Способ получения азетидиновых производных 1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновых кислот

 

Изобретение относится к гетероч циклическим соединениям, в частност к получению азетидиновых производных 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновых кислот ф-лы геналкил, циклоалкил (циклопропил) или фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена (брома); R - Н или F или R,)-CH1-CH(CH); R3 Н или низший ал кил; R«j и Rg - независимо друг от друга - Н, низший алкил, гидрокси-, амино-, диалкиламиногруппа, или ацетамидоалкильный радикал, причем свободная концевая алкильная группа может быть фторирована и атом азота в ацетамидоалкильном радикале может быть замещен алкильной группой; R« н которые обладают антимикробной активностьюс Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут из замещенного 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата и соответствующего азетидина. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) А3 (51) 5 С 07 D 401/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНту

СООТГ, R6

R2 ) Rl

О

С00 з. 2 ь

R1,R5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 461 3206/04 (22) 28,12.88 (31) 87 18289 .(32) 29.12.87 (33) FR (46) 30.04.92. Бюл. Му 16 (71) Лабораторьос дель Др* Эстев С.А. (ES) (72) Хуан Парес Короминас, Хорди Фри гола Констанца и Аугусто Коломбо Пиноль (ЕБ) (53) 547.831.3.07(088.8) (56) EP Р 0106489, кл. С 07 D 401/04, 1984.

EP Р 0153163, кл. С 07 D 401/04, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗЕТИДИНОВЫХ ".

ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИ1.ИД О-4ОКСОХИНО ЛИН 3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

i (57) Изобретение относится к гетеро циклическим соединениям, в частность к получению азетидиновых производных

1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоно вых кислот ф-лы

Изобретение относится к получению новых гетероциклических соединений, а именно производных 1,4-.дигидро-4оксохннолин-3-карбоновых кислот, замещенных в 7-м положении 1-аэетидиниль ным радикалом, который замещен, в положении 2 и/или 3, общей формулы где R - низший алкил ° низший галогеналкил, циклоалкил (циклопропил) или фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена (брома); К вЂ” Н или F или Н,+Ку-О-СН -СН(СНз)-; Нэ—

Н или низший алкил;- R4 и R> - независимо друг от друга - Н, низший алкил, гидрокси-, амино-, диалкиламиногруппа, или ацетамндоалкильный радикал, причем свободная концевая алкильная группа может быть фторирована и атом

- азота в ацетамидоалкильном радикале может быть замещен алкильной группой;

R< Н, которые обладают антимикробной активностью. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих укаэанной активностью. Полу. чение ведут из замещенного .1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоксилата и соответствующего азетидина. 1 табл., 731055 4 где К или R

I R> — водород или низший алкил, R u R — независимо друг от друга1. 5 водород, низший алкил, гидрокси, амино-, диалкиламиногруппы или ацетамидоалкильный радикал, причем свободная концевая алкильная группа может быть фторирована и атом азота в ацетамидоалкильном радикале может быть замещен ал-. кильной группой;

R — водород.

Указанные соединения обладают антимикробной активностью, что предполагает возможность использования их в медицине.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценной фармакологической активностью.

Пример 1. Получение (этил)-1циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-окси-1азетидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-Ç-хинолинкарбоксилата. о

В течение 4 ч нагревают при 80 С раствор 1,22 г (3,92 ммоль) (этил)1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-Ç-хинолинкарбоксилата, 0,86 r (7,85 ммоль) 3-оксиазетидинхлоргидрата, 2 r (19,8 ммоль) триэтиламина и 20 мл диметилсульфоксида (ДМСО). Оставляют охлаждаться и выпивают на смесь воды со льдом, получая осадок, который отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество Высушивают под вакуумом и получают

t,40 г (97%) (этил)-1-циклопропил-б, 8-дифтор-7-(З-окси-1-азетидинил)-1,4дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоксилата, т.пл. 260 - 270 C

Пример 2. Получение 1-цикйо-. пропил-6,8-дифтор- 7-(3-окси-1-азетидинил)- l,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч раствор 0,4 г (1,10 ммоль) (этил)-1-.циклопропил-б, 45

3„

- низший алкил, низший галогеналкил, циклоалкил или фе" нил, замещенный одним или,, двумя атомами фтора; — водород или фтор, и R вместе образуют группу й- (3)

8-дифтор-7-(3-окси 1-азе гидинил)-1,4дигидро-4-оксо-Ç-хинолинкарбоксилата, 2 мл этанола и 10 мл 0,5 н.раствора

5 гидроксида натрия, Оставляют охлаж-;,,f даться, разбавляют водой, доводят до рН 5.и получают осадок, который фильтруют и промывают водой. Твердое вещество высушивают под вакуумом и поО лучают 0,37 г (100%) 1-циклопропил6,8-дифтор-7-(З-окси-1-азетидинил)1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 286 - 288 С, Пример 3. Получение 1-циклопропил-6,8-дифтор 7-(3-окси 1-азети15: динил)-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты.

При 80 С в течение 4 ч нагревают раствор 0,9 r (3,2 ммоль) 1 циклопропйл-6,7,8-трифтор- 1,4-дигидро-4оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, 0,7 r (6,4 ммоль) 3-оксиазетидинхлоргидрата, 1,6 г (16,0 ммоль) триэтиламина и 15 мл ДИСО. Оставляют охлаждаться, выливают на смесь воды со льдом, доводят значение рН до 5 и получают осадок, который отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество сушат под вакуумом и получают

0,86 г (80%) 1-циклопропил-б, 8-дифтор- 7-(З-окси-1-азетидинил)-1, 4-дигидро-4-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты. т.пл. 286 — 288 С.

