Способ получения производных феноксиуксусной кислоты

 

Изобретение относится к замещенным амидам арилсульфокислот, конкретно к способу получения производных феноксиуксусной кислоты общей формулы RsS02NH - C(Ri)(R3) C(R2)(P/i)-A-OCH2COOR6 или их фармацевтически приемлемых солей, где один или два Ru R2, Ra и R/j - низший алкил, а другие - водород; А - фенилен, который может иметь один или два заместителя, выбранных из групп; галоген, низший алкил; RS - фенил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из группы: галоген , нитро, тригалогенметил, низший алкил, низший алкокси; Re - водород, низший алкил , которые проявляют агрегационную активность . Синтез ведут взаимодействием соответствующего замещенного амина с реакционноспособным остатком арилсульфонила. Целевые продукты более чем в три раза эффективнее по агрегационной активности обладаюг максимальной толерантной дозой 1000 мг/кг. 13 табл. v Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК вЂ” . «яяяягтгтя ееяяи яяяяяи

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 110 >$

Г,д --„,г 1 . 1йд -"", с я „, ят

К ПАТЕНТУ (21) 4356064/04 (62) 4203067/04 (22) 12,07.88 (23) 05.08.87 (31) 184693 (32) С6:08.86 (33),3 P (46) 15.07.92. Бюл, N 26 (71) 1 анабе Сейяку Ко„Лтд (JP) (72) Такео Ивакума Такаюки, Кавагути Тоехару Ямасита, Ясухико Сасаки и Тамоту Симазаки (J P) (53) 547.541.52,07 (088.8) (56) Патент Японии N. 35910/1982, кл. С 07 С 143/74 Biochim Biophys.

Acta 1Щ, 254 (1969), Nature Щ, 927 (1962).

Патент США М 4258058, кл. С 07 С 143/78, 1981, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к замещенчым амидам арилсульфокислот, а именно к способу получения производных феноксиуксус, ной кислоты общей формулы

В1 Rg к,ворн-с- с-Я-осн,соотг, Rg Rsj,. или их фармацевтически-приемлемых солей, где один или два R1, Вг, йз, R4 — низший алкил, а другие — водород; кольца А — фенилен, которая может иметь один или два заместителя, выбранных из группы: галоген, низший алкил;

„,5U 1748643 А3 (51)5 С 07 С 3 i1/16, 303/38, А 61 К31/18 (57) Изобретение отнссится к замещенным амидам арилсульфокислот, конкретно к способу получения производных феноксиуксусной кислоты общей формулы R5SOzMk—

С(В1)(йз) С(йг)(Р4)-А-ОСНгСООЙ5 или их фармацевтически приемлемых солей, где один или два R>, R2, Йз и R4 — низший алкил, а другие — водород; А — фенилен, который может иметь один или два заместителя, выбранных из групп: галоген, низший алкил; R5— фенил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из группы: галоген, нитро, тригалогенметил, низший алкил, низший алкокси; В5 — водород, низший.алкил, которые проявляют агрегационную активность, Синтез ведут взаимодействием соответствующего замещенного амина с ре- ф" акционнаспособным остатком арилсульфо-, нила, Целевые продукты более чем в три раза эффективнее по «грегационной актив- ности обладаю максимальной толерантной дозой > 1000 мгl кг. 13 табл.

R5 — фенил, который может иметь один Ю . или два заместителя, выбранных из группы: СЬ галоген, нитро. тригалогенметил, низший фь алкил, низший алкокси; Сд

R5 — водород, низший алкил.

Соединения формулы I проявляют агрегационную активность и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, проявляющих более высокую агрегационную активность и обладающих низкой токсичностью.

Пример 1. (1) Смесь 4,64 r гидробромида (+)-4-(2-албуу ин-1-метилэтил)фенола, 100

1748643 мл этилацетата, 6,92 r кэрбоната калия, 40 мл воды и 3,75 г хлорида бензилоксикарбо нила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего отделяют слой этилацетата, промывают, высушивают и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 4,82 r (+)-4-(2-бензилокси кар бон илами н-1-метилэтил)фенола в виде бледно-желтого масла.

Выход 85%.

Масса (м/э): 285 (М+ )

ИК ъ чистый макс, см ": 3350, 1690. (2) Смесь 4,72 r продукта, полученного выше, 2,53 r метилбромацетата, 50 мл ацетона и 3,43 r карбоната калия перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании реакции смесь выпаривают для удаления ацетона и к остатку добавляют воду, Водную смесь экстрагируют с хлороформом, а затем экстракт высушивают и выпаривают при пониженном давлении и получают 5,68 г метил (+)-4-(2бензилоксикарбонил-амин-1-метилэтил)феноксиацетата в виде масла.

Выход 96%

Масса (м/э): 357 (М j

NK v ч и rст ы и м а к с,, rсм .: 3200 — 3500, 1755, 1712. (3) 5,36 г полученного вещества растворяют в 60 мл метанола и добавляют 2 мл концентрированной хлористоводородной кислотьь Смесь подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 0,6 г 10%-ного

Ро/С при комнатной температуре при пониженном давлении, По окончании реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывэют из смеси изопропилового спирта и эфира и получают 3,06 г гидрохлорида метил (+)-4-(2-амин-1-метилэтил) феноксиацетата в виде бесцветных кристаллов, Выход 79%, Т.пл. 99-104 С.

