Способ получения производных изоиндолинона или их солей

 

Изобретение касается произволных изоиндолинона, в частности получения соединений общей ф-лы

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (gg)g C 07 D 209/46

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

em. So« 1002 (1979)

cH=.cí сН сн=сн-с=с— - c(0).NL(cH)))R<) cHRg, 0

В В1

2 (21) 4742172/04 (62) 4613666/04 от 07.03.89 (22) 23.10.89 (31) 88 02910 (32) 08.03.88 (33) FR (46) 07.06.92. Ьюл. 1 21 (71) Рон-Пуленк Санте (ГБ.) (72) Пари-Терез !(омт, Елод Гереми и Иерар Понсине (FR) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) Е.indian Ch где R < — 4-фенил-l,2,3,6-тетРагидРо-l" пиридил, 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6тетрагидро-1-пиридил или. 4-фенил-1пиперазинил, в котором фенил замещен в положении 4 галогеном или ОН-группой; и — С<-С -алкокси, алкилкарЬонилокси, фенилалкилкарбонилокси, в которых алкилы С -С,» (нормальные или разветвленные), или их солей, обла- . дающих антагонистическими свойствами серотонина (рецепторы 5-HT ), что

Изобретение относится к оЬласти получения новых производных изоиндолинона общей формулы

ÄÄSUÄÄ 1739845 A 3

{54) СПОСО6 ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОИНДОЛИНОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных изоиндолинона, s частности получения соединений общей ф-лы может быть использовано в медицине °

Цель - создание новых активных и ма.лотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 3-окси-1-изоиндолинона с соединением ф-лы Hal-Г, где На1 — галоген. Новые вещества малотоксичны (ЛД, выше 100 мг/кг) и имеют в 330 раз большее сродство к рецепторным участкам серотонина, чем известный 2-13-(4-(4-хлорфенил) -1-пиперазинил1-пропил -фталимид. 1 табл.

1 где R< - 4-фенил-l,2,3,á-тетрагидро1-пиридил или 4- (4-фторфенил) -1, 2, 3,6-тетра гидро- lпиридил, или 4-фенил-1-пиперазинил., в котором фенильное кольцо замещено в положении 4 атомом галогена или оксирадикалом;

К вЂ” С -С -алкоксирадикал, ал3

173 килкарЬонилокси, фенилалкилкарбонилокси, причем алкиль- ные части содержат 1-4 С.в прямой или разветвленной цепи, I или их солей, обладающие антагонистическими свойствами серотонина (рецепторы 5-ПТ ), Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при слабой токсичности.

П р и и е р 1, К суспензии 0,8 г гидрида натрия (50>-ная суспензия в масле) в 10 см3 безводного диметил» формамида добавляют при температуре около 20 С и в течение 15 мин раствор

5,2 г 2-(3-(4-фенил-1.,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил} -пропил)-3-окси-1изоиндолинона в 50 см3 Безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Затем в течение

5 мин добавляют 1 см3 метилиодида и продолжают перемешивание еще в течение 20 ц. Полученную суспензию вливают в 1000 смз дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза 1000 см3 метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и при 40 С, Полученный остаток раство" ряют в 20 см3 метиленхлорида и раствор выливают на 300 r диоксида кремния, содержащегося в колонне диаметром 7 см.. Элюируют 1 л смеси метиленхлорида с метанолом (98-2 по объему) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 50 С . По" лученный остаток растворяют в 30 смз метилэтилкетона. Добавляют раствор

0,7 r щавелевой кислоты в 10 см3 .метилэтилкетона и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около, 20 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Таким образом, по" лучают 2,6 r оксалата 3-метокси-2 3-(4-фенил"1,2,3,6-тетрагидро-l-пиридил)-nponHilg-l-изоиндолинона, плавящегося при 1600С.

Пример 2 ° К суспензии 1,2 г гидрида натрия (504-ного в виде суспензии в масле) в 15 смз безводного диметилформамида добавляют при температуре около 20 С и в течение

15 мин раствор 8 r 2-(3-(4-фенил-1,2, 9845 4

3,6-тетрагидро-1-пиридил)пропил)-3оКсН-1-изоиндолинона в 75 см3 безвод ного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 3 ц. Затем в течение 10 мин, добавляют 2,6 г бутирилхлорида и продолжают перемешивание в течение еще 20 ч. Полученную суспензию выливают в 400 см3

10 дистиллированной воды и экстрагируют

4 раза 200 смз метиленхлорида. Орга ницеские экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досу1 ха при пониженном давлении, (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С.

