Способ получения производных тиазолоазепина или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами

Авторы патента:

ВОЛЬФГАНГ ГРЕЛЛ

РУДОЛЬФ ХУРНАУС

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолоазепина ф-лы Rl-A-CHz-K где А - группа ф-лы -С(1Ц)СН-, (к4)-, , -с( -сн сн-снг-, -сн(ок,г)-снг--или (СНД) п - 233 или 4; Кэ - Н или метальная группа; К4 - С,-С -алкильная группа или фенильная группа; 5 Н, метил или этил, причем обозначенный звездочкой Ј. связан с радикалом R,,; Rf - фенильный радикал, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, определенными группами, или А - углерод-углеродная связь и R f - 1Н-инден-2-или, 1,2-дигидронафталин- 3-илили 211-1-бензопиран-З-ил-группа, R2 - Н, ацетил или пропионильная группа, назамещенная или замещенная в положении, омега фенильным или 4-метоксифенильным радикалом, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, которые обладают обезболивающим и противовоспалительным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего незамещенного в положении 6 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dJ азепина и соединения ф-лы R A-CHg-X, где А и R, указаны; X - нук.,:еофилъная отщепляемая группа. 1 табл. (Л с XI CJ О о

СОЮЗ COBETCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (()) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 1 z

R>-А- Hz-

-)„-H R

I где А вЂ” группа формулы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4614323/04 (22) 19. 06. 89 (31) Р 3820775. 3 (32) 20.06.88 (33) DE (46) 30.04.92. Ьюл. 1 - 16 (71) Др.Карл Томэ ГмбХ <.1)E) (72) Вольфганг Грелл, Рудольф Хурнаус, Манфред Рейффен, Роберт Эаутер (I)E), Лудвиг Пихлер, Вальтер Кобингер (AT), Михаел.Энтцерот, Гюнтер Иингнитц и Иоахим Мирау (1)Е) (53) 547.789.61 891.?„07(088.8) lii (54) CIIOCOH П(ЛУЧЕНРЛ ПРОИЭВОД1П4Х

ТИАЗОЛОАЭЕ1П1НА IIJIII ИХ А/ Л1ТИВН1Ж С()ЛЕЙ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕС-.КИМИ КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тиазолоазепина ф-лы где А вЂ” группа ф-лы -С(К )=СН-, (:Н

-СИ=С(К )-, (.Н „Н

Изобретение относится к способу . получения новых производных тиазоло азепина, имеющих ценные фармакологические свойства, в частности к способу получения производных тиазолоазепина общей формулы I (51)5 (О/ 1) 513/04//А 61 К 31/55

-СН= H-СН вЂ, -СН(ОК )-СН вЂ” или

Ф и 4. 5 7(СН ),„-; и вЂ” 2,3 или 4; К вЂ” Н или метильная группа К вЂ” (: -С -алкиль4 (Э ная группа или фенильная группа;

Rg вЂ” Н, метил или этил, причем обозначенный звездочкой g.ñâÿçàí с радикалом К(, К(вЂ” фенильный радикал, незамещенный или монозамещенный атомсм галогена, определенными группами, или

А вЂ” углерод-углеродная связь H R 1

1н-инден-2-или-, 1,2-дигидронафталин3-ил- или 2;1-1-бензопиран-3-ил-группа, R вЂ” Н, ацетил или пропионильная группа, назамещенная или замещенная в положении, омега фенильным или 4-метоксифенильным радикалом, нли их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, которые об- (/) ладают обезболивающим и противовоспалительным действием. Цель вЂ” разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соот-! ветствующего незамещенного в полбжении

6 4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dj азепина и соединения ф-лы R -А-СН -( (Я у где А и R(указаны; Х - нуклеофильная отщепляемая группа. 1 табл. Ъ

173106 снг

-c(R )=сн-, -cH=c(R )-, -сн сн-, +

-c==c-, -сн=сн-сн вЂ, -CH(oR )-снвЂ” г »ь 5 z или -(СН )„-, где n=2,3 или 4;

R вЂ” атом водорода или метильная

9 группа;

R вЂ” алкильная группа с 1 - 3 ато4 мами углерода или фенильная группа., R вЂ” атом водорода метильная или

Э этильная группа, причем обозначенный звездочкой атом углерода связан с радикалом

К,„

Р < фенильный радикал, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, алкоксигруппой с 20

1 вЂ” 4 атомами углерода, метильной, трифторметильной, фенильной, нитро-, амино-, диметиламино-, пиперидино-, ацетиламино-., метилтио-, ме- 25 тилсульфинильной, метилсульфонильной, циано-, аминокарбонильной, карбокси-, метоксикарбонильной, этоксикарбонильной, бензилокси-, или 30 гидроксильной группой, фенильный радикал, дизамещенный метоксигруппами, или гидроксигруппами, 4-гидрокси-3,5дихлорфенильная, 4-гидрокси-

3,5-дибромфенильная, 4-амино3 5-дихлорфенильная, 4-амино3,5-дибромфенильная, 3,4,5триметоксифенильная, б-хлор2-пиридильная, пафтильная, хинолильная, изохинолильная, индолильная, фурильная, тиенильная, (2-индолинон)-4"ильная, бензотиофенильная или пиридильная группа, незамещенная или замещенная метильной труппой; или А -эуглерод-углеродная связь

R -1Н-инден-2-ил, 1,2-дигидронафталин-3-ил- или 2Н-1-бензопиран-3-ильная группа:, 50

R вЂ” атом водорода или ацетильная и или пропионильная группа, незамещенная или эамещенная в омега-положении фенильным или 4-метоксифенильным ради- .

KaJIoM t или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими или органическими кис" лотами, -имеющих ценные фармакологичес1

4 кие свойства, в частности избирательное действие на допаминергическую систему, вызванное путем стимуляции (преимущественно Э ) рецепторов допамина, а также обезболивающее, противовоспалительное и серотонин-2-антагонистическое действия.

Известны производные тиаэолоазепина, в частности 2-амино-б-аллил-4 5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-с1 аэепин, имеющие ценные фармакологические свойства, в частности, для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких, как паркинсонизм, гиперпролактинемия и шизофрения, и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель изобретения вЂ” получение новых производных тиаэолоазепина с улучшенными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается основанным на реакции алкилировапия аминов способом получения производных тиазолоазепина формулы I, который заключается в том, что соединение общей формулы II

R вЂ” А -СН -Х

» Я Э где А и R» имеют укаэанные значения;

Х означает нуклеофильную отщепляемую группу, такую, как атом хлора или брома, метансульфонилокси-, трифторметансульфонилокси или тоэилоксирадикал, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III в которой R имеет указанные значе2 ния, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли,с неорганической или органической кислотой.

Реакцию осуществляют в среде раст-. ворителя (например, ацетон, диоксан, / тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид или диметилсульфоксид), в присутствии акцептора кислоты (например, карбонат калия, тризтиламин, пиридин) или избытка используемого соединения формулы III, составляющего. 1 - 3 эквивалента, при температуре от -10 до 100 С о

Э предпочтительно от 0 до 80 С. Кроме того, выгодно осуществлять реакцию

1731061 в среде защитного газа, например азота.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

Пример 1. 2-Амино-6-циннамил4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло P,4-df азепин.

После размешивания к смеси 2,50 r (14,8 ммоль) 2-амина-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-Й)азапииа и 2,10 г (l5,2 ммоль) карбоната калия в 25 мл безводного диметилформамида добавляют раствор 2,3 r (15,1 ммоль) циннамилхлорида в 10 мл безводного диметилформамида. После нагревания в течение

2 ч в ванне при 80 С упаривают в вао кууме и распределяют остаток от упаривания между водой и хлороформом. Из высушенного над сульфатом натрия, отфильтрованного хлороформного экстракта упариванием в вакууме получают 6 r красно-бурого масла, которое для очистки подвергают хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотношении 5: 1).

Выход 1,90 r (457. теории); т.пл, 122 - 125 С (простой эфир).

Рассчитано, : С 67,35; Н 6,71;

N 14,73.

Найдено, 7: С 67 ° 45; Н 6 ° 75

N 14,89.