Масса (м/э): 223 (М")

ИК v макс (см ): 2400 — 2800, 1732, .(4) Смесь 2,0 г полученного выше продукта, 60 мл этилацетата, 2,06 r карбоната калия, 20 мл воды и 2,05 r 4-нитрофенилсульфонилхлорида перемешивают при комнатной температуре 2,5 ч. По окончании реакции отделяют слой этилацетата, высушивают и выпаривают при пониженном давлении, Остаток растирают с изопропиловым эфиром и получают 2,95 г метил (4-)-4-(2-(4-нит рофенил) сул ьфонил амин-1метилэтил) феноксиацетата в аиде бледножелтого твердого вещества, Выход 94%, T,пл. 128,5 — 130,5 С. Растворяют в 20 мл ме10

20

25 (2) Соответствующие исходные соедине-, ния реагируют, как указано в примере 1 — (4) и,(5), получают соединения, указанные в табл. 2, Пример ы 5-48, Соответствующие, исходные соединения реагируют, как указа30 но в примере 1, и получают соединения, указанные в табл, 2.

55 танола и добавляют 15 мл 1N-водного раствора гидроокиси натрия, Смесь оставляют на 1 ч, Затем смесь выпаривают для удаления метанола, доводят рН до 1 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют с хлороформом. Экстракт хлороформа высушивают и выпаривают для удаления растворителя получают 2,82г (+)-4-(2-(4-нитрофенил) сул ьфониламин-1-метилэтил)феноксиуксусной кислоты в виде вязкого масла.

Выход 100/, Масса (м/э), 394 (M+), ИКи CHCb макс. {см ): 1730.

Натриевая соль: призма Т,пл. 226228,5 С (перекристаллизация из воды и изопропилового спирта), Пример 2 — 4 (получение исходных соединений общей формулы !!), (1) Соответствующие исходные соединения реагируют как указано в примере 1— (1), (2) и (3) и получают соединения, указанные в табл. 1, Пример 49. Смесь 1,56 г гидрохлорида метил { .)-4-(2-аминопропил)-феноксиацетата, 48 мл этилэцетата, 2,07 г кэрбоната калия, 16 мл воды и 1,6 r хлорида 4-нитрофенилсульфонила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Отделяют слой этилацетата, высушивают и выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывэют из смеси этилацетата и н-гексана и получают 2,14 г метил (+)-4-(2-(4-нитрофенил)сульфониламинопропил)феноксиацета та в виде бледно-желтой призмы.

Выход 87%.

T.ïë, 127,5 — 128 С, Масса (м/э): 408 (М+)

ИК v нуйол макс, см . 3320, 3280, 1740.

ЯМР {СОС1з, ф 1,21 (3H, д, J = 6,4 Гц);

2;5 — 2,7 (2Н, м); 3,3 — 3,7 (1Н, м); 3,81 {3H, с);

4,58 (2Н, с); 6,67 (2Н, д, J = 8,3 Гц); 6,91 (2Н, д, J = 8,3 Гц); 7,78 (2Н, д, J = 8,7 Гц); 8,22 (2Н, д, J = 8,7 Гц).

Пример ы 50-57. Соответствующие исходные соединения реагируют, как описано в примере 49, и получают соединения, указанные в табл. 3, 1748643

Пример 58. (1) 23,1 г (+)-4-(2-ацетила- учэют l,65 г (+)-4-(2-(4-фторфенил)сульфомин-1-метилэтил)фенола растворяют в 400 ниламин-1-метилэтил)феноксиуксусной мл ацетона, добавляют 19,9 r метилброма- кислоть в виде бесцветной призмы. цетата и 18 r карбоната калия и смесь пере- Выход 111,5-114 С. мешивают в течение ночи. Добавляю1 еще 5 Н1-ЯМР(СОС(з, д): 1, 19(ЗН, д, J =6,2 Гц);

7,96r метилбромацетата и 7,2 r карбоната 2,6 — 3,3 (ЗН, м); 4,63 (2Н, с); 6,6-7,3 (7Н, M): калия и смесь перемещивают 3 дня. По 7,6 — 7,9(2Н, м). окончании реакции смесь выпаривают при ИК v нHу и оoл мMа кKсc, см: 3300, 1740. пониженном давлении и к остаткудобав- Масса (м/э): 367 (М+). ляют воду. Затем остаток экстрагируют с 10 Пример ы 59--61, Соответствующие помощью этилацетата; промывают насы- исходные соединения реагируют, как указащеннымводнымрастворомхлоридэнатрия, но в примере 58, и получают соединения, высушивают, конденсируютдо сухости, пол- указанные в табл, 4. учают31,6 гметил ()-4-(2-ацетиламин-1-ме- Пример 62. Смесь 2,95 г гидрохлорида тилэтил)феноксиацетата в виде желтого 15 (+)-4-(2-амин-1-метилэтил)феноксиуксусной масла. кислоты, 3,82 г карбоната натрия, 30 мл