Пример 4. Получение (этил)7-(3-ацетамидометил-1-азетидинил)-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро4-оксо-Ç-хинолинкарбоксилата. о

В течение 4 ч при 80 С нагревают раствор 1,0 г (3,2 ммоль) (этил)-1циклопропил-6,7, 8-трифтор-1,4-дигйд40 1 о- 4-оксо 3-хинолинкарбоксилата, 1,05 r (6,4 ммоль) 3-ацетамидометйлазетидина, 1,6 г (16 ммоль) триэтиламина и 20 мл ДМСО. Оставляют охлаждаться, выливают на смесь воды со льдом и получают осадок, который отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество высушивают под вакуумом и получают 0,93 г (69%) (этил)-7(3-ацетамидометил- 1-азетидинил)- 1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро"

4-оксо-З-хинолинкарбоксилата, т.пл.

170 190оС.

Пример 5. Получение 1-циклопропил-б, 8-дифтор-7 (1-азетидинил) 3-(карбоксил)-1, 4-дигидро- 4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты. еВ течение 24 ч нагревают при 100 С смесь 0,3 r (1 ммоль) 1-циклопропил-,, 5

6,7,8-трифтор-1,4-дигидоо-4-оксо 3хинолинкарбоновой кислоты, 0,2 г (2 ммоль) азетидин- 3-карбоновой кислоты,.0,5 r (5 ммоль) триэтиламина и

5 мл ДИСО. Охлаждают, выливают на смесь воды со льдом, отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси ДМФ с водой (15:2) и получают 0,11 г (28X)

1-циклопропил-6,8-фтор 7-(1-азетифи". нил- Ç-карбоксил)-1, 4-дигидро-4-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.

251 - 255 С.

Пример 6. Получение 1-циклопропил-6, 8-дифтор-7-(1-азетидинил- 3карбоксамид)-1,4-дигидро- 4-оксо- 3хинолинкарбоновой кислоты.

В течение 2 ч при 100 С нагревают смесь 0,57 г (2 ммоль) 1-циклопропил6,?, 8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксо- 3 хинолинкарбоновой кислоты, 0,35 г (2,6 ммоль) азетидин- 3-карбоксамида и 0,6 г (6 ммоль) триэтиламина в

5 мл ДНО. Охлаждают, выпивают на смесь воды со льдом и отфильтровывают и промывают водой. Получают 0,62 г (66X) 1-циклопропил-6,8-дифтор-7 (1-азетидинил-З-карбоксамид)-1,4-дигидро- 4-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 295 — 298 С.

Пример 7. Получение 1-пиклопропил-6,8-дифтор-7-(1-азетидинил- 3метил""З-окси)-1, 4-дигидро-4-оксо 3 хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч смесь 0,9 r (2,9 ммоль) (эткй) .1-циклопропил-6,7,8-трифтор1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоксилата, 0,54 r (4,3 ммоль) 3-оксиметйлазетидингидрохлорида, 1 r (10,8 ммоль) триэтиламина и 10 мл пиридина. Охлаждают и разбавляют водой, отфильтро-. вывают и промывают, получая 0,95 г (89X) этил 1-циклопропнл-6,8-дифтор7-(1 азетидинйл".3-метил- 3-метйл-3окси)-1,4-дигидфо 4-оксо-З-хинолинкарбоксилата, который затем гидролизуют, нагревая смесь 0 38 r (1 ммоль) этого сложного эфира с 1,5 мл этанола и 8 мл 0,5 н. раствора гидроксида натрия при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают, отфильтровывают и подкисляют уксусной кислотой. Затем опять отфильтро- вывают и промывают водой, получая

0 34 r (97X) 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-азетидинйл-3-метил-4-окси)1, 4-дигидфо.4-оксо-Ç-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 290 — 294 С.

1731055

Пример 8. Получение 7-(3. трифторацетамидометйл-1-азетидинил)1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-pHrHpgo, 5

4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

В течение 3 ч кипятят с обратным холодильником раствор 0,8 r (2,8 ммоль) 1-циклопропйл-6,7,8-трифтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолин10 карбоновой кислоты, 0 92 r (4,2 ммоль)

3-трифторацетамидометил азетидинхлоргидрата, 8 мл .пиридина и 1,7 r триэтиламина. Выпаривают под вакуумом, разбавляют водой и отфильтровывают, получая 1,12 r (88,9X) 7-(3-трифторацетамидометил-1-азетидинил)- 1-циклопропил-6, 8-дифтор-1, 4-дигидфо- 4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.

145 — 150 С.

20 Пример 9. Получение 7-(3f (N -этил-И -трифторацетамидометил)1-азетидинил -6,8-дифтор-1,4-дигидро1-циклопропил- 4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч раствор 1,0r ((3,5 ммоль) 1-циклопропил-6,7,8-три" фтор-1, 4-дигидро- 4-оксо-3-хинолйнЗр.карбоновой кислоты, 1,4 г (5,7 ммоль)

3-(N -этил-N -трифторацетамидометил)I азетидинхлоргидрата, 9 мл пиридина и

2,9 г (28,5 ммоль) триэтиламина. Вьгпаривают под вакуумом и разбавляют раствором этанола в воде (1:1), от35 фильтровывают и промывают. Получают

1,3 г (78X) 7- 3-(N -этил-N -трифторацетамидометил)-1-азетидинил -6, 8дифтор-1, 4-дигидро""1-циклопропйл- 4окСо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 208 - 212 С.