Для переведения в гидрохлорид к раствору 1,88 r (6,6 ммоль) указанного основания в 30 мл метанола добавляют

6,6 мл 1 н. соляной кислоты и упаривают в вакууме досуха. Полученную пену высушивают в вакууме над пятьюокисью фосфора начиная с 60 С и в конце в течение .2 ч при 100 С. Получают

1,80 r гидрата гидрохлорида 2-амино-6циннамил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-д азепина с т.пл. 120-125 С.

Рассчитано, Х: С 58,09; Н 6,70;

Cl 10,72; N 12,70.

Найдено, Ж: С 58,22, Н 6,60;

Cl 11,09; N 12,66.

По примеру 1 получают следующие соединения:

1а) 2-амино-6-(1Н-инден-2-ил-метил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-й азепин.

Получают из 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-сЯ азепина, карбоната калия и 2-хлорметил-1Н-индена (полученного из iH-индена, параформальдегида и концентрированной соляной кислоты) в безводном диметилформамиде в течение 2 ч при температуре 50 С.

Выход 4Х теории, т.пл. 134 вЂ” 138 С.

Рассчитано, 7: С 68,67;. Н 6,44;

N 14,13, Найдено, Ж: С 68,86; Н 6,40;

N 13,9?.

1 б) 2-амино-6- (1, 2-дигидронафталипЗ-ил-метил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5, 4-о 1аз епин.

1р Получают из 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло(5,4-6)азепина, карбоната калия и З-хлорметил-1,2-дигидронафталина (полученного из 1,2-дигидронафталина, параформальдегида и концентрированной соляной кислоты) в без водном диметилформамиде в течение 2 ч при 50 С. . Выход 297. теории; т.пл, 158 вЂ” 160 С (этилацетат).

29 Рассчитано, Ж: С 69,43; Н 6,80;

N 13,49.

Найдено, Ж:,С 69,26> H 6,86;

N 13,26, Пример 2. 2-Ацетиламино-6-цин25 намил-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-с1 азепин.

Смесь 2,60 г (7 ммоль) дигидробромида 2-ацетиламино-4,5,7,8"тетрагидро6Н-тиазоло (5,4-<1)азепина и 2,13 г (15,4 ммоль) карбоната калия в 30 мл безводного диметилформамида перемешивают в течение 30 мин при 80 С, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 1,07 г (7 ммоль) циннамилхлорида и нагревают в течение 2 ч при 80 С °

35 Затем упаривают в вакууме и распределяют остаток от упаривания между водой и хлороформом. Высушенный и отфильтрованный хлороформный раствор упари40 вают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотношении 25 . 1) .

Выход 1,52 r (66X. теории); т.пл.

133 вЂ” 135 С (простой эфир).

Рассчитано, 7: С 66,04; Н 6,47;

Н 12,84.

Найдено, 7: С 65,90; H 6,43;

N 12,95.

По примеру 2 получают следующие соединения:

2а) 2-ацетиламино-6-(3-(4-хлорвЂ” фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Нтиазоло (5,4-4) азепин х 0,25 Н О.

Получают из дигидробромида 2-ацетиламино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиаэоло

Р,4-с1 аэепина, карбоната калия и

4-хлорциннамилхлорида в безводном диметилформамиде.

7 173 . Выход 68 . теории; т.пл. 190 вЂ” 195 С 0 (простой эфир).

Рассчитано (х 0,25 Н О), Х:

С 58,96; Н 5,70; Б 11,46.

Найдено, Х: С 59,15; Н 5,54;

N 11,35,.

2б) гидрохлорид 2-ацетиламино-6(3-фенил-пропил)-4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло $5,4-с)аэепина.

Получают из дигидробромида 2-ацетиламино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-й)азепина, карбоната калия и

3-фенил-н-пропилбромида в безводном диметилформамиде. Полученное основание в этаноле добавлением простой эфирной соляной кислоты переводят в гидрохлорид.

Выход 49Х теории; т. пл. 260-262 С (разл.).

Рассчитано, Х: С 59,08; Н 6,61;

N 11,48;.Cl 9,68.

Найдено, Х: С 58,97; Н 6,81;

N 11,35; Cl 9,87.

Пример 3. 2-Амина-6-(3-(2тиенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло-(5,4-д)азепин.

Раствор 1,0 г (6,2 ммоль) 3-(2-тие нил)аллилхлорида (свежеприготовленный из 3-(2-тиенил)аллилового спирта в хлороформе добавлением по каппям эквивалента тионилхлорида при 0 С и чео рез 15 мин упариванием в вакууме при

25 С) в 10 мл хлороформа по каплям добавляют при комнатной температуре к суспензии 1,0 r (5,9 ммоль) 2-амино

4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиаэоло(5,4-d) азепина и 0,86 r (6,2 ммоль) карбоната калия в 40 мл хлороформа. Перемеши вают в течение 90 мин, добавляют 80 мл хлороформа и дважды встряхивают с водой. Полученный после высушивания и фильтрации хлороформный раствор упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/

/метанол в соотношении 10:1).

Выход 0,46 r (26,7 . теории);.т.пл.

20оС

Рассчитано, : С 57,70; Н 5,97;

N 14,42.

Найдено, Х: С 57,70; Н 5,86;

N 14,21.

По примеру 3 получают следующие соединения:

3a) 2-амино-6-(3-(3-тиенил)аллил)

4, 5, 7, 8-тетрагидро-6Н-тиазоло $5,4-d);

as enун.

1061

Получают из 3-(3-тиенил)аллилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-6Н-тиазоло 5,2-с1 азепина

5 в хлороформе в присутствии 1 эквивалента карбоната калия.

Выход 8Х теории; т.пл. 128 вЂ” 132 С (изопропанол).

Рассчитано, Х: С 57,70; Н 5,88;

1О N 14,42.

Найдено, Х: С 57,93; Н 5,89;

N 14,28.

Зб) 2-амино-6-(3-(3-фурил)аллил)"

4,5,7„8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-dg

15 азепин.

Получают из 3-(3-фурил)аллилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-й)азепина в хлороформе.

20 Выход ЗО теории; т.пл. 130-136 С.

Рассчитано, .: С 61,06; Н 6,22;

N 15,26.

Найдено, .: С 61,18; Н 6,21;

N 14,97 °

25 Зв) 2-амино-6 -(3-.(3,5-дихлор-4-окси-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло 5,4-с1)аэепина х 0,5 Н О.

Получают из 3, 5-дихлор-4-окси-ципнамилхлорида и 2 эквивалентов 2-ами30 но-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

1 5,4-с1 азепина в хлороформе в течение

12 ч при комнатной температуре.

Выход 9Х теории, т.пл. 197 С.

Рассчитано (х 0,5 И О), :

С 50,66; Н 4,78; N 11,08.

Найдено, Х: С 50,49; Н 5,06;

N 10,98.

Зг) 2-амино-6-(3-фенил-2-пропин1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

40 (5,4-сЯазепина х 0,5 Н О.

Получают из З-фенил-пропаргилхлори-, да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-6Н-тиазоло $5,4-dg азепина в хлороформе.

Выход 16 . теории:, т.пл. 142146 С (простой эфир), Рассчитано (х 0,5 Н О), : С 65,74; . Н 6,20; N 14,38.

Найдено, Х: С 65,56; Н 6,01;

50 N 14р42

Зд) 2-амино-б-(3-(2-хлор-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-Я азепин;

Получают из 2-хлор-циннамилхлорида

H 1 эквивалента 2-амино-4 5 7 8"тетраФ Э ° гидро-би-тиаволо 5,4-й авеоина в вло" роформе в присутствии 1 эквивалента карбоната калия.

Выход 20 теории; т.пл. 80 С.

Рассчитано, 7: С 60,08; Н 5,6?;

N 13,14.

Найдено, Х: С 60 20; Н 5,61;

N 13,12.

Из. основания путем растворения в этаноле, добавления избыточной простой эфирной соляной кислоты и простого эфира получают дигидрохлорид 2-амино-б-(3-(2-хлор-фенил)аллил)-4,5,7,81 тетрагидро-бН-тиаэоло(5,4-4)азепина с т.пл. 236 вЂ” 240 С.

Рассчитано, Х: С 48,93; Н 5,18;

N 10,70.

Найдено, 7: С 49,03; Н 5,31; 15

N 10,55.

3e) 2-амино-6- (3- (3-хлор-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5, 4-dj а зепи н.