Масса(м/э): 265(M+), воды и 3,1 r хлорида 2,5-дихлорфенилсульИК инуйол макс, см . 3310, 1760, 1650. фонила перемешивают при 80 С 3 ч. Ðåà(2) Полученное выше вещество раство- гирующую смесь обрабатывают тем же ряют в 200 мл 6N-хлористоводородной кис- 20 способом, что и в примере 43, после чего лоты и раствор нагревают с обратным получают (+)-4-(2-(2,5-дихлорфенил)сульфохолодильником 7,5 ч, По окончании реакции нилами н-1-метилэтил)феноксиуксусную отфильтровывают растворитель и остаток кислоту. кристаллизуют с тетрагидрофураном и пол- Т.rin, 111,5-116,5 С (разлож.) (перекриучают 19 r гидрохлорида (4-)-4-(2-амин-1-ме- 25 сталлизация из смеси этилацетата и н-гексатилэтил) феноксиуксусной кислоты в виде на). . бесцветных твердых веществ, ИК v нуйол макс, см: 3320, 1740, 1710, Т,пл, 220,5 — 223 С, Н1-ЯМР(СОС!з,д); 1,20(ЗН,д, J =6,4 Гц);

Масса (м/э): 209 (M ), 179. 2,7 — 3,3 (ЗН, м); 4,65 (2Н, с); 4,95 (1Н, м); 6,82

ИК г нуйол макс, см: 1730, 30 (2Н, д, J = 9 Гц); 7,04 (2Н, д, J = 9 Гц); 7,3 — 7,5 (3) Смесь 2,95 г полученного вещества, (2Н, м); 7,9 — 8,1 (1H. м).

3,65 г карбоната калия, 30 мл воды и 2,45 r Пример ы 63-65, Соответствующие хлорида 4-фторфенилсульфонила переме- исходные соединения подвергают реакции, шивают при 80 С 2 ч. После охлаждения рН описанной в примере 58 — (1) и (2), Полдоводят до 1 6N-хлористоводородной кис- 35 ученные свободные карбоновые кислоты лотой и экстрагируют с помощью этилацета- реагируют с метанолом для получения соотта, Экстракт конденсируют до сухостй и ветственных метиловых эфиров, которые заполучен ную (+)-4-(2-(4-фторфенил)сульфо- тем реагируют, как описано в примере 1 — (3). ниламин-1-метилэтйл)феноксиуксусную Получают соединения, указанные в табл. 5., кислоту в качестве остатка обрабатывают 40 Приготовление исходных соединений.

1N-водным раствором гидроокиси натрия . Приготовление 1. для. преобразования в соль натрия. Затем (1) Раствор диметоксибутана 5,25 г третуказанную соль натрия очищают колоноч- бутоксида калия добавляют по каплям к расной хроматографией с HP-20 и получают твору диметоксиэтана, содержащего 3,23 г

2,82 r натрий (+)-4-(2-(4-фторфенил)сульфо- 45 2-фтор-4-метоксиацетофенона и 4,57 г паранилэмин-1-метилэтил)феноксиацетата в ви- толуолсульфонилметиизоцианида. Это доде порошка. бавление по каплям осуществляют при температуре ниже 10 С. По окончании реакТ,пл. 213-214,5 С (бесцветная призМа, ции смесь добавляют к ледяной воде и эксперекристаллизированная из смеси воды и 50 трагируют эфиром. Экстракт промывают, изопропилового спирта), /41 а высушивают и конденсируютдо сухост . О() 1,95 г полученного вещества рас- таток очищают силикэгелевой колоночной творяют в 30 мл воды и рН доводят до 1 с хроматографией, что дает 3,83 r 2-(2-фто -4м

- тор-по ощью 10/,-нои хлористоводородной метоксифенил)-2-метилэтаннитрила в виде кислоты. Смесь экстрагируют хлорофор- 55 бесцветного масла, мом, Экстракт хлороформа высушивают и Выход 83, выпаривают для удаления растворителя, ИК ю чистый макс см 1: 2250.

Полученный остаток перекристэллизовыва- (2) 15 мл скелетного никелевого катали ют из смеси этилацетата и н-гексана и пол - затора гидрировэния добавляют к раствору

1748643 этанола из 5,05 г вышеполученного раствора и при температуре 40 — 50 С по каплям добавляют 30 г моногидрата гидразина, после чего отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат. Остаток добавляют к 150 -уксусной и хлористоводородной кислот и смесь выпаривают для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и изопропилового эфира, получают 4,23 г гидрохлорида 1амин-2-t2.-фтор-4-метоксифенил)пропана в виде бесцветных кристаллов.:

В ыход 75 О/о.

Т.пл, 147 — 149 С. Приготовление 2. Соответствующие исходные соединения реагируют, как описано в приготовлении 1, и получают 1-амин-2-(3фтор-4-метоксифенил)-пропан.

Выход 99/.

ИК v ч и с т ы и м а к с, см: 3270.

Приготовление 3, (1) 504 мг 60 / гидрида натрия добавляют к тетрагидрофурану, а затем добавляют раствор 2,47 r триэтилфосфоноацетата при атмосфере аргона. Смесь перемешивают при комнатной температуре, Затем добавляют раствор 1,85 г 3-хлор-4-метокси-ацетофенона в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при комнатной температуре, По окончании реакции к смеси добавляют воду и отделяют органический слой.