Полуценный остаток растворяют в 120 см3 ацетонитрила. Добавляют раствор

2,3 г щавелевой кислоты в 60 см3 аце20 тонитрила и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около

20 С. Образовавшийся осадок отделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 8,1 г оксадата 3-бутирилок"

25 си-2-(3-(4-фенил- 1,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридил)-пропил -1-изоиндолиноо на, плавящегося при 160 С.

Пример 3;: К суспензии 0,8 r.

30 гидрида натрия (50 ;-ного в виде суспенэии в масле) в 20 см3 безводного диметилформамида добавляют при температуре около 20 С и в течение

10 мин раствор 6 r 2-(3-(4-фенил-1,2, 3 3,6-тетрагидро-l-пиридил)-пропил)-3окси-1-изоиндолинона в 70 смз безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 1,5 ц,. Затем в течение 10 мин добавляют 1,4 r щО ацетилхлорида и продолжают перемешивание еще в течение 20 ч. Полученную суспенэию вливают в 70 см3 дистиллированной воды и экстрагируют 4 раза

50 смэ метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровы. вают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаО ток растворяют в 55 см метилэтилкетона. Добавляют раствор 1,3 г щавелевой кислоты в 20 см3 метилэтилкетона и продолжают перемешивание в течение

1 ц при температуре около 20 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают.

Таким образом, получают 1,8 г оксала та 3-ацетокси-2-(3-(4-фенил-1,2,3,6тетрагидро-1-пиридил)-пропил)-1-изо индолинона, плавящегося при 166 С. о

17

fl р и м е р 4. К суспензии 1 r гидрида натрия (50%-ного в виде суспенэии в масле) в 25 смэ безводного диметилформамида добавляют при температуре около 20 С и за 10 мин раствор 7 r 2-(3-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил)-пропил1-3-окси-1изоиндолинона в 75 смэ безводного диметилформамида и продолжают пере" мешивание в течение 2, ч. Затем в течение 5 мин добавляют 2,3 r изобути- рйлхлорида и продолжают перемешиваwe в течение еще 20 ч. Полученную суспенэию выливают в 100 смз дистиллированной воды и экстрагируют 4 раза

50 смз метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток растворяют в 45 смз метилэтилкетона. Добавляют раствор 1,5 г щавелевой кислоты в 35 смз метилэтилкетона и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около 20 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из 200 смз кипящего метанола, Таким образом, получают 3 г оксалата

3-изобутирилокси-2-1 3-(4-фенил-1,2, 3,6-.тетрагидро-1 -пиридил) -пропил - 1изоиндолинона, плавящегося при 164цС.

Пример 5. К суспенэии 1 г гидрида натрия (504-ного в виде суспензии в масле) в 25 смз безводного диметилформамида добавляют при тем.пературе около 2С С и за 10 мин раствор 7 г. 2-(3-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридип)пропип) -3-окси-1— изоиндолинона в 75 смз безводного ди метилформамида и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляют эа 5 мин 3,5 г фенилацетилхлорида и продолжают перемешивание в течение еще 20 ч. Полученную суспензию вливают в 100 смэ дистиллированной воды и экстрагируют 4 раза 50 смз метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при

40 С. Полученный остаток растворяют в 30 смэ метилэтилкетона и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около 20 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Таким об( разом, получают 4,2 г оксалата 339845

Фенилацетилокси-2-1.3 (4 Фенил-1, 2, 3, 6тетрагидро-1- пиридил) -пропил1-1-иэоиндолинона, плавящегося при 134 С.

Работают, как в примере 1, но ис-, 5 ходят из соответствующих соединении формулы (ТТ) и получают следующие . п роду кт ы.

Пример 6. 3-Иетокси-2-(3-(4(4-Фторфенил) -1, 2, 3,6-.тетрагидро-1пиридил)-пропил1-t-изоиндолинон, т. пл. 139О C

Пример 7. Оксалат 3-метокси2- (3- (4- (4-фторфенил) -1-пипера зинил)пропил)-1-изоиндолинона, т.пл. 177 С.

Пример 8. Оксалат 3-метоксн2-(3-(4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил)о пропил1-1-изоиндолинона, т.пл. 200 С.