Получают из 3-хлор-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-4)азепина в хлороформе в присутствии I эквивалента карбоната калия.

Выход 207 теории; т.пл . 132 вЂ” 136 С, 25

Рассчитано, Х: С 60,08; Н 5,67;

N 13,14.

Найдено, : С 60,20; Н 5,60;

N 13,26.

Зж) 2-амино-б-(3-(2-нитро-фенил) Ю аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

Р, 4-4) аз епин.

Получают из 2-нитро-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-4)азепина в хлороформе.

Выход 57Х теории; т.пл, 125 вЂ” 128 С (простой эфир).

Рассчитано, 7: С 58,17; Н 5,49;

N 16,96. 40

Найдено, 7.: С 57,99; Н 5,70;

N 16,73..

Зз) 2-амино-6-(3-(3-нитро-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-4 азепин.

Получают из Ç-нитро-циннамилхлори-. да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-: тетрагидро-6Н-тиазоло 5,4-4)язепина в хлороформе. о 50

Выход 56Х теории; т.пл. 165 вЂ” 168 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 58,17; Н 5,49;

N 16,96.

Найдено, 7.: С 57,97; Н 5,34;

Зи) 2-амино-6-(3-(4-нитро-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-áH-тиазоло 5,4-д. азепин х 0,5 Н О.

1731061 10

Получают из 4-иитро-цинпамилхлорй= да и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-4 азепина в хлороформе.

Выход 387 теории; т.пл. 186 вЂ” 191 С (простой эфир).

Рассчитано (х 0,5 H O), : С 56,62;

Н 5,64; N 16,51.

Найдено, 7.: С 56,40 . Н 5,71;

N 16,63.

Зк) 2-амино-6-(3-(4-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло $5,4-4)азепин.

Получают из 4-метокси-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8ф ° тетрагидро-бН-тиазоло15,4-4 азепина в присутствии 1 эквивалента карбоната калия в хлороформе.

Выход 107 теории; т.пл. 155 вЂ” 160 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 64,73; Н 6,70;

N 13,32„

Найдено, 7.: С 64,58; Н 6,55;

N 13,16.

Зл) 2-амино-6- (3- (2-метил-фепил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-4 1азепин.

Получают иэ 2-метил-цинпамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-бН-.тиазоло 5,4-41азепина в хлороформе.

Выход 527 теории; т.пл. 112 вЂ” 115 С (этилацетат).

Рассчитано, 7.: С 68,21; Н 7,07;

N 14,04.

Найдено, Х: С 68,15; Н 7,15;

N 14,24.

Зм) 2 вЂ” амино- б-(3-метил-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-4 1азепин.

Получают из 3-метил-циннамипхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-6Н-тиазоло j5,4-4 1азепина в хлороформе, Выход 47Х ; т.пл. 116 вЂ” 119 С.

Рассчитано, 7: С 68,21; Н 7,07;

N 14,04.

Найдено, 7.: С 68,14; Н 7,25;

N 14,34.

Зн) 2-амино-6-(3-(4-метил-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-41азепин.

Получают из 4-метил-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-41азепина в ацетонитриле в присутствии 1 эквивалента карбоната калия при темперао туре 80 С в течение 40 мип.

1731061

Выход 33% теории:, т.пл. 126 вЂ” 130 С (простой эфир) .

Рассчитано, %: С 68,21; Н 7,07;

N 14,04.

Найдено, %: С 68,36; Н 7,17;

N 14,02.

Зо) 2-амино-б-(3-(2,3-диметокси-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-д)азепин.

Получают из 2,3-диметокси-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4 5

7,8-тетрагидро-бН-тиазоло Р5 4-dJasennна в хлороформе.

Выход 39% теории; т.пл. 87--- 91 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 62,58; Н 6,71;

N 12,16.

Найдено, %: С 62,70; Н 6,89;

N 12,19о

Зп) 2-амико -6-(3-(2,5-диметоксифенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло $5,4-с1 азепин.

Получают из 2,5 диметокси-циннамил- хлорида (полученного при -5 С, 10 мин) и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6EI"тиазоло(5,4-й)азепина в хлороформе.

Выход 4% теории; т.пл. 112 вЂ” 115 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 62,59; Н 6,71;

N 12, 17.

Найдено, %: С 62,46; H 6,67; N 11,94.

Моль-пик (м/z) - рассчитано: 345; ,найдено: 345.

3p) 2-амино-б-(3-(3,4-диметокси-фе" нил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(554-с1)азепин.

Получают из 3 4-диметокси-циннамилФ

0 хлорида (полученного при -5 С, 10 мин) .и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло )5,4-djasennna в хлороформе. о

Выход 7,7% теории; т.пл. 122 - 126 С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 62,58; Н 6,71;

N 12,16.

Найдено, %: С 62,?О; H 6,84;

N 11,90.

Зс) 2-амино-б-(3-(3,5-диметоксифенил)аллил)-4,5,7,8"тетрагидро-6Нтиазоло 5,4-й азепин.

Получают из 3,5-дйметокси-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d) азепина в хлороформе.

Выход 21% теории, т.пл. 114 - 119 С (петролейный эфир).

Рассчитано,%: С 62,58; Н 6,71;

N 12,16.

Найдено, %: С 62,57; Н 6,57

N 11,95.

Зт) 2-амико-6-(3-(4-диметиламинофенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло(5,4-dfasennn.

Получают из гидрохлорида 4-диметиламино-циннамилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-áHтиазоло (5,4-с13азейина в чистом хлороформе в течение часа при 50 С.

Выход 2,4Х теории; т.пл. 85-90 С.

Моль-пик (м/z) вЂ” рассчитано: 328; найдено: 328.

3y) 2-амино-6-(3-(1-нафтил)аллил)4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-d) азепин.

2О Получают из 3-(1-нафтил)аллил)хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-6Н-глазело(5,4-d)asennna в хлороформе в течение 3 дней при

20 С.

25 Выход 31% теории, т.пл. 178-180 С (хлороформ/метанол = 100:1).

Рассчитано, %: С 71,62; Н 6,31;

N 12,53.

3g Найдено, %: С 71,33; Н 6,28;

N 12,32.

Зф) 2-амино-6-(3-(2-нафтил)аллил)4,5„7,8-тетрагидро-бН-тиазола 5,4-dg азепин.

Получают из 3-(2-нафтил)аллил)хлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-6Н-тиазоло 5 54-с1)азепина в хлороформе в течение 3 дней при

200С.

Выход 20% теории; т.пл. 164 - 165 С (хлороформ).

Рассчитано, %: С 71,62 ; Н 6,31;

N 12,53.

Найдено, Х: С 71,49; Н 6,43;

В 12,45.

3x) 2-амико-6-(3-(2-бифепил)аллил)4,5,7,8-тетрагидро-бН -тиазоло(5,4-сЦ азепин.

50 "

Получают из 3-(2-бифенил)аллил)хло- рида и 2 эквивалентов 2=амино-485,7,8- . тетрагидро-ЬНтиазоло(5,4-dgазепина

О в хлороформе в течение 5 ч при 50 С.

Выход 57% теории; т.пл. 154 - 158 С. (простой эфир).

Рассяитано, %: С 73,11; Н 6 ° 41»

N 11,63.

Найдено, Х: С 73,00; Н 6,44;

N 11 48.

К 0,58 r (3,7 ммоль) 3-(2-амипо-4тиазолил)аллилового спирта в 10 мл хлороформа по каплям, размешивая, I при комнатной температуре добавляют

0,81 мл (11,1 ммоль) тионилхлорида и перемешивают в течение 1 ч. Упаривают в вакууме, высушивают пенообраз" ный остаток от упаривания I сырой

1р гидрохлорнд 3-(2-амина-4-тиазолил) аллилхлорид при 20 С/0,1 Торр и растворяют его в 10 мл безводного диметилформамида. К этому раствору непрерывно по каплям добавляют под азотом раствор 2,5 r (14,8 ммоль) 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

$5,4-с1)азепина в 20 мл диметилформамида. Размешивают в течение 90 мин о при 50 вЂ” 60 С, упаривают в вакууме, 20 удаляют остатки диметилформамида при

О,I Торр и очищают остаток непосредственно путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол/

/концентрированный аммиак в соотноше25 нни 5:1:0,15).