Водный слой экстрагируют с помощью этилацетата. Соединяют органические растворы и выпаривают для удаления растворителя. Остаток очищают силикагелевой колоночной хроматографией и получают

1,47 r 3-(3-хлор-4-метоксифенил)изокротоната и 0,18 г 3-(3-хлор-4-метоксифенил)кротоната.

3-(3-хлор-4-метокс ифен ил) и за к ротон ата

Выход 57,7 .

Т.пл, 67 — 68 С.

ИК v м а к с, см.: 1700, 3-(3-хлор-4-метоксифенил)кротонат

Выход 7,1 .

Масло

ИКт чистый макс, см; 1710, (2) 0,3 г 10 /о Рб/С добавляют к раствору уксусной кислоты, содержащему 1,41 г 3-(3хлор-4-метоксифенил)изокротоната и смесь подвергают каталитической гидрогенизации при комнатной температуре при атмосферном давлении. После завершения реакции отфильтровывают катализатор, а фильтрат подвергают конденсации, К остатку добавляют метанол и водный раствор гидроокиси натрия и смесь перемешивают.

Затем отгоняют растворитель и остаток де-. лают кислотным хлористоводородной кислотой. Водную смесь экстрэгируют с помощью этилацетата. Экстракт промыва5 ют водой, высушивают и конденсируют до сухости, Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле, перекристаллизовывают из н-гексана, получают 807 мг

3-(3-хлор-4-метоксифенил)масляной кисло10 ты в виде бесцветного масла.

В ыход.64%.

Т,пл. 73,5-75 С. (3) Раствор 12,23 г полученного выше вещества, 6,49 г триэтиламина и 17,66 r ди15 фенилфосфорилазида в толуоле перемешивают при комнатной температуре, а затем нагревают с обратным холодильником. Добавляют 11,58 г бензилового спирта и смесь снова нагревают с обратным холодильни20 ком. К реагирующей смеси добавляют этилацетат и смесь промывают, высушивают и конденсируют до сухости. Получают 17,85 г

1-бензилоксикарбониламин-2-(3-хлор-4-ме: . токсифенил)пропана в виде масла.

25 Выход 1000, (4) 33 мл водного раствора 25 /-ной гидробромидуксусной кислоты добавляют по каплям к раствору уксусной кислоты, содержащей 16,42 г полученного выше вещества, 30 После перемешивания к смеси добавляют эфир, фильтруют выделившиеся кристаллы.

Получают 10,33 r гидробромидэ 1-амин-2(3-хлор-4-метоксифенил)пропана, В ыход 78%.

35 Т,пл. 163,5-165 С.

Приготовление 4, 4,19 г гидрохлорида 1-амин-2-(2-фтор-4метоксифенил)пропана нейтрализуют смесью хлороформа и водного раствора би40 карбоната натрия, Отделяют слой хлороформа и конденсируют до сухости. К остатку добавляют бромистоводородную кислоту и смесь нагревают с обратным холодильником. Затем реагирующую смесь выпарива45 ют и остаток перекристаллизовывэют из смеси изопропилового спирта и изопропилового эфира. Получают 4,53 г гидробромида 3-фтор -4-(2-эмин-1-метилэтил)фенола:

Выход 95 /.

50 Т.пл. 182 — 183,5 С.

Приготовление 5.

Гидрохлорид 1-амин-2-(3-фтор-4-метокси-фенил)пропана обрабатывают, как описано .в приготовлении 4, и получают

55 бромгидрат 2-фтор-4-(2-1-метилэтил)фенола в виде бесцветных игл.

В ыход 85%.

ИК м чистый макс, см: 3190, 1590.

Приготовление 6.

1748643 раствора:испытываемого соединения, содержащего эквимолярное количество бикарбоната натрия, добавляют к 200 мл указанной разбавленной БТП. После перемешивания смеси в течение 2 мин при температуре 37 С добавляют раствор коллагена (25 — 29 мг/мл) раствора, чтобы вызвать скопление тромбоцита, Степень . скопления тромбоцита определяют мето0 дом Борна и определяют активность сдерживания скопления тромбоцита испытываемого соединения. Активность сдерживания скопления тромбоцита испытываемого соединения выражают кэк ICqo, т.е, концентрация соединения, требуемого для вызывания 50% сдерживания скопления тромбоцита, вызванного коллагеном.

Результаты приведены в табл. 7, Эксперимент 2, Воздействие на эмболию легочной артерии, вызванную арахидоновой кислотой (in

vivo), Опытное соединение (суспендированное или растворение в водном бикарбонате натрия и 0,25%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы) орально вводят самцам мышей (возраст которых 5 недель, 10 мышей нэ группу), не кормленных в течение ночи, Через три часа вводят в хвостовую вену инъекцию арахидоновой кислоты (125 мг/2,5 мл

1%-ного раствора КэНСОз+ 7,5 мл 0,9%-ного водного хлорида натрия кг) для того, чтобы вызвать эмболию легочной артерии, и время (минуть|) восстановления способности передвигаться у мышей (т.е, период от инъекции арахидоновой кислоты до момента, когда мыши отошли от расстройства дыхания и стали ходить) было сравнена с временем восстановления контрольной группы мышей, которым был введен водный

0,25%-ный раствор СМС вместо опытного соединения, Эффект торможения каждого опытного соединения эмболии легочной артерии, вызванной арэхидоновой киСлотой, определяют с учетом минимальной дозы, т,е. доза, необходимая для сокращения времени восстановления, по крайней мере на

15% по сравнению с контрольной группой.