Пример 10. Получение 1-циклопропйл-6, 8-дифтор-1 4-дигидро 7(1-азетидинил) 4-оксо З.-хинолинкарбо5 новои кислоты

В течение 2 ч выдерживают при 110120 С смесь 0,6 г (2 1 ммоль) 1-циклопропил-1, 4-дигидро-6,7, 8-трифтбр4-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты с

0,25 r (4,4 ммоль) азетидина, 8 мл пиридина и 1 мл триэтиламина в закрытом сосуде. Охлаждают, выпаривают под вакуумом, отфильтровывают и промывают, получая 0,6 г (88X) 1-циклопропил-6, 55 8-дифтор-1,4-дигидро- 7-(1-азетидинил) 4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 289 — 293 С.

Пример 11. Получение 1-циклопропйл-6, 8-дифтор- 7-(3-метил-37

173 трифторацетамидо- 1-азетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч раствор 1 r (3,5 ммоль)

1-циклопропил-6,7,8-трифтор 4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, 1, 15 r (6,3 ммоль) 3-метил-3-трифторацетамидоазетидингидрохлорида, 2 мл триэтиламина в 10 мл пиридина. Выпари-. вают под вакуумом, добавляют воду, подкисляют уксусной кислотой, отфильтровывают и промывают водой и холодным этанолом..Получают 1,15 r (13X) 1-циклопропил-6,8-дифтор-1, 4-дигидро7-(3-метил""3-трифторацетамифо 1-цйклоацетидинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоо новой кислоты, т.пл. 208 - 213 С.

Пример 12. Получение 1-циклопропил-6, 8-дифтор-1, 4-дигид1 о 7(3-метйл"3-амино-1-азетидинил) 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 0,23 г (0,82 ммоль) 1-циклопропил-6,7, 8трифтор- 4-оксо-1, 4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, 0,26 r (1,64 ммоль) 3-метил 3-аминоазетидйнхлоргидрата и 0,5 мл триэтиламина в

10 мл пиридина. Отфильтровывают, промывают водой и этанолом, получая

0,250 г (87X) 1-циклопропйл-. 6 8-дифтор-1,4-дигидро-7-(З-метил- 3-амино1-азетидинил)-4-окСо- 3-хинолинкарбо о новой кислоты, т.пл. 298 — 300 С.

Пример 13. Нагревают в тече ™ о ние 6 ч при 160 С смесь 1 r (3, 5 ммоль) . 1-циклопропил-7-хлор-6фтор 4-оксо-i, 4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, 0,77 г (7,9 ммоль) 3-оксиазетидинилхлоргидрата, 2,15 г (21,3 ммоль) триэтиламина в 10 мл

ДАССО. Охлаждают, разбавляют водой и подкисляют уксусной кислотой. Отфильтровывают, перекристаллизуют из диметилформамида и получают 0,3 г (27X) 1-циклопропйл- 6-фтор" 7"(3 окси- 1азетидинил)-1, 4-дигидфо- 4-оксо 3-йинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 296298 С.

Пример 14. Получение 1-(4фторфенйл-6, 8-дифтор 7-(3-метйл- 3трифторацетамидо 1-азетидинил)-2, 4дигидро "4-оксо"3-хинолинкарбоновой кислдты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч смесь 1 г (3 ммоль)

1-(4-фторфенил)-6,7,8-трифтор-1,4дигидро".4-оксо"3-хинолинкарбоновой кислоты, 0,98 г (4,5 ммоль) 3-метйл

1055 8

:3-трифторацетамидоазетидингидрохлорида и 0,6 г (6 ммоль) триэтиламина в 10 мл пиридина. Выпаривают под вакуумом, добавляют воду, подкисляют, уксусной кислотой, отфильтровывают и промывают водой. Получают 1,25 r (84,5 ) 1,-(4-фторфенил)-6,8-дифтор,7-(3-метйл- 3-трифторацетамидо- 1-азе10 тидинил)-2 4-дигидро-4-оксо ."3-хиноЭ линкарбоновой кислоты, т.пл. 198—

203 С.

Пример 15. Получение 1-этйл-.

6, 8-дифтдр-1, 4-дигидфо 4-ок1о-, 7-(3

15 метйл З-трифторацетамидо."1-азетиДинил) 3-хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч раствор 1,1 r (4 ммоль)

1-этил-6,7, 8-трифтор-1, 4-дигидро-4211 оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,32 r (6 ммоль) 3-метйл З-трифтор ацетамидоазетидинхлоргидрата и 0,8 г (8 ммоль) триэтиламина в 10 мл пиридина. Охлаждают, отфильтровывают и

25 промывают водой, подкисленной немного уксусной кислотой. Получают 0,65 r (37 ) 1-этил-бj8-дифтор-1, 4-дигидро 4-оксо""7-(3-метил"3-трифторацетамидо 1-азетидинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 196 - 210 С.