Выход 0,40 r (35 теории); т.пл.

186 вЂ” 190 С (ацетон) .

Рассчитано, .: С 50,81; Н 5,58;

М 22,79.

30 Найдено, :. С 50,61; Н 5,67;

N 22,60.

По примеру 4 получают следующие соединения:

4а) 2-амнно-6-(3-(1-изохинолннил) .

Э5 аллил)-4 5 7 8-,тетрагидро- бН тиазоло 5,4-й азепин х 0,.25 Н О.

Получают из гидрохлорида 3-(1-изохинолинил)-аллилхлорида и 3 эквивален.тов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН40 тиазоло) 5,4-с1 азепина в хлороформе. о

Выход 20 . теории; т.пл. 156 вЂ” 157 С (простой эфир).

Рассчитано, . (х 0,25 H 0):

С 66,93; Н 6,06; N 16,44.

Найдено, : С 66,82; Н б;02;

N 16,29.

Пример 5. 2-Амико-6-(3-(2-фурил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-с1 азепин.

Перемешивают раствор 1,25 г . (10 ммоль) 3-(2-фурил)аллилового спирта в 25 мл безводного простого. эфира и по каплям при -5 С добавляют 0,73 мл о (10 ммоль) тионилхлорида. Перемешива55 ют в течение 15 мин при -5 С упарир ,вают в вакууме при температуре ванс ны 0 вЂ” 5 С, немедленно растворяю-. ос таток от упаривания (сырои 3-(2-фурил)-аллилхлорид) в холодном (-5 С) 13 173! 061

Зц) 2-амюно-6- (3- (4-бифенил) аллил)

4, 5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-с1) азепин х 0 25 Н О.

Получают из 3-(4-бифенил) аллил)хлорида и 2 эквивалентов 2"амино-4,5, 7,8-тетратааро-бН -тиа лоло (5,4-д) аеепина в хлороформе.

Выход 54Х теории; т.пл. 178вЂ”

180 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: (х 0,25 Н О)

С 72,19; Н 6,47; N 11,48.

Найдено, Х: С 72,11; Н 6,12;

N 11,33.

Зч) 2-амино-6-(3-(2-бензилоксифенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло Р, 4-dj аз елин.

Получают из 2-бензилокси-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-dgaseпина в хлороформе в течение 5 ч при

50 С.

Выход 36 теории; т.пл. 103 - 107 С (простой эфир).

Рассчитано, : С 70,57; Н 6,44;

N 10,73.

Найдено, : С 70,42; Н 6,63;

N 11,01.

Зш) 2-амино-6- (3- (3-бензилоксифенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло (5,4-с1)азепин.

Получают из 3-бензилокси-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4 5

7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-dgaseпина в хлороформе в течение 5 ч при

50 С.

Выход 59Х теории; т.пл. 78 " 80 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 70,57; Н 6,44; . N 10,73.

Найдено, : С 70,45; Н 6,54;

N 10,72.

Зщ) 2-амино-6- (3- (4-бензилокси" фенил) аллил) -4, 5, 7, 8-тетрагидро6Н-тиаз оло Р5 р 4-dj as елин.

Получают из 4- бензилокси-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-df азепина в хлороформе в течение 60 мин при 50 С.

Выход 13 теории; т.пл. 135 - 140 С (простой эфир).

Рассчитано, : С 70,56; Н 6,44;

N 10,73.

Найдено, Х: С 70,80; Н 6,42;

N 10,52.

Пример 4. 2-Амино-б-(3-(2-амино-4-тиазолил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-с1 азепин.

1731061

16,хлороформе, добавляют 3,08 г (10 ммоль) 2-амико-4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло (5;4-с1)азепина и перемешивают в течение часа при 50 С. Встряхивают с водой, высушивают, фильтруют хлороформный раствор и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографий на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотно- 10 шении 10: 1) .

Выход 0,38 г (13,8% теории); т.пл.

112 вЂ” 119 С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 61,06; Н 6,22;

N 15,26.

Найдено, %: С 60,89; Н 6,17;

N 14,92.

По примеру 5 получают следующие соединения:

5а) 2-амино-6- (3- (4-хлор-фенил) ал- 20 лил)-4,5,7,8-тетрагидро-áH-тиазоло

15,4-й)азепин.

Получают иэ 4-хлор-циннамилхлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло15,4-с азепина в хло- 25 роформе.

Выход 26% теории; т.пл. 148 - 153 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 60,08; Н 5,67;

N 13,14., 30

Найдено, %: С 59,89; Н 5,51;

N 12,93.

56). 2-амино-6-(3-(2-фтор-фенил)ал.лил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5, 4-d$ as епин. 35

Получают из 2-фтор-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино=4,5,7,8"тетратилро-бн-та аз ало (5, 4-Й)анелина в хлороформе. l

Выход 36% теории; т.пл. 96 вЂ” 102 С, 40 (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 63,34; Н 5,98;

N i3,85.

Найдено, %: С 63,25; Н.6,03;

N 13,73.

5в) 2-амино"6-(3"(3"фтор-фенил)аллил)"4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5.4 1

ПолУчают из 3-фтор-циннамилхлорида. 50 и 2 эквивалентов 2-амина-4,5,7,8-тет" рагидро-бН-тиазоло 5,4-й азепина в хлороформе °

Выход 44% теории;,т.пл. 128132 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 63,34; Н 5,98;

Б .13,85.

Найдено, Х:, С 63,43;.Н 6, 12;

N 13,60.

5r) 2-амино-6- (3- (4-фтор-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-.бН-тиазоло (5,4-с1)азепин.

Получают из 4-фтор-циннамилхлорида и.2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-с11азепина в хлороформе.

Выход 13% теории; т.пл. 142 вЂ” 146 С.

Рассчитано, Х.: С 63,34; Н 5,98;

N 13,85.

Найдено, %: С 63,25; Н 5,97;

N 13 70.

5д) 2-амино-6-(3-(2-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-с1 азепин.

Получают из 2-метокси-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-4)азепина в хлороформе.

Выход 13Х теории; т.пл. 80-84 С.

Рассчитано, %: С 64,73; Н 6,71;

N i3,32.

Найдено, Х: С 64,57; Н 6,82;

N 13,14.

5e) 2-амино-6-(3-(3-метокси-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-д азепин.

Получают из 3-метокси-циннамилхло" рида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8" тетрагидро-бН-тиазоло(5,4;сЦазепина в хлороформе.

Выход 21Х теории; т.пл. 120-124 С.

Рассчитано, %: С 64,73; Н 6,71;

N 13,32.

Найдено, %: С 64,80; Н 6,48;

Б 13,15.

5ж) 2-амино-6-(3-(4-метилтио-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло 5,4-с1)азепин х 0,25 Н О.

Получают из 4-метилтио-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-d)aseцика в хлороформе. о

Выход 31% теории, т.пл. 152-157 С.

Рассчитано (х 0,25 Н О), %:

С 60,74; Н 6,45; N 12,51.

Найдено, Х: С 60,53; Н 6,23;

В 12,36.

5з) Гидрат 2"амино-6-(3-(4-метилсульфинил-фенил)аллил)"4,5,7,8-тетрагидро-áH-тиазоло(5,4-й)азепина.

Получают из 4-метилсульфинил-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино4,5,7,8"тетрагидро"6Н-тиаэоло(5,4-d) азепина в хлороформе.

Выход 48% теории; т.пл. 171 - 176 С (простой эфир), 17

1731061

Перемешивают в течение 10 мин и упаривают при 20 С в вакууме. ОставЂ” ток от упаривания (сырой гидрохлорид

3-(2-метил"4-тиазолил)аллил)-хлорида) растворяют в 20 мл хлороформа и непрерывно добавляют раствор 10,1 г (60 ммоль) 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-й азепина в 150 мл хлороформа. Добавляют 2,76 r (20 ммоль) карбоната калия и перемеО шивают в течение 3 ч при 80-90 С с легким обратным холодильником. Добавляют 250 мл хлороформа, охлаждают до комнатной температуры и трижды встряхивают с водой. Полученный после высушивания и фильтрации хлороформный раствор упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматс

Рассчитанно, %: С 55,88; Н 6,34;

N 11,50.

Найдено; 7: С 56,07; Н 6,32;

N 11 43.