Результаты приведены в табл. 8, Эксперимент 3.

Воздействие на время кровотечения (in

vivo), Соединение опыта (суспендировэнное или растворенное в водном 0,25%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы) орально вводят самцам мышей (возраст которых 5 недель, 10 мышей в группе), не кормленных в течение ночи. Через три часа отрезают кончик хвоста (2 мм) псд действием эфира и хвост немедленно погружают в физиологи(1)-Смесь 19,8 г (+)-1-амин-2-(4-метоксифенил)пропана, 200 мл этилацетата; 200 мл воды и 84 г бикарбоната натрия охлаждают до 5-,10 С при перемешивании и добавляют по каплям 18,8 r хлористого ацетила в 5

100 мл этилацетата при той же температуре, после чего отделяют слой этилацетата, промывают, высушивают и конденсируют до сухости при пониженном давлении, получают 24,8 г (+)-1-ацетиламин-2-(4-метоксифе- 1 нил)пропана в виде масла.

Масса (м/э): 207 (М+), ИК v чистый макс, см: 3290, 1650. (2) Полученное выше вещество раство- . ряют в 750 мл хлорида метилена. После 15 охлаждения до — 60 С добавляют, перемешивают Ro каплям в течение 1,5 ч при той же.температуре раствор хлорида метилена из 69 r трибромида бора. После перемешивания смеси при комнатной температуре ее 20 опять охлаждают от -50 до -60 С.

К смеси добавляют воду и хлорид метилена. Затем отделяют органический слой и промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида 25 натрия, Соединяют водные слои; нейтрали,зуют водным раствором бикэрбоната натрия и выпаривают при пониженном давлении; Полученный масляный. остаток . экстрагируют с помощью этилацетатэ. Экс- 30 тракт высушивают и выпаривают при пониженном давлении, что дает 23,1 r. (+)-4-(2-ацетиламин-1-метилэтил)фенола в виде масла, Выход 100%. 35

Масса (м/э): 193 (М ).

ИК Р чистый макс, см ": 3290, 3020, 1655.

Приготовления 7-9.

Соответствующие исходные соедине - 40 ния обрабатывают, как указано в приготовлении 6, и получают соединения, указанные

Ь табл. 6.

Испытания по биологической активности. 45

Эксперимент 1, Воздействие на скопление тромбоцита, вызванного коллагеном (in vitro).

Девять объемов крови, взятых у здорового человека, смешивают с одним объемом 50

3,13% (вес/объем) раствора цитрата тринатрия и смесь центрифугируют для получения богатой тромбоцитом плазмы ("БТП") в качестве плавающей на поверхности, Нижний слой еще раз центрифугируют и получают 55 ненасыщенную тромбоцитом плазму (НТП) в качестве плавающей на поверхности. БТП разбавляют НТП и число тромбоцита составляет около 4 х 10 клеток/мм . 25 мл

1748643

7,5 мл 0,9 -ного водного хлорида/1 Kl) вво5 дят инъекцией в хвостовую вену мыши для

r Время восСтановления среднее значение) лека ственной группы,: x1UU

Время восстановления (среднее значение) контрольной группы

30 Испытуемое соединение (суспендированное или растворенное в водном 0,25 ном растворе карбоксиметилцеллюлозы) 35

40 кровотечения определяют по времени кровотечения (секунды) соответственно следу50 ющим критериям, Время кровотечения среднее значение Лба ВбйнОЙ Г пПы ческий раствор хлористого натрия (37 С).

Время кровотечения (секунды) подопытной группы сравнивают с временем кровотечения контрольной группы мышей, которой вводят вместо опытного соединения водный 0,25%ный раствор CMC. Длительность воздействия каждого опытного соединекия на время кровотечения определяют с учетом минимально эффективной дозы, т,е. необходимой дозы, . чтобы вызвать по крайней мере 50 увеличение времени кровотечения по сравнению с контрольной группой.

А, Действие на эмболию легких, вызывае-. мую арахидоновой кислотой (в стеклянной по-, суде).

Испытуемое соединение (суспендированное или растворенное в водном бикарбокате натрия и 0,25%-ком растворе карбоксиметилцеллюлозы) вводят через рот самцу мыши (возрастом 5 недель, llo 10 мыЕсли значение показателя D составляет не менее, чем 15, испытуемое соединение оценивают как эффективное. С другой стороны, если значение показателя D составляет менее 15, то испытуемое соединение оценивают как кеэффективное.

В, Действие на агрегирование пластинок, вызываемое коллагеном.

9 объемов крови, собранной у здорового человека, смешивают с 1 объемом 3,13%-ного (по весу на объем) раствора тринатрий фосфата и смесь центрифугируют, что приводит к плазме, обогащенной пластинками (PRP) в виде всплывшего слоя. Нижний слой дополнительно центрифугируют, что дает плазму, обедненную пластинками (PPP) в виде всплывшего слоя. PRP разбавляют

PPP таким образом, чтобы счет пластинок составил около 4 х 10 клеток/MM 25 мкл раствора испытуемого соединения, содержащего эквимолекуляркое количество бикарбоната натрия, добавляют к 200 мкл .упомянутого разбавленного PPP. После перемешивания смеси 2 мин при 37 С добавляют раствор коллагенэ (25 — 29 мкг/мл) к смеси, чтобы вызвать агрегирование пла. стинок, Степень агрегирования пластинок исследуют по методу Борна.

