Способ выделения 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина
Изобретение касается серусодержащих веществ, в частности способа выделения 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина - промежуточного продукта в синтезе лекарственного препарата - диуретика. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощения и повышения безопасности процесса. Его ведут постепенной подачей реакционной массы на смесь, полученную при прибавлении 10 - 30 об.% низшего спирта к воде, поддерживая температуру не более 20°С, выпавший продукт отфильтровывают и промывают 10 - 30%-ным низшим спиртом, охлажденным до температуры не выше 20°С. В качестве спирта используют этанол или изопропанол. Описываемые условия позволяют повысить выход целевого продукта на 20%, упростить и повысить безопасности процесса за счет исключения стадии очистки и токсичного растворителя. 4 табл.
Изобретение относится к способу выделения 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина (I), который является промежуточным продуктом в синтезе 6-хлор-7-сульфамил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1 -диоксида (II) - дихлотиазида, применяемого в качестве лекарственного препарата - диуретика. Описан способ выделения соединения I путем постепенного прибавления сульфомассы на смесь льда с натрием хлористым с последующими фильтрацией и промывкой холодной водой. Очистка целевого продукта I заключается в следующем. Полученный продукт растворяют в теплом (40-50оС) бензоле, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и бензол отгоняют. Осадок растворяют в небольшом количестве бензола, обрабатывают углем, получают после очистки продукт с выходом 75% от теоретического, считая на исходный м-хлоранилин, т.пл. 140-142оС. Очистка соединения I с использованием бензола усложняет процесс и приводит к потерям продукта. Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ выделения соединения I путем постепенного прибавления сульфомассы на лед с последующими фильтрацией и промывкой продукта ледяной водой. Очистку целевого продукта I проводят следующим образом. Полученный продукт растворяют в хлороформе, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Выход очищенного соединения I составляет 77,0% от теоретического, считая на исходный м-хлоранилин, т.пл. 142оС. Недостатком описанного способа выделения соединения I является то, что в результате постепенной подачи сульфомассы на лед получают мелкокристаллический продукт, содержащий в среднем 60% влаги. Использование такого продукта на последующей стадии получения дихлотиазида (II) приводит к потерям целевого продукта II по сравнению с предлагаемым методом (см. табл.1). Очистка целевого продукта из хлороформа усложняет процесс, приводит к потерям 20% продукта (см. табл.2). При этом выход на последующей стадии получения соединения II практически не меняется. Очистка соединения I проводится из токсичного растворителя, что повышает опасность процесса и усложняет экологическую обстановку. Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта, упрощение и повышение безопасности процесса. Поставленная цель достигается предлагаемым способом выделения 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина, заключающимся в том, что реакционную массу постепенно подают на смесь воды и спирта изопропилового (этилового), взятого в количестве 10-30,0 об.%, при температуре не более 20оС с последующими фильтрацией и промывкой продукта охлажденным до температуры не выше 20оС 10-30% -ным спиртом изопропиловым (этиловым). Получают продукт I в виде крупнокристаллического порошка бежевого цвета с выходом 96,8% от теоретического, считая на исходный м-хлоранилин с содержанием основного вещества 75% , потеря в массе при высушивании 23,5% (средний результат) (см. табл.2). Полученный продукт I - высокого качества за счет растворения примесей в маточном растворе, что обеспечивается добавкой спирта изопропилового (этилового), и не требует дополнительной очистки. Продукт I без очистки и предварительной сушки передается на следующую стадию получения соединения II. При этом имеющиеся в продукте 23,5% влаги не влияют на выход целевого продукта II (см. табл.2, примеры 1 и 2). Отличительными особенностями предлагаемого способа являются: выделение соединения I на смесь воды и спирта изопропилового (этилового), взятого в количестве 10-30 об.% при температуре не более 20оС; промывка продукта охлажденным до температуры не выше 20оС 10-30%-ным спиртом изопропиловым (этиловым). Содержание спирта изопропилового (этилового) в водно-спиртовой смеси при выделении соединения I должно быть в пределах 10-30 об.%. Увеличение количества спирта изопропилового (более 30%) приводит к снижению выхода продукта I, при уменьшении количества спирта изопропилового (этилового) в водно-спиртовой смеси (не менее 10% ) ухудшается качество продукта I (снижается количественное содержание основного вещества, увеличивается потеря в массе при высушивании), что приводит к потерям на последующей стадии синтеза соединения II (см. табл.3). Следует поддерживать температурный режим выделения продукта I: при температуре выше 20оС продукт I теряется из-за увеличения его растворимости в 10-30% -ном спирте изопропиловом (см. табл.4). Из табл.4 следует, что при использовании для выделения продукта I 40-50%-ного спирта изопропилового часть продукта I остается в маточном растворе даже при пониженных температурах. Промывка полученного соединения I охлажденным до температуры не выше 20оС 10-30%-ным спиртом изопропиловым (этиловым) способствует более полному (по сравнению с промывкой водой) удалению влаги из продукта I и, следовательно, повышению выхода целевого продукта II. Использование для промывки охлажденной водно-спиртовой смеси с концентрацией спирта более 30 об.