5и) 2-амино-6-(3-(4-метилсульфонилфенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло(5,4-й)азепин.

Получают из 4-метилсульфонил-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-amino- ip

4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-с!1 азепина в хлороформе.

Выход 21% теории; т.пл. 15? - 161 С о (простой эфир).

Рассчитано, %: С 56 17; Н 5,82; 15

N 11,56.

Найдено, %: С 56,27; Н 5,73;

N 11,48.

5к) 2-амино-6-(4-фенил-3-бутеп-1ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 2О (5,4-сц азепин.

Получают по примеру 8 из 4- .енил3-бутен-1-ил-бромида (т.пл. 93 С/

/1,5 Торр; полученного из 1-циклопропил-1-фенил-карбинола и трибромида 25 фосфора) и 4 эквивалентов 2-амипо-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-0 1азепина в чистом хлороформе в течение

8 ч при 60 С.

Выход 39% теории, т.пл. 157 вЂ” 158 С 30 (хлороформ/толуол).

Рассчитано, 7.: С 68, 19; Н 7,07;

N 14,03.

Найдено, 7: С 68,06; H 7,09;

N 14,01.

5л) 2-амино-б-(3-(2,6-диметоксифенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтизл»»о(5,4-й азапии х 0,5 пап.

Получают из 2,6-диметокси-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амипо-4,5, 40

7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-df азепина в хлороформе.

Выход 10% теории:, т.пл. 100102 С (простой эфир) .

Рассчитано (х 0,5 Н О), 7.: С 60,99; 45

Н 6,82; N 11,85.

Найдено, 7: С 60,95; Н 6,75;

N 11,91

5м) гидрат 2-амино-б-(3-(3,4,5триметокси-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло15,4-сЯ азепина.

Получают из 3,4,5-трииетокси-циннамилхлорида и 2 эквивалентов 2-амнно4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-dg азепийа в хлороформе.

Выхрд 17% теории, т.пл. 70-73 С 55 (разл.).

Рассчитано (х 1 Н О), X: С 57,99;

Н 6,99; N 10,68.

Найдено, %: С 58,15; Н 6,86;

N 10,49.

5H) 2-амино-б-(3-(4-изобутоксифенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло (5,4-Й) »зели».

Получают из 4-изобутокси-ципнамнлхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло(5,4-d)а епина в хлороформе.

Выход 67. теории; т.пл. 110 вЂ” 113 С (простой эфир).

Рассчитано, 7.: С 67,20; Н 7,61;

N 11,76.

Найдено, %: С 67,01; H 7,71

N 11,50.

5o) 2-амино-б-(2,3-дифенил)аллил)вЂ”

4, 5, 7, 8-тетрагидро-6Н-тиазоло $5, 4-.df азепин.

Получают из 2,3-дифенил-аллил)хлорида и 2 эквивалентов 2-амино.-4,5,7,8тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-djазепина в хлороформе.

Выход 197 теории, т.пл. 112вЂ”

115 С (петролейный .эфир).

Рассчитано, 7: С 73,1I; Н 6,41;

N 11,63. Найдено, %: С 72,92; Н 6,50;

N 11,57.

Пример 6. Полугидрат 2-амино6-(3-(2-метил-4-тиазолил)аллил)-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло15,4-dgaseпина.

Раствор 3,1 r (20 ммоль) 3-(2-метил-4-тиазолил)аллилового спирта в

120 мл безводного простого эфира размешивают и по каплям. добавляют под азотом при температуре 5 вЂ” 10 С

2,9 мл (40 ммоль) тионилхлорида. Образуется бесцветный осадок.

173106 графин на колонке с силикагелем (хлолоформ/метанол в соотношении 5: 1).

Выход 2,80 r (45% теории); т.пл.

182 вЂ” 185 С. Рассчитано (х 0,5 Н О), Х: C 53,32;

Н 6,07; N 17,77.

Найдено, %: С 53,48; Н 5,86;

N 17,79.

По примеру 6 получают следующие .соединения: ба) 2-амино-6-(3-фенил-2-бутен-1ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-8)азалии х 0,25 НЗО 1

Получают из 3-фенил-2-бутен-1-ил- 15 хлорида и 1 эквивалента 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-68-тиазоло15,4-81азепина в безводном диметилформамиде в присутствии 1 эквивалента карбоната калия в течение 12 ч при комнатной температуре.

Выход 34Х теории; т.пл. 131 вЂ” 135 С а (простой эфир).

Рассчитано (х 0,25 Н О)9 %:

С 67,18; Н 7,13; N 13,83т

Найдено, %: С 67,35; Н. 7,12;

N 13,75. бб) 2-амино-6-(2-метил-3-фенил-2пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Нтиазоло(554-<1)азепин. 30

Получают из 2-метил-3-фенил-аллилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло15,4-d) азепина в хлороформе в течение 2 ч при комнатной температуре. 35

Выход 8Х теории; т.пл. 112 вЂ” 115 С.

Рассчитано, %: С 68,21; H 7,07;

N 14,04.

Найдено, %: С 8,03; Н 7,17;

N 14,27. 410

П р и м е. р 7. 2-амино-6-(3-(6хлор-2-пиридил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло(5,4-с аэепин.

Перемешивают раствор 0,90 г (5,3 ммоль) 3 -(6-хлор-2-пиридил)-аллилового спирта в 20 мл безводного простого эфира и медленно добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 0,38 мл (5,3 ммоль) тионилхлорида в 0,5 мл безводного простого gp эфира, Выделяется осадок. Перемешивают в течение 20 мин и при комнатной температуре упаривают в вакууме. Остаток от упаривания (сырой гидрохлорид 3-(6-хлор-2-пиридил)аллилхлорида растворяют в 10 мл хлороформа. Этот раствор по каплям добавляют к перемешиваемому при 50 вЂ” 60 С раствору

2,70 г (15,9 ммоль) 2-амико"4,5,7,81 20 тетрагидро-6Н-тиазоло1594-с1Дазепина в 41 мл хлороформа. Перемешивают в течение 5 ч при 50 вЂ” 60 С, разбавляют добавлением 200 мл хлороформа и несколько раз встряхивают с водой.

Хлороформный раствор после высушивания и фильтрации упаривают в вакууме.

Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (толуол/этилацетат/метанол в со" отношении 4:2: 1).

Выход 1,1 г (64% теории); т.пл. 161-164 С (простой эфир) .

Рассчитано, %: С 56,15;: Н 5,34;

Cl 11,05; N 17,46.

Найдено, %: С 56,28; Н 5,41;

Cl 10,99; N 17,43.

По примеру 7 получают следующие соединения:

7а) 2-амино-6-(3-(2-пиридил)аллил)"

4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло(594-с1) азепин.

Получают из гидрохлорида 3-(2-пиридил)аллил)хлорида и 3 эквивалентов

2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

5,4-д)азепина в хлороформе.

Выход 33% теории; т.пл. 162 вЂ” 165 С.

Рассчитано, Х: С 62,92; Н 6,34;

N i9,57.

Найдено, %: С 63,16; Н 6,35;

N i9,36.

Растворяют основание в метаноле, добавляют 1 эквивалент 1 н. соляной кислоты, упаривают в вакууме и высушивают над пятьюокисью фосфора при

60 С/20 Торр. Получают гидрохлорид

2-амино-.6-(3-(2-пиридил)аллил)-4,5, 7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло15,4-Й)азепина х 1,5 Н О.

Выход 84%; т.пл. 100 вЂ” 120 С.

Рассчитано (х 1,5 H 0), Х:

С 51,50; Н 6,34; N 16,02.

Найдено, Х: С 51,60; H 6 41

N 16,00.

7б) 2-амино»6-(3-(3-пиридил)аллил)4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло15,4-dg азепин х 0,25 Н50.

Получают из гидрохлорида 3-(3-пиридил)аллил)хлорида и 3 эквивалентов

2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло

5,4-с1)азепина в безводном диметипформамиде путем неремешивания в течение 2 дней при комнатной температуре.

Выход 59Х ; т.пл. 166169 С (ацетон).

Рассчитано (х 0,25 Н О), Х:

0 61 93; Н 6.41; N 19,26.

1731061

Найдено, Х: С 61,97; Н 6,35;

N 19,51.