20 шей в группе), закрепленных на всю ночь

Тремя часами позже арахидоновую кислоту (125 мг/2,5 мл 1%-ного раствора МаНСОз+ возбуждения эмболии легких, Далее время восстановления (мин) двигательной активности мыши (т,е. продолжительность и ромежутка времени от инъекции арахидоновой кислоты до времени восстановления, считая от расстройства дыхания до ходьбы) сравнивают с таковым у контрольной группы мышей, которым вводят. 0,25%-ный водный раствор карбоксиметилцеллюлозы взамен раствора испытуемого соединения. Ингибирующее действие каждого испытуемого соединения на эмболию легких, вызванную арахидоновой кислотой, определяют на основании полученных данных соответственно следующих критериев.

Активность испытуемого соединения в части ингибирования агрегирования пластинок выражают как 1С5о, т.е. концентрация испытуемого соединения, требуемого для возбуждения 50о -ного икгибирования агрегирования пластинок, возбуждаемого колла геном, С. Действие нэ длительность кровотечения (на живом организме). вводят с лечебной целью через рот самцу мыши (возраст 5 недель, 10 мышей в группе), закрепляют на всю ночь. Тремя часами позже отрезают кончик хвоста (около 2 мм) при анестезии эфиром, и упомянутый хвост погружают в физиологический солевой раствор (37 С) сразу же.

Длительность кровотечения (секунды) обработанной лекарством группы мышей сравнивают с таковой у контрольной группы мышей, которым дают 0,25 -ный раствор

CMC взамен раствора испытуемого соединения, Пролонгировэкное действие каждого испытуемого соединения на время

1748643

R g Rp

Y-c-С A OÑÍ2ÑÎOR

Rg Rj, (кольцо А - фениленовая группа; R Н; R — H;

R ))- СН Р вЂ” NH

Таблица1

Пример

Соединение II

Выход, Т.пл.

81

123,5-125 С {хлоргидрат)

138-139 С (хлоргидрат)

59

98-100 С (оксалат) сн н

3 с н

Снн

Если значения показателя D превышает

1,5, то испытуемое соединение оценивается как эффективное, С другой стороны, если значение показателя 0 составляет менее

1,5, то испытуемое соединение оценивают 5 как неэффективное, О. Выносливость по отношению к максимальной дозе.

Испытуемое соединение, растворенное 10 или суспендированное в физиологическом солевом растворе или в водяном растворе, содержащем поверхностно-активное вещество, вводят с лекарственной целью внутривенно самцу мыши (около 20 r). 15

Выносливость по отношению к максимальной дозе исйытуемого соединения определяют в единицах максимальной дозы, не вызывающей гибель мышей за 2-суточный период наблюдения (таблицы 9-12).. 20

Соединения, примененные в данных экспериментах, показаны в табл. 13, 1

Таким образом, предлагаемый способ 25 позволяет получать соединения формулы I более, чем в 3 раза эффективнее, чем изве- стные соединения в единицах ингибирующего действия на легочный эмболизм, вызываемый архидоновой кислотой на 30 агрегирование кровяных пластинок, вызываемое коллагеном, При этом соединенияобладают низкой токсичностью.

Формула изобретения

Способ получения производных феноксиуксусной кислоты общей формулы

R1 RR

КфО ИН-C-С-Я-ОСН,СООТГ

83 R или их фармацевтически приемлемых солей, где один или два R1. R2, Вз и R4 — низший алкил, а другие — водород; кольцо А — фенилен, который может иметь один или два заместителя, выбранных из группы; галоген, низший алкил;

Rg — фенил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из группы: галоген, нитро, тригалогенметил, низший алкил, низший алкокси;

В6 — Водород, низший элкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы Я Q

1 i

HzH-С вЂ” С-(А )-ОСН CQOR

Я5 ву или его соль, где R>-R4, А и Вв приведены выше, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RsS022, где Rs приведено выше;

2 — реакционноспособный остаток, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, 1748643

-.---"Я Я Та бли ца 2

1 !

Q>SO>NH-C-C A) — OCH COORq

Rj Вj (К< Н, кZ Н, К - Н) d

Выход,Ж; Т.лл. С, ИК

Соединение I мер

Н

Соль натрия н

CzH9

5 МО2 сн, Соль натрия

С2 сн

Q„

СН3 сн сн, Г, опь натрия

Т. пл. 206 - 207 С

2 . Я /)„Сн

Соль Na (:2 X . CzH5

CF3 — Н

С1 н

/ 3

С2

R .

° ° ю ее °

Э5 "ь

140 5-152 С (этилацетат-н-гексан)

ИК ) нуйол Макс, см : 3290; 1730;

216 - 219 С

86

126-128 С (этилацетат-н-гексан)

ИК нуйол макс, см .

3270, 3 180, 1780

Т.пл. 187 - 188 С

f 00, масло

ИК СНС1. - ма кс., см: 1735 .