Пример 9. Оксалат 3-этокси2О 2-(3-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-. пиридил)-пропил) -1-изоиндолинона,. т.пл. 150 С.

Пример 10. Оксалат 3-метокси2-(3-(4-(4"оксифенил)-1-пиперазинил о

2д пропил)-1-изоиндолинона, т.пл. 147 С.

Фармакологические испытания.

Тест ин витро на средство к рецепторным участкам, содержащим серотонин (тип 5-НТ ).

Опыт заключается в измерении средства исследуемого продукта к участкам связи тритийсодержащего кетансерина.

Эксперимент состоит. в следующем: смешивают промытый гомогенат коры

35 головного мозга самца крысы с конечной концентрацией 0,15 мг прот./мл в буфере Трис"HC1 50 мН рН=7,6, исследуемый продукт с различными концентрациями и тритийсодержащий ке"О тансерин (конечная концентрация 0,4 пМ). Неспецифическую фиксацию определяют в присутствии метисергида (конечная концентрация 1 ммоль).

После 15 мин инкубации при 37 С о каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна и измеряют удержанную на фильтре радиоактивность с помощью жидкостной сцинцилляции, Получают значение CI<0, т.е. кон 0 центрацию исследуемого продукта, которая ингибирует 50ь специфической фиксации лиганды.

Тест ин виво на. антагонизм подергивания головы, наведенного меокалином.

Используют мышей весом 20-24 г.

Иыши получают введенную интраперитональным путем дозу 50 мг/кг мес173 калина (единичная доза, содержащаяся в 50 мг раствора на 1 кг мышей).

Исследуемые продукты вводят оральным путем за 45 мин или за 1,5 ч до введения мескалина, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл на

1 кг мышей, Используют 6 мышей на дозу.

После инъекции мескалина мышей помещают в камеру, разделенную на 12 ячеек, длина стороны 13 см для того, чтобы каждая мышь была изолирована на период эксперимента. Эти камеры закрывают прозрачной пластмассовой пластиной.

У всех контрольных мышбй, обработанных мескалином в количестве

50 мг/кг, введенных антраперидонально, спустя 15 мин после введения наблюдаются резкие подергивания головой, которые длятся в течение 2 мин.

Считают, что мыши "защищены" от подергиваний головой, если в течение периода в 2 мин не наблюдается никакога дрожания головы.

Доза ДА <О- это доза, при которой

50 животных защищены (критерий защиты мыши состоит в отсутствии дрожания головы).

Результаты исследований приведены в таблице.

В качестве сравнения было использовано известное соединение 2-t 3-(4(4-хлорфенил)-1-пиперазинил)-пропил 1фталимид.

Результаты, представленные в таблице, показывают, что соединения 110 имеют сродство к рецепторным участкам серотонина, в 3-30 раз превышающее сродство известного соединения.

Соединения формулы (I) обладают слабой токсичностью. Их ЛД ообычно выше 100 мг/кг перорально у мыши за счет разового введения.

98"5

Формула изобретения

Способ получения производных изоиндолинона общей формулы

N R

10 где к(- 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидро1-пиридил или 4-(4-фторфе" нил)-! 2,3,6-тетрагидро-1пиридил, или 4-фенил-1-пипераэинил, в котором фенильное кольцо замещено в положении

4 атомом галогена или оксирадикалом;

10 R — С -С -алкоксирадикал, алкилкарбонилокси, Фенилалкилкарбонилокси, причем алкильные . части содержат 1-4 С в прямой или разветвленной цепи, или их солей, отличающийся тем, что производное 3"окси-1-иэоиндолинона общей Формулы

О

N R1, Н где Hal †галоген;

R< - алкил, алкилкарбонил или фенилалкилкарбонил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Н О где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

0,3

2,5

3,0

2,5

5,2

6,5

Предлагаемый

2

2,6

6,2

6,0

«(300

1оо/зоо

Нетокс.

100/300

Иетокс.

1739845

ПРодолжение таблицы

Составитель И.Бочарова

Текред Л. Олийньпс Корректор И Самборска

I

: Редактор Н. РогУлич" .

Заказ 2012 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Гагарина,101

7

9

Известный

1,0

2,3

6,0

9,0

8,2

1,0

1,0

1,7

2,5

КОО

100/300

100/300

>300

100/300

3300