5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанон в качестве полупродукта для получения гемфиброзила

 

5-(2,5-Диметилфенокси)-2-пентанон в качестве полупродукта для получения гемифиброзила. Сущность изобретения: продукт - 5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанон, т. пл. 34 - 34,5^oС С₁₃Н₁₈О₂. Реагент 1: этиленкеталь 5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанона. Реагент 2: 52%-ная серная кислота. Условия реакции: перемешивание при 20^oС охлаждением до 5^oС.

Изобретение относится к химии арилоксикетонов и касается нового 5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанона (I) общей формулы в качестве полупродукта для получения гемфиброзила ценного лекарственного препарата, применяемого в медицинской практике для лечения атеросклероза. Один из основных методов синтеза гемфиброзила заключается в том, что изобутиловый эфир изомасляной кислоты (II) подвергают взаимодействию с диизопропиламидом лития в среде тетрагидрофурана (ТГФ), образующееся при этом металлопроизводное III вводят в реакцию с 1-бром-3-хлорпропаном при температуре, не превышающей 20^оС, желательно при 5-15^оС, из синтезированного таким образом соединения IV реакцией с натровой солью 2,5-диметилфенола при кипячении в среде диметилсульфоксида (ДМСО) и толуола в присутствии иодистого натрия получают 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентано- вую кислоту (V) с выходом 80% Схема синтеза гемфиброзила Me₂CHH₂Me₂ MeMe₂ → CH₂)₃-COOCH₂CHMe CH В описанном способе требуется предварительное приготовление диизопропиламида лития путем взаимодействия металлического лития с диизопропиламином в атмосфере аргона с одновременным добавлением в реакционную массу стирола при температуре 35-42^оС. Недостатком этого способа являются: необходимость использования металлического лития в реакции с диизопропиламином, что делает процесс опасным и неблагоприятным с точки зарения условий труда; обязательное применение стирола, которое при воспроизведении этого способа часто приводит к процессам полимеризации и вытекающим отсюда техническим трудностям проведения реакции; использование крайне труднодоступного и дорогостоящего изобутилового эфира изомасляной кислоты; хорошо известно, что изомасляная кислота сама является дорогостоящим продуктом и сильным лакриматором; необходимость применения в реакции алкилирования ДМСО; длительность проведения каждой стадии процесса (время выдержки на стадиях достигает 13 ч, 17 ч и т.д.). Следует также отметить, что в патенте ничего не говорится о качестве получаемого гемфиброзила и не приводится никаких его физико-химических характеристик, что не дает возможности судить о качестве получаемого по этому способу продукта. Целью изобретения является выявление в ряду арилоксикетонов нового соединения, использование которого в качестве полупродукта позволяет получать гемфиброзил по простому способу и из доступного сырья. Указання цель достигнутa благодаря синтезированному новому производному 2,5-диметилфенола, а именно 5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанону (I). Продукт I получают в результате гидролиза в минеральной кислоте этиленкеталя 5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанона (VI), синтезированного из 2,5-ксиленона (2,5-диметилфенола) (VII) путем алкилирования последнего этиленкеталем 5-хлор-2-пентанона (VIII) в присутствии поташа при кипячении в среде диметилформамида (ДМФА) или N,N-диметилацетамида. Стадию алкилирования можно проводить в смеси ДМФА с толуолом, азеотропно отгоняя воду и тем самым уменьшая количество алкилирующего агента, а также в смеси ДМСО с толуолом в присутствии едкого натра. Выход целевого продукта I составляет 93% считая на 2,5-ксиленол (VII). Соединение I представляет собой кристаллическое вещество белого цвета с т. пл. 34-34,5^оС (из гексана), растворимое в органических растворителях гексане, эфире, этилацетате, спирте, ацетоне, нерастворимое в воде. Схема синтеза целевого продукта I