% нецелесообразно, поскольку приводит к потерям целевого продукта I (см. табл. 4). Использование предлагаемого способа выделения 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина позволит увеличить выход продукта I на 20%; упростить процесс в результате исключения очистки продукта I; повысить безопасность процесса в результате исключения из технологии токсичного растворителя. П р и м е р 1. Получение 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина (I). В абсолютно сухую колбу заливают 88 мл хлорсульфоновой кислоты, к которой постепенно при перемешивании и охлаждении из капельной воронки прибавляют 16,5 мл (19,8 г, 100%) м-хлоранилина. Затем реакционную массу осторожно нагревают до 115-125оС и выдерживают при этой температуре 1 ч. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до 57-67оС, после чего постепенно в течение 1,5-2 ч прибавляют 40 мл тионила хлористого. Затем реакционную массу выдерживают при этой температуре 3 ч и охлаждают до 20-25оС. Выделение 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина. Смешивают 320 мл воды и 80 мл спирта изопропилового (этилового). На водно-спиртовую смесь постепенно прибавляют реакционную массу при температуре не более 20оС. Выделившийся продукт в виде крупнокристаллического вещества бежевого цвета отфильтровывают и промывают 120 мл предварительно приготовленной и охлажденной до температуры не более 20оС водно-спиртовой смеси с концентрацией спирта изопропилового (этилового) 10-30 об.%. Получают 65 г влажного продукта I (48,8 г, 100% ). Выход на стадии 96,8%, т.пл. 134,5-135оС. Содержание основного вещества 75%, потеря в массе при высушивании 23,5%. П р и м е р 2. Получают соединение I по примеру 1, но в качестве добавки используют этиловый спирт. Получают 66 г влажного продукта I (49,2 г, 100% ). Выход на стадии 97,7%, т.пл. 134,5-135оС. Содержание основного вещества 74,5%, потери в массе при высушивании 24,0%. П р и м е р 3. Получение 6-хлор-7-суль- фамил - 3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиа- зин-1,1-диоксида из 3-хлор-4,6-дихлор- сульфониланилина, полученного по предлагаемому способу. Охлаждают 290 мл спирта изопропилового абсолютного до 10-20оС. Добавляют 66,8 г (48,45 г, 100%) 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина (I), полученного по предлагаемому способу, перемешивают до растворения при 10-20оС, загружают 5 г щелочного активированного угля, перемешивают 15 мин и фильтруют. Уголь промывают 20 мл спирта изопропилового абсолютного. К осветленному охлажденному раствору соединения III быстро приливают 48,5 мл (11,9 мл, 100%) концентрированного раствора аммиака, замеряют рН раствора, который должен быть не ниже 8,2. При добавлении аммиака происходит саморазогрев реакционной массы. Температуру амидирования следует поддерживать в интервале 30-50оС в течение 1 ч. По окончании выдержки к реакционной массе добавляют формалин в количестве 11,8 мл (4,85 г, 100% ), замеряют рН раствора, который должен быть 4,0-7,5, реакционную массу нагревают до кипения (80-82оС) и кипятят 1 ч. При кипячении 3-хлор-4,6-дисульфамиланилин циклизуется в целевой продукт II. По окончании реакции отгоняют спирт изопропиловый, для чего к реакционной массе добавляют 150 мл воды. Отгонку прекращают при температуре реакционной массы 80-85оС. Водную суспензию целевого продукта II охлаждают до 20-30оС, добавляют 42 мл (25,7 г, 100%) 42%-ного раствора едкого натра для растворения осадка, затем 1,5 угля, перемешивают 10 мин и фильтруют. Получают в среднем 350 мл раствора, к которому добавляют 70 мл спирта изопропилового. Целевой продукт II выделяют путем постепенного прибавления к реакционной массе 58 мл концентрированной соляной кислоты при 30-40оС до рН 2-3. По окончании прибавления соляной кислоты реакционную массу выдерживают 1 ч при 30-35оС для полноты выделения целевого продукта II, фильтруют и промывают водой. Получают 53,95 г продукта II (37,8 г, 100%), что составляет 85% от теоретического, считая на исходное соединение I, или 82,2%, считая на исходный м-хлоранилин, т.пл. 265,5-266оС. П р и м е р 4. Получение 6-хлор-7-сульфамил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиа- диазин-1,1-диоксида из 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилина, полученного по прототипу. Опыт проводят по примеру 1, но в качестве исходного продукта используют 3-хлор-4,6-дихлорсульфониланилин (I), полученный по известному способу. Получают 53,95 г продукта II (37,8 г, 100%), что составляет 85% от теоретического, считая соединение I, или 65,45%, считая на исходный м-хлоранилин, т.пл. 265,5-266оС.
Формула изобретения
1. СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ 3-ХЛОР-4,6-ДИХЛОРСУЛЬФОНИЛАНИЛИНА путем постепенной подачи реакционной массы на водный раствор, фильтрацией и промывкой, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения и повышения безопасности процесса, к воде прибавляют 10 - 30 об.% низшего спирта, на полученную смесь прибавляют реакционную массу, поддерживая температуру выделения не более 20oС, выпавший продукт отфильтровывают и промывают 10 - 30%-ным низшим спиртом, охлажденным до температуры не выше 20oС. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве низшего спирта используют этанол или изопропанол.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 14.07.2003
Номер и год публикации бюллетеня: 14-2004
Извещение опубликовано: 20.05.2004