93ь

178 - 179 С (этилацетат-н-гексан)

ИК нуйол макс, см ":3280, 1730

Т.. лл. 127 - f 31 С (разложение) 1 001, масло

ИК 4 чистый макс, см: 3300,1730

100Ф масло, ИК 9 чистый макс., см: 3300, 1730

1003, масло

ИК ) чистый макс., см : 3320,, 1735

100, масло

ИК 4 СНС1 макс.см : 3500, 3300, 1735

1001, масло

ИК Я чистый макс, см: 3320, 1730

100:., масло

ИК СНС1 макс, см : 3500, 3380,1735

1748643 сгЯ н

Ооль натрия

13

СН

14.СН

СН, (-) Н

1 6

СН (+) Н

С,Н, Н

Н

22

C2Hs

С Н

С4Н9

СЭНТ

25

СН-, (-)

СНу (+) 27

17 СНО СН

19 С1 СН

20 г, Cl I

zi Cl P -с,н

Продолжение табл.2

1004

99 - 102 С (разл.этилацетат-н-гексан)

ИК Q нуйол макс, см: 3280, 1730, -f

Т. пл. 226,5 - 229 С

Бесцветная карамель

ИКЯ СНС1 макс, см : 1780 а

Т.пл. 131 - 132 С (ацетон-н" гексан)

ИК ) нуйол макс, см : 3285, 1730

Т. пл. 92 -93 С (изопропил-эфир-метилен-хлорид)

ИК 4 нуйол, см : 3315, 3215, 1740 1705 (bL ) - 12,01 (c = 1,074)

Т.пл. 89 -91ОС

ИК ) нуйол макс, см: 3315, 3215, 1740, 1705

+11,90 (с 1,008, метанол) Масло

ИК ) СНС1 > макс, см

Масло

ИК ) СНС1 у ммаакксс, см: 3380, 1738

132 - 138 С (хлороформ-н-гексан)

ИК 1) нуйол макс, см . 3340, .3260, 1780

134 - 137 (этилацетат-н-гексан)

ИК нуйол макс, см : 3290, 1730

Масло

ИК СНС1 макс, см 1730

Масло

ИК 1 чистый макс, см: 3280, 1730

Масло

ИК4 чистый макс, см: 3280,1730

Масло

ИК ) чистый ма кс, см: 3280, 1730

137 - 138 (этилацетат-н-гексан)

ИК) нуйол макс, см :3300, 1740

Масло (оС.) - 11,26 (с = 1,039, метанол)

Масло (0 ) +11,10 (с = 1,020, метанол) 1?Л8613

Продолжение табл.2

28 С1

СН, (+) за В Г-Я- н

3«Вr Д» Н

Cfl э (+) Часть 2 Кольцо А - группа фенилена, Г1- Н; R<- Н

Выход ИI(Соединение I

Пример

R 3 2

Cll> 94>, масло

ИК, нуйол макс, см" : 1738

Qgy . н

Часть 3 Кольцо А -. группа фенилена, R — H, К вЂ” H

Выход

Соединение I

Пример

33 С1 « ) сн«

Часть 4 à — Н, R2- СН . R) — Н: R — Н

Соединение М

Пример

R (a ocs cooR

ОСН2СООН вЂ”./ р

0 -Я -Я-ОЖ С00Н

F. l32 - 133 (этилацетат-н-гексан)

И1(4 нуйол.макс, см :3300, 3275, 1725, 1700 (М ) -17,33 (с = 1,027, метанол)

132,5 - 133 (изопропиловый эфирхлороформ)

И!() нуйол макс, см . 3300, 3275, 1725 1700 (bC ) +17,47 (с = 1,007, метанол)

149,5 - 150 (изопропиловый спиртхлороформ) (4 ) - 7,84 (с = 0,790, метанол)

150,5 - 152 (изопропиловый спиртхлороформ) (М )> +8,07 (с = 1,016, метанол) Т.пл. 177 -178 (этилацетат-н-гексан)

ИК 1 нуйол макс, см : 3300, 1730, Г10

Выход

Т. пл, (растворитель перекристалли-,, зации) ИК и/или оптическое вращение

903

49 - 51 (изопропиловый спирт - вода)

ИК ) нуйол макс, см- : 1740

904

106,5 -108,5 (этилацетат-н-гексан)

И1(g нуйол макс, см >: 1740

1748h43

Продолжение табл.2

«« «» «Й

OCH7CQQH 93Ф, масло

F ИК 4 нуйол макс, см-1: 1740

ОСНЬСООН 703

104 - 105 (изопропиловый спи 6 сН; сг .

40 et

42 Q)F Ь

О оси,соо

F за о С ) Я Осн2соон

ОСН2 Оон

* l ОСН,СООН

Г

G CHi р СООН

Г -О Н,СООТГ

F 4

OCH COOH

CHg OCH C()()q .Г ц ev ..Я-осн,соон

3 — р рт - вода}

ИК ) нуйол макс, см - : I 720

62

138 - 140 (этилацетат«н-гексан}

NK ) нуйол макс, см 1740

96

105 - I06 (изопропиловый спирт - вода)

ИК ) нуйол макс, см 1 ." 1730

96, масло

ИК,1 чистый макс, см 1: 1740

954, масло

ИК ) чистый макс, см . 1740

74о, 118 -120 (этилацетат-н-гексан)

ИК g нуйол макс, см 1 I740..