Пример 16. Получение 1-цик,лопропйл-6, 8-дыфтор-7-(3-трифторацетамидометил" 3-метил- 1-аэетинидил)-1,4дигидро- 4-оксо-3 хинолинкарбоновой кислоты, Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч смесь 1 r (3,5 ммоль) 1-циклопропил-6,7,8-трифтор",4-оксо1, 4-дигидфо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,32 г (5,7 ммоль) 3-метйл- 340 трифторацетамидометилазетидинхлоргидрата и 2,3 r триэтиламнна в 12 мл пиридина. Выпаривают, добавляют воду, отфильтровывают и получают 1,6 г (100X):1-циклопропил-6, 8-дифтбр-745 (3-трифторацетамидометйл З-метил- 1азетидинил)«1, 4-дигидро-4-оксо-3-хи нолинкарбоновой кислоты, т.пл. 132237, С.

Пример 17. Получение 1-цикйоЮ пропйл-6, 8-дигидро- 7-(3-N -этил-три1 фторацетамидометйлЗ-метйл- 1-азетидинил)-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолйнкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником

j в течение 3 ч смесь 1,5 r (5,3 ммоль) 1циклопропйл-6,7,8-трифтор-1 4-дигидроА-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,1 r (8 ммоль) 3-метйл-3

"(N-этилтрифторацетамидометил)-азеФир4

9 1731055 .. 10 динилхлоргидрата и 3,3 г триэтилами,тическое вращение (о э (конц.% на B 15 NI пиридина, выпаривают, до растворитель) = +82 2 (с = 0 43 ° бавляют воду, отфильтровывают и про- 0,5 í.NaOH). мывают водой,и этанолом. Получают Пример 20. Получение 1-цикло1,8 r (70 ) 1-циклопропил-6, 8-дифтбр- пропйл- 6-фтор- 7-(3-трифторацетамийо7- 3-(N -этилтрифторацетамидометйл. 3- метйл- 3-метйл 1-азетидинил)-1, 4-циметйл" 1-азетидинил)-1,4-дигидро- 4- гидро-4-оксо 3-хинолинкарбоновой кисоксо .3-хинолинкарбоновой кислоты т. лоты.

Ф 16 1 Со Кипятят с обратным холодильником

Пример 18.,Получение (Я) () в течение 2 ч смесь 0 7 г (2 6 ммоль)

1а и

Э Э .9-фтор.З-метил- 7-окСо-2, 3-дигидРо- 1-циклопропйл-6,7-дифтор- 4-оксо-1, 47Н-пиридо(1,2, З-сне)-(1,4)-бензокса- дигидРо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, зйн-10-(3-амийо- 3-метйл-1-азетидиний)- 0,92 r (3,96 ммоль) 3-метйл+3-трифтор6-карбоновой кислоты. ацетамидометилазетидинхлоргидрата и

Кипятят с обратным холодильником 1,6 г триэтиламина в 12 мл пиридина, в течение 6 ч смесь 0,7 г (2,5 ммоль) Выпаривают, добавляют воду, отфильт(Б) () 9, 10-дифтор- 3-метйл- 7-оксо» ровывают и получают 1,05 г (90%):12 3 дигидро 7Н п„ридо(1 2, З-de)-(1,4)- циклопропил-6-фтор-7-(3-трифторацетабензоксазйн- 6-карбоновой кислоты, 20 мидометйл З-метил 1-азетидинил)-1j41 ° 1 г (5 Io b) 3-метил 3- трифтораце дигидйо- 4-оксоЗ-хинолинкарбоновой тамидоазетидинхлоргидрата и 1 r кислоты, т.пль 165 - 272 С. (9,9 ммоль) триэтиламина в 10 мл йи П P и м e P 21. ПолУчени 1-цикпоридина. Выпаривают под вакуумом, раз- пРопил 6-фтоР- 7-(3-И -этилтрифторацебавляют водой, подкисляют уксусной 25 тамидометил-3-метйл- 1-азетидиниЛ)кислотой, отфильтровывают, промывают i 4-дигидРо- 4-оксо-3-хинолинкарбоноводой и водным 50%-ным раствором эФа» вой кислоты. иола. Получают 0,67 r (60 ) (Б)" ()- Кипятят с обратным холодильником в

-фтор-3-метйл- 7-оксо-2, 3-дигидфо- течение 2 ч смесь 0,7 r (2,6 ммсль)

7Н-пиридо(1,2 Ç-йе)-(1,4)-бензокса- M I-циклопропил-6,7-дифтор-1, 4- дигйдэйн-10-(З-метил-.3-трифторацетамифо- Ро" 4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты, 1-азетидиний)-.6-карбоновой кислотыр 1,04 г (3,9 ммоль) 3-метил 3-(N -этилкоторую затем добавляют к раствору трифторацетамидометил)аэетидина и

2 мл этанола в 9 мп 1 н раствора г4д 1,6 г триэтиламина в 12 мл пиридина, роксида натрия. Кипятят с обратным выпаривают, добавляют воду, отфильтхолодильником в течение 3-х часов бт- 35 ровывают и про ровывают и промывают водой. Получают фильтровывают, выпаривают и добавляют -0 78 г (63%) 1r . -циклопропил .6-@тор 7воду и уксусную кислоту. Отфильтро- . (3-Ы -этилтрнф о 3

-этилтрн торацетамидометил -3вывают, промывают водой и получают метйл- 1-азети ) 1,4

0,37 г (70 ) (S)-(-)-9-фтор-3-метил-. - со"-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.

