 ч и затем этанола. охлаждают при 50 С.

Полученную соль сушат под вакуумом Полученный осадок фильтруют, пропри 50 С с получением 70 г правоведа- 20 мывают водой при 50 С (100 мл) и су» щающейся соли тартрата, Pgj + 57 шат под вакуумом при 50 С с получе(С 1, ДИФ). Для выделения оптичес- нием (+) 2- 4-(I 3-диоксо- 2-изоиндоки активной кислоты соль суспендируют линил)фенил)масляной кислоты (10 г), .в воде и затем добавляют гидроокись т.пл. 234 237 С,_#_ + 7,1 (С = натрия до тех пор, пока рН не будет 25: 1Х, ДИФ). равна Ф 4 — 5. Полученную суспензию Пример 7. Смесь (+) 2-14-(1фильтруют и твердое вещество промывают оксо-2-изоиндолинил)фенил1масляной водой и сушат под вакуумом при 60 С с кислоты (18 г), этанола (20 мл) и получением (+) 2-(4-аминофенил)масля- серной кислоты (1 мл) химически взаиной кислоты, (35 r), т.пл. 157 - 3О модействует в течение 4 ч при комнат158 С, Pe(g + 75 (C = 0,1, MeoH). ной температуре. Затем смесь вь.париВсе маточные растворы после пер вается досуха и остаточный продукт воначальной фильтрации и перекристал- выпаривания растворяется в хлорофорлизации соли тартрата собирают и пе- ме (200 мп). Осуществляется экстракрегоняют досуха под вакуумом. Полу- ция бикарбонатом натрия и органичесченный твердый остаток растворяют в кая фаза промывается водой и выпа1 иводе (600 мл, 5 объемов) и добавляют вается досуха, в результате получаетгидроокись кальция (40 г). Суспензию ся сложный этиловый эфир (+) 2(4-(1о нагревают при перемешивании при 50 С. оксо-2-изоиндолинил/фенил1 масляной

Через 5 ч выпавший в осадок тартрат кислоты (13 г), с т.пл. 124,5— кальция фильтруют и выделяют L (+), 125,5 C. винную кислоту путем подкисления и . возвращают обратно в цикл. Отфильтро- Пример 8 Соеди е (+) ванный водный раствор обрабатывают

35Х-ной гидроокиоью натрия (200 r) ° 5 пионовая кислота (11 r) суспензирует45 упаривают при нормальном давлении до . ся в разбавленном растворе 35 NaOH . половины от первоначального объема и (4,37 r) в воде (85 мл) и смесь перезатем нагревают с обратным холодиль- мешивается при 22 С в течение 1,5 ч. ником Суспензия фильтруется, и фильтрат выЧерез 24 ч раствор подкисляют и 5О паривается в вакууме до полного удаосадок собирают. фильтрацией, промывают ления воды. Остаточный продукт выпариводой и сушат под вакуумом при 60 С с - вания растворяется B этаноле. О уполучением 50 г выделенной рацеми ществляется нагрев до 50 С до получеческой (+) 2-(4-аминофенил)масляной ния полного раствора., Затем раствор о -1 о © кислоты, т.пп. 143 — 144 С,(0(g > 0 . медленно охлаждается go 20 С, фильт(С = 0,1Х ° МеОН).

55 руется и осадок от фильтрации проыII р и м е р 5. Смесь фталевого ан- вается этанолом и высушивается и

Э гидрида (8,5 г) и (+) 2-(4-аминофе- результате получается натриевая соль нил)масляной кислоты (9 r) в ледяной (+): 2-(4-(1-оксо- 2-изоиндолинил)феФ

7 нилДпропионовой кислоты (11 5 r}, с т.пл. 314 - 315 С.

1 731046 м сн-соотг, R формула изобретения.

Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила общей формулы (I) СН-COOR1

О R

Составитель И.Бочарова

Техред М.MopreHTall Корректор Л Бескид

Редактор А,Долинич

Закай 1519 Тираж Подписное

ВНИКПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

L. где Е - С;С. -aJIKH<

R - водород или С< С4 или йх фармацевтически приемпемых

:солей, взаимодействием соединения 66щей формулы (ХХ)

И2Ж / СН COOR1

R где К и К имеют указанные значения, с о-фталевым ангидридом с последующим восстановлением полученного при этом соединения общей формулы {ХХХ) с использованием стадии разделения ра10 цемата на оптические изомеры, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, соединения с общей формулы (ХХ) в виде рацемата предварительно подвергают разделению на оптические изомеры и взаимодействие о-фталевого ангидрида проводят с правовращающим изомером соединения общей формулы (II) с последующим восстановлением оптически ак20 тивного соединения общей формулы (ХХХ) и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или, когда R< - воДород, соединение общей формулы Х этери-i

35 фицируют, а левовращающий изомер соединения общей формулы II, в случае необходимости рацемизируют.

Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола общей формулыО N-Гет 0-R где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновоеядро, Гетнафтиридил, замещенный галогеном или С1-С4-алкоксигруппой R - нили изо-С1-С -алкил, возможно замещенный алкилкарбонилом алкил(диалкил)карбамоилом или 4-(Ci- С4-алкил)пиперидинилом, обладающих анксиолитическим, гипнотическим, антиконвульсивчым, антиэпилептическим и миорелаксантным действием, что может быть использовано в медицине Цель изобретения - создание новых низкотоксичных и активных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соответствующего спирта с диэтилхлорфосфатом в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при 0&deg;С с последующей обработкой соединением ф-пы R-OMe, где Me - щелочной металл, R имеет указанные значения , в среде органического растворителя приО-20&deg;С

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы @ где R<SB POS="POST">1</SB> - 4-фенил-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-(4-фторфенил)-1, 2, 3, 6-тетрагидро-1-пиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил, фенильное кольцо которого замещено в положении 4 атомом галогена или оксигруппой R<SB POS="POST">2</SB> - C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">2</SB> - алкоксильный радикал, или их солей, обладающих антигонистическими свойствами серотонина

Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолинона общей формулы О возможно замещен низшим алкокси-, низшим диалкиламино или низшим алкилкарбониламино-, или R - 3- или 4-пиперидил, замещенный алкилом или низшим алкилкарбонилом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической , антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями , что может быть использовано в медицине

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы г-г

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных изоиндолинона ф-лы -Гет о-сн7сом Rt R; где Гет - нафтириднльный радикал, замещенный атомом галогена или С коксигруппой; R( и RЈ (каждый в отдельности ) - Н или С -С -алкил или вместе с атомом N, к которому они присоединены , образуют незамещенный пиперидинил или 4-(С -С -алкил), замещенные пиперазинилили пиперидинилрадикал, обладающих фармакологическими свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола ф-лы I @ где А - вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро Гет - нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена R -C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">7</SB>-алкил, незамещенный или замещенный алкилкарбониламино-,алкилкарбамоильным или (4-метил-1-пиперидино)-карбонильным радикалом, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих фармакологическими свойствами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы I @ где A вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро, Y - 0 или S, Гет - нафтиридинильный радикал, замещенный галогеном и R - C 1 -C 7-алкильный радикал, не замещенный или замещенный диалкил-C 1-C 4-амино, алкил-C 1-C 4-карбамоильным, диалкил-C 1-C 4-карбамоильным, (1-пиперазинил)-карбонильным, пиперидинокарбонильным радикалом

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил-пентиламино)-1-изоиндолинона, проявляющего гипнотическое, антиконвульсивное и антиэтилептическое действия

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим биологической активностью, более конкретно к производным N-замещенного азабициклогептана

Изобретение относится к способу снижения уроня ФНОКа (фактор некроза опухолевых клеток) у млекопитающих и к соединениям и композициям, применяемым по этому способу

Изобретение относится к классу веществ, которые ингибируют действие фосфодиэстераз, в частности ФДЭ III и ФДЭ IV и образование фактора некроза опухоли А (или ФHO, а также ядерного фактора кВ (или ЯФкВ)

Изобретение относится к 1,2-бис-аддуктам стабильных нитроксидов с замещенными этиленами формулы (I), где R1-R2 обозначают алкил с 1-4 атомами углерода, Е обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном, или Е обозначает СООН или COOR6, где R6 обозначает алкил с 1-4 атомами углерода, Т обозначает группу, необходимую для завершения пиперидинового кольца или 1,1,3,3-тетраметилизоиндолина, причем Т может быть замещен гидроксилом, оксо-, ацетамидогруппой или группой OCOR9, где R9 обозначает фенил, при условии, что соединение формулы (I) не является 1-фенил-1,2-бис(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-илокси)этаном или 1 -фенил-1,2-бис( 1,1,3,3-тетраметилизоиндолин-2-илокси)этаном

Изобретение относится к замещенным диаминокарбоновым кислотам формулы I и/или стереоизомерной форме соединения формулы (I), и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы (I), где 1 - фенил, фенил, одно- или двукратно замещенный линейным или разветвленным (С1-С7)-алкилом, гидроксилом, группой (С1-С6)-алкил-С(O)-O-, группой (С1-С6)-алкил-О-, галогеном, CN-группой, метилендиоксогруппой; группой R4 - (R5)N-, R2, R4 и R5 являются одинаковыми или разными и означают атом водорода, (С1-С6)-алкил-; R3 и G являются одинаковыми или разными и означают: 1

Изобретение относится к новым соединениям формулы (1), где R1 и R2 - водород или R1 и R2 соединены друг с другом и вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой о-фенилен или о-нафтилен, которые могут быть замещены; R3 - замещенный фенил; R4 - водород, алкил, фенил или бензил, R4' - водород или алкил; R5 - -СН2-, -СН2-СО-, -СО-; n = 0, 1 или 2, полученным присоединением кислоты солям указанных соединений, которые содержат атом азота, способный протонироваться
Наверх