7в) 2-амико-6-(3-(4-пиридил)аллил)4,5,7,8-тетрагидро-6Н-знавало 5,4-dj азепин х 0,4 Н О.

Получают из гидрохлорида 3"(4-пиридил)аллил)хлорида и 3 эквивалентов

2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-6)-авелина н хлороформе.

Выход 28Х теории, т.пл. 210вЂ”

215 С .(простой эфир).

Рассчитано (х 0,4 Н О), Х:

С 61,36; Н 6,45; N 19,08.

Найдено, Х: С 61,14; Н 6,28;

N 19,07.

7г) 2-амино-6-(3-(3-пиридил)проил)-4 5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

5,4-d азепин.

Получают из гидрохлорида 3-(3-пиридил)пропилхлорида и 1 эквивалента 2амино"4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиаэоло 5,4-с1 азепина в безводном диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов карбоната калия в течение 90 мин о при температуре 80 С.

Выход 8Х теории; т.пл. 90 вЂ” 92 С

4 (простой эфир) .

Моль-пик (м/z) вЂ” рассчитано: 288; найдено: 288.

7д) 2"амино-6-(3-(4-амино-3 5-дибром-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло j5»4-с!) азепин.

Получают из гидрохлорида 4-амино"

4,5-дибром-циннамилхлорида полученного из 4 -амино-3,5-дибром-циннамилового спирта и 1,2 эквивалентов тионилхлорида в хлороформе1 и 2 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиаэоло15,4-д3азепина в хлороформе.

Выход 12Х теории; т.пл. 198 вЂ” 199 С.

Рассчитано, Х: С 41,94; Н 3 96;

N 12,23.

Найдено, Х: С 41,80;.H 3,99;

N 12,17.

7е) 2-амино-6- (3- (4-амино-3, 5-дихлор-фенил) аллил) -4, 5, 7, 8-тетрагидро6Н-тиаэоло 5,4-й азепин х,0,5 Н О.

Получают из гидрохлорида 4-амино3, 5-дихлор-циннамилхло рида 1 полученного из 4-амино-3,5-дихлор-циннамилового спирта и 1,2 эквивалентов тионилхлорида в хлороформе и 2 эквивалентов 2"амино-4 5,7,8-тетрагидро-бНтиаволоt5,4-В авелина в хлороформе.

Выход 7Х теории:, т.пл. 163165 С.

Рассчитано (x 0,5 Н О), 7.:

С 50»79» Н 5 06; N 18,74.

Найдено, : С 50,98; Н 5, 17;

N 18,80. 7ж) 2-амино-6-(3-(4-окси-фенил)аллил)-4 5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4-4)апенин х 0,6 НХО.

Получают из 3-(4-окси-фенил)аллилхлорида и 2 эквивалентов 2-амино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазолор5,4-с11азе1р пина в хлороформе.

Выход 1Х ; т.пл. 153-161 С

О (простой эфир), спекание при 105 С.

Рассчитано (х 0,6 Н О), 7:

С 61,55; Н 6,52; N 13,49.

Найдено, : С 61,50; Н 6,40;

N 13,08.

7з) 2-амино-6-(3-(4-хлорфенил)пропил)-4 5,7,8-тетрагидро-бН-гиазоло (5, 4-4 а з ел ил .

20 Получают из 3-(4-хлорфенил)пропилбромида и 2 эквивалентов 2-анино-4,5, 7,8-тетрагидро-бН-тиазоло15»4-с1 азепина в безводном диметилформамице.

Выход 377 теории; т.пл. 153 С.

25 Рассчитано, 7: С 59,71; Н 6,26;

N 13»05.

Найдено, 7: С 59,53; Н 6,06;

N 13,21.

7и) 2-амино-6-(3-(3-метил-2-пириЗО дил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-áH-тиазоло15,4-с1)азепин.

Получают из гидрохпорида 3-(3-метил-2-пиридил)аллилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло 5» 4-df азепина в хлороформе.

Выход 457 теории; т.пл. 188вЂ”

190 С (простой эфир).

Рассчитано, Х: С 63,98; Н 6,71;

N 18,65.

Найдено, 7: С 63,87; Н 6,59;

N 18,62.

7к) 2-амино-6-(3-(5-метил-2-пиридил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло15»4-с1(азепин.

Получают из гидрохлорида 3-(5-метил-2-пиридил)аллилхлорида и 3 эквивалентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло15»4-с азепина в хлороформе.

Выход 22Х теории; т.пл. 1?2 "

175 С (изопропанол).

Рассчитано, : С 63 98; Н 6,71;

N 18,65.

Найдено, 7.: С 63,82; Н 6,5Р;

N 18»61.

7л) 2-амино-6-(3-(6-метил"2-пиридил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиа55 золо15,4-с1 азепин х 0,5 Н О.

Получают из гидрохлорида 3-(6-метил-2-пиридил)аллилхлорида и 3 экви731061 24 изомерное соединение 2-амино-6-(1(2-(1-пиперидино)фенил)-2-пропен-1ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

1 584тд азепин 7% теории, т.пл. 85 вЂ”, 5

95 С (простой эфир)1, а затем указан. ное выше соединение.

Выход 6Х теории; т.пл. 113 -115 С (простой эфир).

Рассчитано, .Х: С 68,45; Н 7,66;

N 15,20.

Найдено, Х: С 68,36; Н 7,96;

N 15,15.

Пример 8. 2-Амино-б-.(3-(2-бромфенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагицро-6Нтиазоло 5,4-д)аэепин.

Получают по примеру 1 из 2-амино4,5,7,8- тетрйидРо-6Н-тиазоло (5,4-df азепина, карбоната калия и 2-бром20 циннамнлбромида в безводном диметилформамиде в течение 2 ч при 20 С.

Выход 42Х теории; т.пл. 103о

106 С (простой диизопропиловый эфир).

Рассчитано, Х: С 52,75; Н 4,98;

25 В» 21,94; N 11,54.

Найдено, %: С 52,84; H 4,98;

Br 22,14; N 11,53.

Пример 9. 2-Амико-6-(3-(3трифторметил-фенил)аллил)-4 5,7,8тетрагидро-би-глазело(5,4-85азвлии.

Получают по примеру 1 из 2-амино-

4,5,7,8-тетрагилро-68-тиазоло(5,4-d) азепина, карбоната калия и 3-трифторметилциннамилбромида в безводном диметилформамиде в течение 60 мин при

35 20 С.

Выход 41Х теории, т.пл. 102 - 105 С (петролейный эфир).

Рассчитано, Х: С 57,77; Н 5,13;

N 11р89» В» 9807

"О Найдено, X: С 57,9t; Н 5,08;

Б 11,97; Br 9,38.

Пример 10. 2-Амино-6-(3-(2циано-фенил)аллил)"4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло(5,4-с1 азепин.

Получают по примеру f из 2-амино4,5,7,8-тетрагидро"88-тиазоло 5,4-dg азепина, карбоната калия и 2-цианоциннамилбромида (т.пл. 69 - 71 С) в безводном диметилформамиде в тече.50 ние 15 ч при 20 C.

23 " 1 валентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло j5,4-6)азепина в хлороформе

Выход 21Х теории; т.пл. 122вЂ”

1254С (петролейный эфир).

Рассчитано (Ж0,5 H170), Х:

С 62,10; Н 6,84; N 18,11.

Найдено, Х: С 62,13; H 6,80;

N 17,98.

7м) 2-амико-6-(3-(6-метил-3-пиридил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-.бН-тиазоло j5,4-сц азепин.

Получают из гидрохлорида 3-(6-метил-3-пиридил)аллилхлорида и 3 экви" валентов 2-амино-4,5,7,8-тетрагидро6Н-тиазоло (554-с1)азепина в хлороформе.

Выход 30% теории; т.пл. 180вЂ”

184 С (простой эфир).

Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71

N 18, 65.

Найдено, Х: С 63,79; Н 6,72;

N 18,44.

7н) 2-амино-б-(2-этил-3-фенил-2пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло(5,4-й)азепин.

Получают из 2-этил-1-хлор-3-Cienzm2-пропена и 2 эквивалентов 2"амино4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло1554-Й азепина в хлороформе.

Выход 22% теории; т.пл. 110вЂ”

113 С (петролейный эфир).