7-оксо-2,3-parnppo-7Н-пиридо(1,2 3» "© пл. 230 — 236 С.

de)(1 ° 4)-бензоксазин-10-(3-амино 3» Пример 22. Получение 1-(2,4метил 1-азетидинил)- 6-карбоновой кйс- дифторфенил)-6, 8-дифтор- 7-(3-метило лоты, т.пл. выше 300 С. З-трифторацетамиДо-1-азетидинил)-2, Пример 19. Получение (R)-(+)- 4-дигидро 4-оксо- 3-хинолинкарбоновой

9-фткр"3-метйл 7-оксо-2,3-дигидРо . 45 кислоты.

7Н"пирро-(1,2>З-de)-(1,4)-бензокса зин-10-(3-амико Э-метйл-1-аз етидинкл) в течение 2 ч смесь 0,8 r (2,3 ммоль)

I: 1-(2, 4-дифторфенил)- 6,7,8-грифторАналогично получению энантиомера 5 lj4-дигидРо- 4-оксо-.З-хинолинкарбоно(пример 18), но исходя из (R)-(Ф) вой кислоты, 0,8 г (3,7 ммоль) 3-йе9,10-дифтбр З-метил» 7-оксо-2 3 дигйд» тил-.Ç-трифторацетамидоазетидинхлорРо-7Н-пиридо(1,2, З-йе)-(1,4)-бензо гидрата и 0,6 г (6 ммоль) тризтиламиксазин- ;6-карбоновой кислоты, Пойу" . HcL в 15 мл пиридина. Выпаривают под чают 0,28 r (53 ) (R) (+)-9-фткр .3- . вакуумом, добавляют воду, подкисляют

55 метйл-7 оксо2 3»дигидро-7Н-пиридо уксусной кислотой, отфильтровывают и (1,2 3-йе)-(1,4)-бензоксазин-10-(3 промывают водой. Получают 1,10 г

Ф амино-.З метил-1-азетидиний)- 6-карбо, (57 ) . 1-(2,:4-дифторфенил)-6,8-дифторновой кислоты, т.пл. вьппе 300 С. Оп . 7-(3-амийо."3-трифторацетамидо- 1-азео

11 1731 тидинил)-1,4-дигидРо- 4-оксо- 3-хийолинкарбоновой кислоты, т.пл.. 190

196 С.

Пример 23. Получение 1-этйл 6-фтор-7-(3-амино- 3-метил- 1-азетидинил)-1, 4-дигидро 4-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 0,8 r (3,16 ммоль) 1-этил-б,7-дифтор- 4-оксо-1, 4-дигйдро "3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,5 г (6,8 ммоль) З-метйл1.3-трифторацетайидоазетидинхлоргидрата и 1 г (10 ммоль) триэтиламина в 15 мл пиридина. Разбавляют водой и экстрагируют хлоро формом. Органическую фазу промывают водой, выпаривают и получают 1,0 r (76 .) 1-этил-б-фтор-4-оксо-1, 4-дигидро 7-(3-метйл-3-трифторацетамидо 1азетидинил)!4-оксо ;3-хинолинкарбоновой кислоты, которую затем гидролизуют путем нагревания смеси 1,0 г

)(2,4 ммоль) этой кислоты с 3 мл 1О -! ного раствора гидроксида натрия и

20 мл воды при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлаждают, подкисляют уксусной кислотой, отфильтровывают и промывают водой, получая 370 мг (48 .) 1-этил- б-фтор7-(3-метйл З-амино 1-азетидинил)-1 4дигидро4-оксо- 3-хинолинкарбоновой о кислоты, т.пл. 280 — 283 С.

Пример 24. Получение 1-(2фторэтил)".6-фтор-7-(3-метил 3-амийо1-азетидинил)-1, 4-дигидро-4-окСо- 3хинолинкарбоновой кислоты, Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 0,8 г (2,5 ммоль)

1-(2-фторэтил)-6, 7 .дифтор-1,4-дигйдРо"4-оксо""3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,37 г (6,3 ммоль) 3-метйл-3-трифтбрацетамидоазетидинхлоргидрата и 1,1 г (10 ммоль) триэтиламина в 10 мл *иридина. Выпаривают под вакуумом, экстрагируют метиленхлоридом, промывают водой и получают 1,2 r (99 ) 1(2-фторзтил)-6-фтор""7-(З-метил."3трифторацетамицо 1-азетидиний)-1, 4- дигидро 4-оксо-3-хинолинкарбононой кислоты, т.пл. 225 - 228 С.

Пример 25. Получение 1-(2, 4дифторфений)-б-@тор 7-(3-метйл-3-амино1-аэетидинил)-1, 4-дигидро 4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 1,3 r (6 ммоль)

3-метил""3-трифторацетамидоазетидинхлоргидрата, 0,8 r (2,4 ммоль) 1-(2, 055 4-дифторфенил-6 7-дифтор-1, 4 äèrèä» ро"4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и 0 8 г (8 ммоль) триэтиламина в

20 мл пиридина. Выпаривают, экстрагируют метиленхлоридом и получают 1,1 г (92 ) ° 1-(2, 4-дифторфенил)-6-фтбр .7-(З-метил .З-трифторацетамифо- .1-азетидинил)»1, 4-.дигидро-4-оксо -3-хино10

0 линкарбоновой кислоты, которую затем гидролизуют путем добавления к раствору 3 мл 10 -ного раствора гидроксида натрия в 20 мл воды и кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч.

Отфильтровывают горячим, подкисляют уксусной кислотой, отфильтровывают и промывают водой и этанолом. Получают

0,27 г .(30 ) 1-(2, 4-дифторфенил) 6фтор 7-(3-метил-3-амико-1-азетидинил)20 1 4-дигидро-4-оксо- 3- инолинкарбоноУ о вой кислоты, т.пл. 210 - 216 С.

