Сополимеры, проявляющие иммунологическую активность и способ их получения

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК т

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ.И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ (si>s С 08 F 8/02, 8/06

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3374553/05 (22) 04.12.81 (46) 30.05,92. Бюл. ¹ 20 (71) 2-й Государственный медицинский институт им. Н.И,Пирогова (72) А. B. Íåêðàñoâ; Т.3. Берестецкая, H.Ã.Ïó÷êîâà, Р.В,Петров, P.M.Õàèòîâ, А.LU.Норимов и Н.ЮтАлексеева (53) 678.767-13(088 8) (56) Петров P,В.. Хаитов P.M, Синтетические полизлектролиты и регуляция отдельных этапов иммуногенеза. — Итоги науки и тех-. ники. Иммунология. - М., 1978, т..7; с. 223244..

Робертс Дж., Касерио M.Ê. Основы органической химии,. — M,.: Мир, 1968, ч. 2. с. 58. (54) СОПОЛИМЕРЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ,. И

СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (57) Изобретение относится к химии полимеров, в частности к сополимерам, проявляющим иммунологическую активность, применяемым. в медицине, в частности для коррекции иммунного ответа. Целью изоИзобретение относится к химии полимеров, а именно к сополимерам, проявляющим иммунологическую активность, и способу их получения, причем зти сополимеры используют в медицине, в частности для коррекции иммунного ответа.

Известны синтетические полимеры, проявляющие иммунологическую активность, и сйособ.их получения путем модификации полиаминов алкилирующими агентами.

„„5U 1736976 А1 бретения является получения нетоксичных, способных биодеструктироваться и выводиться из организма сополимеров. Эта цель достигается структурой сополимеров общей формулы х в я a" — я-(сн )„ия -(-о)-(си )„ где R — СНз или RR N — остаток пипериди- . на,пирролидина или пийеразина;  — H, .

С1-Сы-алкил или алкил, замещенный гидроксильной, карбоксильной или аминогруппой; X — хлор, бром или йод; m = 1-6; и—

25 — 300, (У/У + Z) х 100 = 50 — 957,. (2/У+2) х

100 = 5 — 50% и способом их получения, заключающимся в том, что проводят окисление полиаминов перекисью водорода в спиртовой среде при 0 — 100С с последующей кватернизацией образующегося . продукта алкилирующим,агентом в спиртовой среде при 20-40 С в присутствии. радикального ингибиторэ и удалением низкомолекулврных продуктов диализом. 2 с.п. ф-лы, 3 табл. мй

4

Недостатком этих ооэимероа, которые представляют собой полимерные четвертичные аммонийные основания, является высокая токсичность и устойчивость к био- . а деструкции. Показатель острой .Токсичности (ОБо) для этих полимеров составляет

30 мг/кг. Указанные соединения не выводятся из организма, а накапливаются в нем, что приводит к нежелательным побочным эфФектам.

Целью изобретения является создание нетоксичныхт способных биодеструктиро1736976 ваться и выводиться из организма сополимеров, проявляющих иммунологическую активность.

Поставленная цель дрстигается новой структурой сополимеров общей формулы

Е к (сн2 Ф

i x

Rи где R - СНз или RR N — остаток пиперидина, пирролидина или пиперазина;

R — H; Сг — Сы-алкил или алкил, заме11 щенный гидроксильной, карбоксильной или аминогруппой;

Х вЂ” хлор, блом или йод;

m =1-6;

n = 25-300; (у/у + z) х 100 = 50 — 95 /о, (z/у + z) х 100 = 5 — 50, и способом получения.сополимеров, заключающимся етом,,что проводят окисление полиаминов перекисью водорода в спиртовой среде при Π— 10 С с последующей кватернизацией образующего продукта алкилирующим агентом в спиртовой среде при 20 — 40 С в присутствии радикального ингибитора и удалением низкомолекулярных продуктов диализом, Сополимеры указанной формулы, их свойства и способ получения в литературе не описаны.

В качестве радикальных ингибиторов используют.ионол илй его производные. Добавление к реакционной смеси радикальных ингибиторов необходимо для защиты

M-окисных групп и для стабилизации сополимера против деструкции.

Структуру сополимеров определяют методами ИК-спектроскопии, титрования и элементов анализа.

Пример 1, 5 г(4,5 10 моль) полиэтиленпиперидина (мол. масса 25000) растворяют в 250 мл Этилового спирта, К раствору при ООС и перемешивании добавляют 0,23 мл 30 -ной перекиси водорода, Через 24 ч к раствору добавляют 0,5 г (2,3 10 моль) ионола и 28 мл йодистого метила, Реакционную смесь нагревают 5 ч при 40 С. По окончании реакции кватернизации раствор сушат в вакууме, остаток растворяют в воде и диализуют через целлофановую мембрану. Для снятия защиты N-окисных групп диалиэ сначала проводят в растворе NaCI, затем для удаления ниэкомолекулярных продуктов — в дистиллированной воде. Выход 90%„ степень окисления (z/y+z) x 1005/0, содержание кватернизованных групп (у/y+z) х I 00 = 95 . и = 200, Данные элементного анализа следующие, Найдено, ; С 38,77; Н 6,90; N 5,48.