Рассчитано, Х; С 68,98; Н 7,40;

N 13,41.

Найдено, Х: С 68,68; Н 7,27;

N 13,55.

7о) 2-амино-б-(3-фенил-2-н-.пропил2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло (5,4-61азепин.

Получают из 1-хлор-3-фенил-2-ипропил-2-пропена и 2 эквивалентов 2амино-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло (5,4- Яазепина в хлороформе.

Выход 15Х теории; т.пл. 77 - 80 С (петролейный эфир).

Рассчитано, Х: С 69,70; Н 7,70;

N 12,83.

Найдено, Х: С 69,64; Н 7,57;

N 12,66.

7п) 2-амино"6 (3-(2-(1-пиперидино): фенил)-2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5 р 4-dg азепина .

Получают из гидрохлорида 2-(1-пиперидино)-циннамилхлорида и 3 эквивалентов 2-амико-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазсбто)5,4-й азепина в хлороформе . в течение 5 ч при 50 С. Для очистки путем хроматографии на колонке с силн" кагелем (толуол/этилацетат/метанол в соотношении 4:2: 1) элюируют сперва .

Выход 31% теории, т.пл . 140 -144 С (ацетон).

Рассчитано, %1 С 65,79; Н 5,85;

55 N 18,05.

Найдено, Х: C 65,74; Н 5,75;

N 18,10.

1731061

Пример 11. 2-Лмино-6-(3-(3циано-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидро

6Н-тиазоло(5,4-()азепин.

Получают по примеру 1 из 2-амино4,5,7,8-татрагипро-бН-тиазоло15,4-d) азепина, карбоната калия и 3-циано" циннамилбромида (т.пл. 52 - 55 С) в безводном диметилформамиде в течение

2 ч при 20 С.

Выход 48% теории; т.пл. 136 вЂ” 140 С

0 (простой эфир) .

Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85;

N 18,05.

Найдено, Х: С 65,54; Н 5,88;

N 18,27.

Пример 12. (E)-2-амино-6-(3(4-циано-фенил)аллил)-4,5,7,8-тетрагилро-бН-тиазоло(5,4-8)азалии.

Получают по примеру 1 из 2-амино4,5,7,8-татрагилро-бН-тиазоло(5,4 d) азепина, карбоната калия и 4-циано циннамилбромида (т.пл. 79 вЂ” 82 С) в безводном диметилформамиде в течение 60 мин при 20 С, После отгонки диметилформамида в вакууме остаток от упаривания распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой. После высушивания, фильтрации и упаривания органической фазы остаток от упаривания выкристалдизовыва(7т из ацетона, а кристаллизат промывают простым эфиром.

Выход 49%. теории; т.пл. 199205ОС (разложение).

Рассчитано, %: С 65,79; H 5,85;

N 18,05.

Найдено, %: С 65 51; Н 6,02;

N 18,12.

Пример 13. 2-Амико-6-(3-(2хинолинил)аллил)-4,5,7,8-тетрагидробН-тиазоло(5,4-d) азалии х 0,2 Н 0.

К растаору 3,1 г (14,7 ммоль7 3(2-хииолииил)аллилоаого спирта и

20 мл хлороформа, размешивая и охлаждая льдом, при температуре реакции

5 С по каплям добавляют раствор

1,2 мл (16,7 ммоль) тионилхлорида в

10 мп хлороформа. Перемешивают еще в течение 15 мин и упаривают в вакууме о при 20 С. Остаток от упаривания (сырой гидрохлорид 3-(2-хинолинил)аллилхлорида1 при комнатной температуре растворяют в 50 мп безводного диметилформамида. Добавляют 8,5 r (50 ммоль) твердого 2-амино-4,5,7,8тетрагидро-6Н-тиазоло(5,4-01азепипа и перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Упаривают в вакууме и распределяют остаток от упаривания между водой и хлороформом. После высушивания и фильтрации хлоро5 формовый раствор. упаривают в вакууме

Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотношении

10:1).

О Выход 2,6 r (46% теории); т.пл.

165 вЂ” 170 С (простой эфир).

Рассчитано (х 0,2 H 0), Х: С 67, 10;

Н 6,04; N 16 56.

Найдено, %: С 67,11; Н 6,03;

N 16,45.

По примеру 13 получают следующее соединение:

13а) 2-амино-6-(3-(3-изохинолинил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло

j5,4-д)азепин х 0,5 Н О.

Получают из гидрохлорида 3-(3-изохинолинил)аллилхлорида, полученного из соответствующего аллилового спирта и тионилхлорида в хлороформе при ком25 натной температуре и 3 эквивалентов

2-амино-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4-(2)азепина в безводном диметилформамиде в течение 4 ч при 50 C:.

Выход 45Х теории; т.пл. 196вЂ”

199 С (простой эфир).

Рассчитано (х 0,5 Н О), %: С 66,06;

Н 6,13; N 16,22.

Найдено, %: С 65,98; Н 6,01;

N 16,14.

Пример 14. 2-(3-(4-Метокси-феЗ5 нил) пропионил-амико) -6- (3- (3-пиридил)вЂ” аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло 5, 4-dg аз епин.

Перемешивают смесь 1,0 r (3,5 ммоль)

2-амино-6-(3-(3-пиридил)-аллил)-4 5 р t

7,8-тетрагидро-6Н-тиазоло (5,4- азепина и 0,53 мл (3,8 ммоль) триэтиламина в 40 мл безводного хлороформа и затем при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 3-(4-метоксифенил)-пропионилхлорида (т.кип.

150 С/15 Торр) в 7 мл хлороформа. Перемешивают в течение 3

70 С, охлаждают и встряхивают с водой.

После высушивания и фильтрации хлоро50 формный раствор упаривают в вакууме, остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол в соотношении

5:1) .

Выход 0,74 г (47% теории); т.пл.

168 вЂ” 170 С (простой эфир) .

Рассчитано, Х: С 66,95; Н 6.29;

N 12,49.

1731061

27Найдено, %: С 66,74; H 6,21;

N 12,51.

По примеру 14 получают следующее соединение:

14а) 2-(3-(4-метокси-фенил)пропио нил)-амина-6-(3-(2-пиридил)-аллил)4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазолоР,4-d) азепин х 0,5 HCl.

Получают путем взаимодействия 2амино-б-(3-(2-пиридил)-аллил)-4,5,7,8тетрагидро-бН-тиаеоио15,4-6)ааепина с 3-(5-метокси-фенил)-пропионилхлоридом.

Выход 42% теории; т.пл. 37 - 40 С.

Рассчитано (х 0,5 НС1), %: С 64,33;

Н 6,15; N 12,00; С1 6,86.

Найдено, %: С 64,11; Н 6,03;

N 11,98; Cl 6,90.

По приведенным выше примерам получают также соединения Nu. I вЂ” XI.

Х. (Z)-2-амино-6-(3-(2-пиридил)-2пропен-1-ил)»4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло(5,4-0)азепин х 0,25 Н О с т.пл. 156 вЂ” 158 С (ацетон).

Рассчитано (х 0,25 H O), %:

С 61,95; Н 6,41; N 19,27.

Найдено, %: С 61,; Н 6,21;

N i9,iб.

II. (Z)-2-амино-б-(3-(3-пиридил)2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН30 тиазоло(5,4-4)азепин с т.пл. 125вЂ”

126 С (ацетон) .

Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34;

N 19,57.

Найдено„ %: С 62,89; Н 6,53; 35

N 19,32.

III. (Z)-2-амино-6-(3-фенил-2-пропен-1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-с1)азепин с т.пл. 140 - 142 С (ацетон). 40

Рассчитано, %: С 67,35; Н 6,75;

N 14,73.

Найденор %: C 67,33; Н 6,89;

N 14,89.

IV. 2-Амина-6"(3-фенил-2-пропин1-ил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-с1)азепин с т.пл. 155 - 159 С (ацетон) .

-Рассчитано, %: С 67,83; Н 6,05;

N 14,83.

Найдено, %: С 67,89; Н 6,12;

N 14,69.

V-. 2-Амино-6-(3-(3-пиридил)аллил) . 4,5,7,8ттетрагидро-бН-тиазоло (5,4-dg азепин с т.пл. 162 вЂ” 165 С.

Рассчитано, %: С 62,92; Н 6,34;

N 19,57.