Пример 26. Получение 1-циклопропил-б, 8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо7-(3-метил- 3-диметиламино-1-азетидинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч раствор 1,5 r (5,3 ммоль) 1-циклопропйл-б,7,8-трифтор-1, 4-дигидро- 4-ок .о- 3-хинолин30, карбоновой кислоты, 1,5 r (8 ммоль)

:3-метйл-3- диметиламиноазетидинйлхлоргидрата и 3,3 r (33 моль) триэтиламина в 15 мл пиридина. Охлаждают, выпаривают под вакуумом, добавляют воду, с помощью 10 -ного раствора гид35 роксида натрия подщелачивают, отфилЬтровывают, подкисляют уксусной кислотой и получают осадок, который слегка подщелачивают с помощью аммиака, Нагревают для удаления избытка аммиака и

40 получают 1,85 r (92 ) 1-циклопропил6, 8-дифтор-1, 4-дигидфо-4-оксо-7-(3метил- 3-диметиламино- 1-азетидинил)3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.

280 — 284 С.

Пример 27. Получение 1-цикйопропйл-б, 8-дифтор- 7-(3-диметиламино1-азетидинил)-1,4-дигидРо .4-оксо З- " хинолинкарбоновой кислоты.

l я .Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч смесь 1,5 г (5,3 ммоль)

1-циклопропил-6,7, 8-трифтор-1, 4-дигидРо-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,4 г (8 ммоль) 3-диметиламино

5 аэетидинхлоргидрата и 6,6 г триэтйламина в 15 мл пиридина. Выпаривают, добавляют воду, подщелачивают 1 н. раствором гидроксида натрия, нагревают, фильтруют горячим, подкисляют

13, 73 уксусной кислотой, отфильтровывают и промывают водой,, Получают 1,7 r (88%)

:1-циклопропил-б,8-дифтор- 7-(3-диметиламийо-1-азетидинил)-1,4-дигидро 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т. пл. 256 - 260 С.

Пример 28. Полу 1ение 1-циклопропйл."б-фтор-.7-(З-диметиламийо- 1азетидинил)-1, 4-дигидфо-4-оксо""3 йинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 0,25 г (1,32 моль) 1-циклопропил-б, 7-дифтор1, 4-дигидро .4-окСо- 3-хинолинкарбойовой кислоты, 0,34 г (2 ммоль) 3-Диметиламиноазетидиндихлоргидрата и

3,3 r (3,3 ммоль) триэтиламина в

10 мл пиридина. Выпаривают под вакуумом, добавляют воду, подщелачивают

1 н.раствором гидроксида натрия, отфильтровывают горячим, подкисляют уксусной кислотой, отфильтровывают, промывают водой и получают 0,4 r (88%)

1-циклопропил"6-фтор- 7-(3-диметиламино 1 азетидинил)-1;4-дигидро-4-окСо3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.

255 - 261 С.

Пример 29.- Получение хлоргйдрата 1-циклопропил- 6 8-дифтор 7-(31 амино- 3-метйл- 1-азетидинил)-1 4-дигидро-4-окСо З-хинолинкарбоновой кйслоты.

0,5 г (1,4 ммоль) 1-циклопропйл-б, :8-дифтор-7-(3-амино-3-метйл- 1-азетидинил)-1, 4-дигидро -4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты суспендируют в

10 мл метанола и добавляют избыток метанольного раствора газообразного хлороводорода. Перемешивают в течение

30 мин, добавляют диэтиловый эфир и петролейный эфир. Отфильтровывают ° промывают диэтиловым эфиром, сушат при нагревании и получают 0,45 r (82 ) хлоргидрата 1-циклопропил-6,8-дифтор 7-(3;амино".3-метил "1-азетидинкй)-1 °

4-дигидро- 4-окСО 3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 249 — 250 С.

Пример.30. Получение натрйевой соли 1-циклопропил-6,8-дифтор7-(3-амино .З-метил1-азетидинид)-1, 4.дигидРо-4-окСо-3-хинолинкарбоновой

--кислеты.

1055

Исходя из раствора 1000 мкг/мл в

0,1 н.растворе NaOH каждый продукт разбавляют в декстрозном агаре (пред варительно расплавленном и поддержи55ваемым при 50 С) путем последовательных разбавлений, чтобы получить следующие концентрации: 64;32;16;8;4;

2; 1;0,5;0,25;О, 125,мкг производного на 1 мл среды.

95 мг (0,27 ммоль) 1-циклопропил6,8-дифтор-7-(3-амико-З-метйл-1-азеФидиний)-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолйнкарбоновой кислоты добавляют к раСтвору 22,8 мг (0,27 ммоль) бикарбоната натрия в 5 мл воды, интенсивно перемешивают, добавляют несколько *апель этанола и нагревают при 80 C s течение 18 ч. Выпаривают, добавляют этанол, отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 62 мг (63%) натриевой соли,1-циплопропйл-б,8-дифтор .7-(3-амино."3-метй - 1 азетидинил)-1 4дигидро- 4-окСо З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. выше 300ОC.

П р .и м е р 31. Получение 1-циклопропйл-6-фтор-7-(3-амино- 1-азетщ инил)-1,4-дигидро-4-окСо 3-хинолинкарбоновой кислоты.

Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч смесь 1 2 г (4 53 ммоль) 1-циклопропил-б, 7-дйфтор-1,4-дигидро 4-оКСо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,3 r (9,05 ммоль) 3-аминоазетидин20 хлоргидрата и 0,5 мл триэтиламина в

15 мл пиридина. Отфильтровывают, ггромывают водой и этанолом и получают

0,83 r (58%) 1-циклопропил- 6-фтор+7(3-амино 1-азетидинил)-1,4-pnrwgoo

4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 246 - 247 С.

Антимикробную фармакологическую активность описанных .соединений изучают согласно приведенным требованиям.

Культуральная среда и растворитель:

1антибиотический агар В 1 (Oxoid CM327); бульон триптОн" сои (Oxoid CM129); физиологический раствор Рингера 1/4 (Oxoid BR 52); декстрозный агар (ВВЬ-11165); 0,1 í.NaOH.

35 Для приготовления прививок каждый микроорганизм высевают штрихом в пробирки с антибиотическим агаром Ф1 и инкубируют в течение 20 ч при 37 С.

Затем берут петлю культуры, высевают в бульон триптон-сои1.и инкубируют в течение 20 ч при 37 С. Разбавляют на

1/4 культурой, полученной с физиологическим раствором Рингера, чтобы получить нормализованную суспензию 1О—

10 айс на 1 мл для каждого организма.

Среду, содержащую производные об- щей формулы (Z), готовят следующим образом.

СООВз

Rg 1 ОО З

Rg 1

15 1 73105

Затем каждую пробу с разной кОн.центрацией продукта помещают в чашки

Петри диаметром 10 см по 1О мл среды на чашку и берут столько чашек, сколько испытуемых микроорганизмов.

Как только среда охладится, чашки засевают инокуляциями по

0,4 мл инокуляции на чашку.

Их растягивают с помощью петли Driglasky и получают надосадочную жнд кость. Засеянные чашки инкубируют при

37 С в течение 20 ч, Полученные результаты приведены в таблице. Активность соединений in чхниro сравнивается с аналогичной для пипемидиновой кислоты.

Учитывая хорошие фармакологические свойства производных общей формулы (I), они могут быть использованы в медицине и/или ветеринарии.

Формула изобретения

Способ получения азетидиновых про- д изводных 1>4-дигидро 4оксохинолйн 3 карбоновых кислот общей форьъ где К низший алкил, низший гало геналкил, циклоалкнл или фенил, замещенный одним или двумя атомами фтора;

R< - водород или фтор, 16 или К и Rg вместе образуют группу

-0-СН -СН(СН )

R - водород или низший алкил;

К и R - независимо друг от друга означают водород, низший . алкил, гидрокси-, амийо-, диалкиламиногруппы или ацетамидоалкильный радикал, причем свободная концевая алкильная группа может быть фторирована и атом азота в ацетами доалкильном радикале мо жет быть замещен алкиль- . най группой;

R — водород, б отличающийся тем, что замещенный 1 4-дигидро- .4оксохинолин- .

3-карбоксилат общей формулы где К„, R< и К имеют указанные значе3 ния;

Х галоген. подвергают взаимодействию с азетидином общей формулы

i 731055

1

СЧ N an eO е- е- СЧ О а а а л о о о о

М

О сч СЧ о о

О О

N N N NanСч

СЧ - е- Сч

a a aa aa a о о о о ооо

Сч N

О О

° е °

О сч О о an an an N сч an an an есс ле сч

O N сЧ сЧ

СЧ л ° ° a ° а л а а а а оo оо oooooоОООО

М

O в

СЧ о р О есе

Сс л л л

О O O Î ООО О O О О

an N еСЕ

Сч ° Сч л °

О О сч О! щ С1 Ус С1 СС л а 4 ЕЕ а

ooo о о

СЧ л

СЧ

СС и Ф

° . л л а ° °

О О СЧ О О N - О О

Сс л о еее an

О СЧ л ° Ь

О е» е- О ° е» е» а о

М о а ес и а СЧ N СЧ an an Ф еС е

О а л л а ° A о о о - о о о о

1. сс ,С,М а С1 а СС л al а . ее °

oîî î о о о о о о an О an 0 an О С1

О СЧ Ю СЧ Ч1 Л сЧ «Ч О сс сЧССС СЧ an N сч л аа л а а а а а а л а л л а л л о о о о о N, î î î o o OOO и о aCI СЧ о о о

Ч1 О О О О л

О N еО еф а ° о

oo- o

СЧ еО N еО Ю еО що О N O

° а а A л аа ооо о о о о еее о о

° a a сч е есе еее е С 4 СЧ еле

° О, СЧ aid к е- 00

М N о о о о о еО о

М

С \ СЮ еле ео о

- D о

u o

v v

14 а

4 а а . ес Р Л

И У а н а

У 0

alI 0 У (5 а а аас

И е-l еС ° ел е-е da Л 4 У

0 0 14

СС

ССЪ

CO

С л И N

° и л м 1 о

N о

0 dl О

О л 1

& Cd

° r4 а 14е а у э о

У Сс И и

О СеО

cd У

° ° 3l .Ф .й dl

Ca O а а °

u,u ad

cc4 cI3 Car

v v

o u

1е

Cd е4 а л

О ЧУ

И C

° Л

Ca0 lI м

14 Ч-

У а ° и

° u а с ос о

С со

О

co u о о

1е а Л

° е4 14 л а

C 00

Cd лл

14 ) о

Ф е У со и

14 О о и

X ca4

Ю cda

Ch ССЪ сМ СО

О РЪ С 1 сч о

С1 и и и и

1Л Н И и фЛ

° л л ес ел о о а

0 0 dI

cd cd . dI

° е4 е4 00

sr- o

0 14

° ес е4 dl

МС Е

У dl,Е4 °

0 Q

dI l6 C

94 44 И

o v

u o cc н

5 и е-(Л И а М 1Л о

5..8.