Вычислено, /: С 38,62; Н 6,45; N 5,67.

5 Пример 2, 5 r (4,5 10 моль) полиэтиленпиперидина (мол. масса 100000) растворяют в 250 мл этилового спирта. К раствору при 10 С и перемешивании добавляют

1,4 мл 30/-ной перекиси водорода и. окис 10 ление проводят в течение 24 ч. В раствор частично окисленного полиэтиленпиперидина добавляют 3,3 г(1,5 10 моль) ионола, растворенного в 10 мл этилового спирта.

Смесь выдерживают в течение 6 ч. Раствор

15 помещают в ампулу и при перемешивании в токе аргона добавляют 15 мл и)-хлорвалериановой кислоты. Ампулу запаивают и реакцию алкилирования проводят при 40 С в течение 48 ч. Раствор диализуют, через по-

20 лупроницаемую целлофановую мембрану. ,Защиту N-окисных групп снимают, проводя диализ в растворе NaCI, а затем — в дистиллированной воде, Высушивают лиофильно, Выход 6,8 r. Структуру полученного

25 соединения устанавливают с помощью

ИК-спектроскопии . (полосы 960 и 1740

-1 см ), элементного анализа и меркуриметрического титрования, Степень окисления, определенная с помощью

30 ИК-спектроскопии, равна 30 /о. Степень алкилирования, определенная с помощью меркуриметрического титрования ионного галоида, ИК-спектроскопии (полоса 1740 см ) и элементного анализа, равна 70.

35 Данные элементного анализа следующие:

Найдено, %. С 57,80; Н 8,50; N 6,90.

Вычислено, : С 58,30; Н 8,90; N 6,50.

Пример ы 3 — 15. Процесс проводят по

40 примеру 2; условия .реакции приведены в табл.1. Физико-химические характеристики . сополимеров приведены в табл.2.

В табл,3 суммированы иммунологические и токсические свойства сополимеров, 45 определенные по известным методикам..

Синтезированные сополимеры деструктируют в живом организме и продукты деструкции легко выводятся из организма, Таким образом, изобретение позволяет

50 получить способные к биодеструкции и выведению иэ живого организма сополимеры, проявляющие иммунологическую активность.

Формула изобретения

55 1. Сополимеры общей формулы

R e R

X г = Я-(Снг) а 2 -Я-(Жг) т и

1736976

Таблица 1 хе

З В Ял- Il-(СН Йм К+0)-(СН21м

Таблица 2

100 —, 100

3 I

Сополи» R или RR N мер

tF

2 200 т 95

Br .90

То же 90

Пиперидин

10 . 2 100

10 2 300

20 2 300

70,30

20 ао

Cl 70

Вг 50

Cl 90

Vl чт.т.

40, 2 150

2 400

2 250

3О

VIII

Пипераэин 50 тх

10 - 2 .. 1ОО

То же

Пирролидин

Br 90 с1 .75

10

6 хх сн3

Пиперилин

25 2 200

XIII

Вг - 75

Br 90

Cl 85

XIV

1ОО

То же

15 ° 2 70

5 где R — СНз или RR N — остаток пиперидина, пирролидина или пиперазина;

R"- Н, С1-С18-алкил или алкил, замещенный гидроксильной. карбоксильной или аминогруппой, Х вЂ” хлор,.бром или йод;

m 1-6; и = 25-300; (Y/Y+Z} х 100 = 50-957,; (Z/Y+Z) х 100 = 5 — 50, проявляющие иммунологическую активность.

-с н,-с нд

-с„н, ClS HSi

-с16 8 3

-Сънбон

-С4 На СООН

-.СН СООН

-C H COOH

-СЧН!4 . -сан17

-С Н4НН

-С6Н, НН

-н

2, Способ получения сополимеров, проявляющих иммунологическую активность, заключающийся в том, что проводят окисление полиаминов перекисью водорода в

5 спиртовойсредепри0 — 10 Сспоследующей кватернизацией образующегося продукта .алкилирующим агентом в спиртовой среде при 20 — 40 С в присутствии радикального ингибитора и удалением низкомолекуляр10 ных продуктов диализом.

1736976

Таблица 3

П р и м е ч а н и е. Доза препарата 50 мгlкг. Стимулирование иммунного ответа:

+ —; ++ — значительное + + — выраженное;

-+++ — сильно выраженное.

Составитель Л,Яковчик

Техред М.Моргентал Корректор С;Шевкун.Редактор А.Огар

Производственно-издательский комбинат "Патент" r. ужгород, ул,Гагарина Щ1. Заказ 1869 .. Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ. СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5