П р и м е р 1. Этиленкеталь 5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанона (VI). А. К раствору 31,5 г (0,2579 моль) 2,5-ксиленола (VII) в 120 мл ДМФА при перемешивании прибавляют 73,46 г (0,5315 моль) поташа и медленно прикапывают 107,64 г (0,6539 моль) этиленкеталя 5-хлор-2-пентанона (VIII). Реакционную массу кипятят 5 ч, охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают 30 мл ДМФА. Фильтрат упаривают, остаток перегоняют в вакууме. Получают 61,44 г (95,18% считая на 2,5-ксиленол) соединение VI, т.кип. 133-137^оС/1 мм рт.ст. ИК-спектр, ν, см^-1: 1610, 1580, 1500 (СН=СН аром. СН₂), 1250 (Ar-O). Масс-спектр: М⁺250, [M-CH₃]⁺ 235,
[235-[ C -CH₃]⁺ 148, [129-CH₂CH₂O]⁺ 85. Спектр ПМР³ (CDCl₃), δ, м.д. 1,36 (c, 3Н, СН₃); 1,85 [м, 4Н, (СН₂)₂-C] 2,17 (c, 3H, CH₃-Ar); 2,30 (c, 3H, CH₃-Ar); 3,95 (м, 6H, CH₂-O, O-(CH₂)₂-O); 6,62 (c, 1H, CH аром); 6,64 (д, 1Н, СН аром); 6,99 (д, 1Н, СН аром). Б. К раствору 48,87 г (0,40 моль) 2,5-ксиленола (VII) в 180 мл ДМФА и 60 мл толуола при перемешивании добавляют 60,77 г (0,4397 моль) поташа. Реакционную массу кипятят до прекращения азеотропной отгонки воды, охлаждают до 90^оС и прибавляют 65,66 г (0,40 моль) соединения VIII. Кипятят 2 ч, охлаждают до 90^оС и прибавляют 16,5 г (0,10 моль) соединения VIII. Кипятят 1 ч, охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают 30 мл толуола. Фильтрат упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Получают 89,09 г (88,97% считая на 2,5-ксиленол) соединения VI. В. К раствору 6 г (0,4912 моль) 2,5-ксиленола (VII) в 50 мл ДМСО и 37,5 мл толуола добавляют 2,2 г (0,0550 моль) измельченного едкого натра и кипятят до прекращения азеотропной отгонки воды. Затем прибавляют 8,2 г (0,0498 моль) соединения VIII, 0,75 г (0,0050 моль) йодистого натрия и кипятят 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают 20 мл толуола. После отгонки растворителей остаток перегоняют в вакууме. Получают 9,72 г (79% считая на 2,5-ксиленол) соединения VI. Г. К раствору 12,2 г (0,10 моль) 2,5-ксиленола (VII) в 100 мл N,N-диметилацетамида добавляют 41,46 г (0,30 моль) поташа, нагревают до кипения, медленно прикапывают раствор 27,91 г (0,1694 ммоль) соединения VIII в 28 мл N, N-диметилацетамида и кипятят 0,5 ч. К реакционной массе прикапывают 16,46 г (0,10 моль) соединения VIII. Кипятят 1 ч, охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают, промывают 30 мл N,N-диметилацетамида. Фильтрат упаривают, остаток перегоняют в вакууме. Получают 19,85 г (79,4% считая на 2,5-ксиленол) соединения VI. П р и м е р 2. 5-(2,5-Диметилфенокси)-2-пентанон (I). А. 82,58 г (0,3299 моль) этиленкеталя 5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанона (VI) в 100 мл 52%-ной серной кислоты перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч, охлаждают до 5^оС. Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 66,19 г (97,27% считая на соединение VI) соединение I, т.пл. 34-34,5^оС (из гексана). ИК-спектр (вазелиновое масло), ν, см^-1: 1700 (С=0), 1610, 1580, 1505 (СН=СН аром. СН₂), 1260 (Ar-O). Масс-спектр: М⁺206. Спектр ПМР (CDCl₃),δ м.