dI

И Р Ое

Сс Х Р

u u

Д ° °

У 4 Н

r l cd Cd

14 0d CA I

СЧ

N о о

Ю N

Сф аСес а и и\ и а 14 1

Cd У ° l

0 Cl W

Cd 14 ел лл

° У и 14 С l

C Ю Ф 1 щ ы са1

19

1731055

Се) С Ъ о о

В *

Се) о

A о

С Ъ СеЪ

О О

«Ч В аь о о.

О Ч! W

СеЪ ««Ъ оо

° A В оо о тэсс

СьЪ СеЪ

О ьо О

О о - о

Чс o VI

СеЪ

N O

» A о о

Сч о а ь«Ъ СЧ

A A о о

СЧ ь«Ъ

° В

О О ьо сч oo

В еь а о оо

С Ъ

Ю

О

С Ъ СЪ

О ьО О .о о о а O Ч1

««Ъ ьО С 1 Сч O о о

A A ЕЬ О о о о

N СЧ

В В о о

«Ч.

° ь

СЧ

° ь«Ъ

° ° о о ьО сп о.о

A В В о о о

О

« Ъ

СЪ о

О О О

С Ъ « \ о о о а О

С«Ъ о

° В

СЧ N

A о о

N ь«Ъ

° В о о ьО ьО сс.о о

В В а о о а ь«Ъ ьО «Ct сч ао

В В A о оо ьо 4«\ о о

° Ь В о о

° ь е» о ч> о 3

С Ъ

О. N

В ° о о

««Ъ

N ОСЧ о

Ч)о

«Ч

» Q

СЧ N

В а о о

СЧ а о сч

О СЪ ьО

О О О N O о о о о о о а

0О

ССЪ

О «СЪ

В СЧ о Yl o

ЕСЪ ОСЧ СО СЧ ЬО . О ЬСЪ О

СЧ О е» О О N О N О а: В В В В а В а а

О ОО. О. О .О О О О Q

СЪ

СЧ

A о

«С1 ьо N

СЧ Q е»

В В В о. сч о о с«Ъ СЧ

«Ч СЧ ° СЧ

В В В В

О Î N СЧ О О

О а

В о сп сч

N eA В о о

СЪ

СЧ

В о а сп

«С1 «Ч СЧ а ° ° о оо сч .«п сч е» «Ч °

В В В о о о ьО о

В о (Ь

N е

В

Сч и

° СЧ

В A о о

04

В °

N О О

«СЪ

N а о

ССЪ

СЧ е о сч

«1 «Ч СЪ

«Ч ° СЧ

° A °

О ОО ь«Ъ сп «Ч

СЧ СЧ» а ° A о о о ьЪ ь«Ъ

N N а ьь о о

В о

«СЪ С4

° ° о о

0Ъ СЪ «1 МЪ

° \ A A *

ОО О О

1 и

В . о. о

СЪ

В о

s0 и

v о

«СЪ

«Ч

° о «СЪ

В а» Р «»

ЭЪ

В р а СС Ъ М о о о о

В

О а о р.В а о о

«О ь» ° ьо ьО ьО ьО ьО ьО

М М CO «O 00 00

Се)

СЧ О

° A о о Ч!

О,e . .СЪ 0Ъ

В О О О о а В.Vt.о сч о о N N .

ССЪ

° ь о

««1 4«Ъ

° \ а о « - о

СО ьО Л

- CJ н и.< u н и в p4 ье

:u э

О1

CtI л о

Ф

Я!

Д а«

- л л

СС CJ

) «б Ю

° ° ° а о .О э а а

М Э,п3

a4 u u

ЭЪ СП СО

ССЪ

° cn сп 00 о л и ъ н

u. «ч и И 00 у л

° н о а л

С0 6

at Ф Э

v э v

Э 44 «Л с0 б а ьь4 Ю Э

СЪ ь» ВЪ О О\

«ч о

О ьо О

Ch» 0O

v v

v u u u н и й

Н .0

Ф «0 е4

° Ф

С4 ф е«4 «4 о о о а

° 4 е4 .g 00

0О 0О Э М

44 44 и 3

1l Э

63 «0 ° °

М 00

° ° и и

«0 04 е4 ф

° - е- 00 л с Ъ с ъ сч счо оо о о со с

uu vu

° л Ю «0 3

° 4 At е4 ф Й О М

00.О О О

1I . .Э,Ф я ct а

«0 cL а о« д и э. ° °

О Э Эс йФ М4 и

Оь и еьЪ

ССЪ е«

И е«.

v o н э еф

° л.

О И

Ct«Ct л ° 4 и М

°,О ч о

Оь

«С1

««Ъ СО

С Ъ СьЪ

N O

Ъ и о н и н

° 4 С

° 4 о е

v e 0t

Э Э

° ес 00,О О и

° е4 Э

44 Э

v u сч

«Ч о о

° O СЧ

СО ъ и и и

СеЪ И 4«е э

aI

4 g Е

° э ад