Найдено, %; С 63,72; H 6,32;

N 19,42.

2-Амино-6-(3-(4-циано фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-с1)азепин с т.пл. 199 вЂ” 205 С (разя.).

Рассчитано, %: С 65,79; Н 5,85;

N 18,05.

Найдено, %: С 65,59; Н 6,00;

N 17,88.

VII. 2-Амино-6-(3-(2-окси-фенил)ал" лил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло 5,4-с11азепин х 0,5 Н О с т.пл. 50 С (прост. эфир); пенообразно.

Рассчитано (х 0,5 Н О), %: С 61,93;

Н 6,50; N 13,54.

Найдено, %: С 61,98; Н 6,58;

N 13,45.

VIII. 2-Амино-6-(3-(2-амино-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

15,4-с11азепин с т.пл. 111 вЂ” 116 С (простой эфир). . Рассчитано, %: С 63,98; Н 6,71;

N 18,65.

Найдено, %.: С 63, 70;.Н 6,50;

N 18,43.

IX, 2-Амино-6-(2-фенил-1-циклопропил-метил)-4,5,7,8"тетрагидро-6Н-тиазоло(5,4-с11азепин с т.пл. 109 вЂ” 113 С (изопропанол).

Рассчитано, %: С 68,21; Н 7,07;

N 14,04.

Найдено, %: С 68 25; Н 7,11;

N 14,10.

Х. 2-Амино-6- (3- (4-хлор-фенил) аллил)-4,5,7,8-тетрагидро-бН-тиазоло

j5,4-с1 азепин с т.пл. 145 " 150 С.

Рассчитано, % С 60,08; Н 5,67;

N 13,14.

Найдено, %: С 60,15; Н 5,48;

N 12,97.

XI, Дигидрохлорид 2-амико-6-(3"фенил-пропил)-4,5,7,8-тетрагидро-бНтиазоло(5,4-с1)азепина х 0,33 Н О с т.пл. 221 â€,225 С.

Рассчитано (х 0,33 Н О), %:

С 52,47; Н 6,42; N 11,47.

Найдено, %: С 52,68; Н 6,47;

N 11,74.

Биологические опыты.

1. Определение сродства с Ря-рецепторами допамина путем вытеснения с помощью 13Н)-спиперона.

Мембранный препарат.

Крыс-самцов штамма СЬЪЬ:ТНОМ весом приблизительно 200 г умерщвляли ударом в затылок. Извлекали мозг, который вскрывали на льду. Полосатое

173106 1 30

-К Ф м) (н g, Сое при

No.

50 Зг) Зд) 890

2.050

2.200

2.300

1,3

0,89

3,1

6,9

157

423

148

318

287

Зж) Зи)

Зк) Зл)

Зм)

Зн)

Зо) тело удаляли, взвешивали и гомогенизировали в 25 объемах трис-буфера (50 мМ трис-НС1, 1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (далее ЭДУК), 5 мМ хлористого магния и 1 мМ аскорбиновой кислоты) в течение 30 с с помощью прибора Ультра-Турракс, работаю. щего с максимальной скоростью, с последующей гомогенизацией при

1400 об./мин в приборе Поттер-Эльвей-. ем. После центрифугирования при

50.000 g и 4 С в течение 15 мин остаа ток повторно поглощался в 25 мл трисбуфера и в описанных выше условиях центрифугировался. Надосадочную жидкость удаляли, полученный. остаток инкубировали в 25 мл трис-буфера в течение 30 мин при 37 С, повторно о центрифугировали при 50.000 я и 4 С в течение 15 мин. Затем полученный остаток добавлением трис-буфера разбавляли в соотношении 1:500 (в пересчете на вес полосатого тела).

Анализ .связывания.

Аликвоты 1 мл мембранного препарата подвергали инкубации в среде 1 мл раствора 0,25 нМ/ Н/-Спиперона (0,75 ГБк/ммоль, фирмы Дюпонт НЕН) при повышающихся концентрациях испытуемого вещества (от .10 до 10 М) и при комнатной температуре в течение часа.

Инкубацию прекращали, добавляя 5 мл холодного, как лед, трис-буфера, и фильтровали с помощью фильтра Уатмен

GF/В. Фильтры дважды промывали 5 мл холодного,. как лед, буфера. Радиоактивность фильтров определяли путем жидкостной сцинтилляции в среде инстагель (фирмы Кенберра Пакард) . Не специфичную связь определялив присутствии10 М галоперидола (фирмы Сигма Кемикал Ко) .

Анализ данных.

Иэ полученнъа: данных составляли кривые вытеснения. Испытуемыми веществами вытеснялись радиолиганды типичным для агониста бифаэным способом. Указанные значения

D2-Ê;(К,КТ . (1+С1,/К ), причем С1, и К означают концентрацию или постоянную диссоциации используемого радио лиганда, относятся к форме допамин-ре цептора,отличающейся высоким сродством.

2. Определение сродства с альфа рецепторами путем вытеснения с помощью />Н/-клонидина.

Мембранный препарат.

Крыс-самцов штамма Chbb:ТНОМ весом .-.цриблиэительно 200 r умерщвляли уда10

40. ром в затылок. Извлекали мозг. Кору головного мозга взвешивали и гомогенизировали в 25 объемах трис-буфера (50 мМ трис-НС1, рН=7,50) в течение

30 с с помощью прибора Ультра-Турракс, работающего с максимальной скоростью, с последующей гомогенизацией в приборе Поттер-Эльвейем при 1400 об./мин.

Гомогенат разбавляли трис-буфером в соотношении 1:50 (в пересчете на вес коры головного мозга).

Анализ связывания.

Аликвоты 1 мл мембранного препарата подвергали инкубации в среде 1 мл раствор 1 HM (Н)-клонидина (2,2 ТБк/

/ммоль фирмы Дюпонт НЕН) при повышающихся концентрациях испытуемого вещества (от 10 и до 10 ) в течение 3 ч при комнатной температуре. Инкубацию прекращали, добавляя 5 мл холодного, как лед, трис-буфера и фильтруя с использованием фильтра Уатмен СР/В.

Фильтры дважды промывали 5 мл холодного, как лед, буфера. Радиоактивность фильтра определяли путем ><идкостной сцинтилляции в среде инстагеля фирмы Канберра Пакард.

Неспецифичную связь определяги в присутствии 10 М оксиметазолина фирмы Сигма Кемикал Ко.

Анализ данных.

Из полученных данных составляли кривые вытеснения с помощью программы

Г. Гейнцель.

В таблице приведены значения Dz-К; и o(-KT .„ испытуемых соединений. Частное ф -KT,/D -К; представляет собой показатель относительного сродства вещества к донамин-12.-рецепторам по сравнению с о(-адреноцепторами. Чем

2 выше этот показатель, тем выше Dz-/ñ, вЂ” : избирательность.

1731061

Продолжение таблицы

К„. вЂ” фенильный радикал, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, алкоксигруппой с

1-4 атомами углерода, метильной, трифторметильной, фенильной, гидроксильной, бензилокси-, нитро-, амино-, диметиламино-, пиперидино-, циано-, 10 аминокарбонильной, метоксикарбонильной, этоксикарбонильной, метилтио-, метилсульфинильной или метилсульфонильной группой, или диметокси15 фенильная, дигидроксифенильная, 4-гидрокси-3,5-дихлорфенильная, 4-гидрокси-3,5дибромфенильная, 4-амино-3,5дихлорфенильная, 4-амино-3,520 дибромфенильная 3>4 ° 5 триметоксифенильная, нафтильная, б-хлор-2-пиридильная, тиениль" ная, фурильная, хинолильная, изохинолильная, бензотиофе25 нильная индолильная или индолин-2-он-4-ил группа или пиридильная группа, незамещенная или замещенная метильной группой, ЗО или А вЂ” углерод-углеродная связь и

1н-инден-2-ил-, 1,2-дигидронафталин-3-ил- или 2Н-1-бензопиран-3-ил-группа;

R вЂ” водород, ацетил или пропионильная группа, незамещенная или замещенная в положении омега фенильным или 4-метоксифенильным радикалом, х аддитивных солей с иеорганическислотами, о т л и ч а ю щ и йтем, что соединений общей фор733

452

3.370

133

176

576

256

303

529

192

621

219

145