д. 2,07 (м, 2Н, Н₂С-СН₂-СН₂); 2,17 (с, 6Н, СОСН₃, C-Ar); 2,30 (c, 3H, C-Ar); 2,66 (тр, 2Н, СН₂-С); 3,95 (тр, 2Н), СН₂-О); 6,61 (с, 1Н, СН аром); 6,66 (д, 1Н, СН аром); 7,0 (д, 1Н, СН аром). Б. 67,92 г (0,2713 моль) соединения VI в 130 мл соляной кислоты (d=1,160 г/мл) перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч, охлаждают до 5^оС. Осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают. Получают 51,90 г (93,18% считая на соединение VI) соединения I. Для получения 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты (гемфиброзила V) cинтезированный 5-(2,5-диметилфенокси)-2-пентанон (I) далее вводят в реакцию с метилмагнийиодидом и образовавшийся 5-(2,5-диметилфенокси)-2-метилпентанол-2 (IX) обрабатывают муравьиной кислотой в растворе концентрированной серной кислоты в присутствии закиси меди в качестве катализатора процесса при температуре не выше -8^оС. Реакция протекает за достаточно короткой промежуток времени, и на нее требуется (для полного завершения) 1,5-2 ч. П р и м е р 3. Получение гемфиброзила (V) из целевого продукта I. К 15,31 г (0,6298 моль) магниевой стружки в 120 мл абсолютного эфира при перемешивании медленно прикапывают раствор 93,68 г (0,6600 моль) йодистого метила в 185 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь выдерживают 0,5 ч при перемешивании и медленно прикапывают раствор 61,89 г (0,30 моль) соединение I в 265 мл абсолютного эфира. Реакционную массу перемешивают 2 ч. Затем медленно приливают 20 мл воды и 308 мл 10%-ной серной кислоты (d=1,070 г/мл) до полного растворения осадка. Эфирный раствор отделяют от водного и последовательно промывают 20 мл воды, 200 мл 10%-ного водного раствора метабисульфита натрия, 200 мл воды, сушат над Na₂SO₄. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 75 мл абсолютного эфира, упаривают. Получают 66,15 г (99,16% считая на соединения I) соединения IX в виде желтого масла. К 1400 мл 98%-ной серной кислоты при -5^оС прибавляют 2,5 г (0,0175 моль) закиси меди, затем прикапывают 30 мл 99,7%-ной муравьиной кислоты и выдерживают 30 мин. Охлаждают до температуры от -8 до -12^оС и прибавляют 20 г (0,0900 моль) 5-(2,5-диметилфенокси)-2-метилпентанола-2 (IX) в 30 мл муравьиной кислоты, поддерживая температуру от -8 до -12^оС. Процесс синтеза гемфиброзила (V) из соединения I протекает по схеме
___→
Реакционную массу выдерживают при этой температуре 1,5 ч и выливают на 1,5 кг колотого льда. Раствор экстрагируют гексаном (3 х 300 мл). Гексановый экстракт промывают 300 мл воды, сушат над Na₂SO₄. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл гексана, упаривают. Получают 19,6 г (87% считая на соединение IX и 86,3% считая на соединение I) соединения V, т.пл. 61-63^оС (из гексана). Данные элементного анализа на углерод и водород полученных в процессе синтеза гемфиброзила соединений соответствуют расчетным. Таким образом, благодаря соединению I осуществлен синтез гемфиброзила высокого качества с использованием доступных реагентов. Этот способ синтеза позволит впервые в СССР создать базу для получения препарата, крайне необходимого в медицинской практике для лечения атеросклероза.

Формула изобретения

5-(2,5-Диметилфенокси)-2-пентанон формулы

в качестве полупродукта для получения гемфиброзила.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Номер и год публикации бюллетеня: 14-2002

Извещение опубликовано: 20.05.2002        

---