6GI, масло

ИК g СНС13, макс, см : 1730

62(l 48 - 150 (этилацетат -изопропиловый эфир - н-гексан)

ИК 4 нуйол макс., см : 1740

721

130,5 - 132,5 (хлороформ)

ИК ) нуйол макс, см : 1720

77":

l 38 - 141 .(этилацетат - изопропиловый эфир)

ИК ) нуйол макс, см : 1740

74

163 - 164 (этилацетат - изопропиловый

ЭФИР)

ИК 4 нуйол макс., см : 1720

1748643

R(Rg

Rpop -с-с-Я-осн,соор, Rp R

Таблица 3

Соединение (I) При". мер

СН3

52

С1

Н сн.53

С1;, масло чистыи. макс, 3310,1760

93", ик и м !

94, Н масло чистый макс, 3340, 1760 см сн. сн, 903, ик масло чистый макс, 3330, 1760

57 С1

С1

Н сн

К,.- Н; R - Н; К - СН

s0 No2 О- н

Й Br i, сн, 55 Р . . Н

С1

56 СРЗ - Н

С1

Выход, т. Пл. (растворитель перекристаллизации, ИК

128; 5-1 30, 5 (изопропиловый эфир)

Ику нуйол макс, см 1: 3250, 1745

77Ф

115-116 (метанолиэопpoflилОВый эфир-н-гексан)

ИК ) нуйол макс., см- : 3260, 1750

834, масло

Ик ). чистый макс. см-1: 3320 1760

863, масло

ИК нуйол,макс, см-1: 3320 1755 85Я, масло . ИК) нуйол макс, см- : 3315, 1755

25

1748643

Rf Rg.

RpOgNH .С С А ) ОСН2СООВ !. l..,, Ry Rq

Таблиц а 4 (кольцо А - группа фенилена, R, — Н, R — Н, H — Н) Пример

Т.пл. C (растворитель перекристаллизации), ИК

Ю Ю

59 СН " и юане сн, С1 . н

60

Вг-Ц» H

Таблица5

1 2

RP0gNH С вЂ” С NOCHgCOORg .I.

R R

3 Ч

Часть 1 (кольцо А - группа фенилена, К -Н R -Н R -Н)

Ф 2 6

99В

137"138 (этилацетат-нгек ан)

ИК 4 нуйол макс, см

328Ю 1740 (< ) - 8,63 (с = 1,019, метанол) сн, (-) бз а-Я- н

Соединение (j:)

" "I

133,5 - 136 (раалож. этилацетат-н-гексан)

ИК нуйол макс, см

3270, 1740

118 - 119,5 (разлож. этилацетат-н-гексан)

ИКу нуйол, см

3263, 1740

131 - 133 (этилацетат-нгексан)

ИК1 нуйол макс, см

3280, 1750

1748643 28

Продолжение табл,5

64 С1(, н

95, 138-139 (этилацетат-нгексан)

-l;

ИК ) нуйол макс, см

32808 1140 (a ) + 8,92 (с = 1,003, метанол) сн, (+) ° ««« ««««

I р р, Таблицаб

1 2.

Y -c- с-Я-он

11.1.—

Rj Rj

61 141нсосп.З

При- К мер

Выход, Т. пл.

943

ИК ) чист. макс.,см

3290 1650 (6 ) - 44,60 {с = 1,009

Метанол) ««««««««

СИЗ (-) -он

Используют для последующих реакций без выделения из реакционного раствора

801, масло .

ИК Q чист. макс.см

3300,3100,1650

СН (+) 1

ОН, С1

С" 3

Часть 2 к,-н; к;сн ; кз-Н; К -Н

Соединение I

НРИ- Н6 -®-ОСН СООВ6 НН мер

65 Qf ß " OCH COOH 323, масло

Я ИК ) чистый макс, см

1740

1748643

Иинимальная эффективная доза, мг/кг

Соединения

Опыт э"0 ю

/мл) Соеди!ле- (Соединения формулы I) ние 3 . 0,7

Соединение 2

О,g

Соедине" ние 3

Известное соединение (аналог) ф

Химическое название каждого соединения: соединение 1: (+)-4-г.2- (4-хлорфенил) сульфониламинопропил7феноксиуксусная кислотар соединение 2: .(г)-4-!.2-(4-хлорфенил) сульфониламин-1-метилэтил!феноксиуксусная кислота! соединение 3: (т)-4-2-(4-бромфенил) сульфониламин-1-метилэтил феноксиуксусйая кислота; известное соединение: 4-(2-бенэолсульфониламиноэтил)-феноксиуксуная кислота.

Таблиц а 8

Эффект торможения эмболии легочной артерии, вызванной арахидоновой кислотой

Опытные соединения Иинимально эффективФ ная доза, мг/кг (Соединения формулы I)

Соединение i

1,0

0,3

О,1

0,1

0,03

Соединение 2

Соединение 3

Соединение 4

Соединение 5

Известное соединение (аналог) 30

Химическое название каждого опытного соеди" нения: соединение 4: (Й)"4-(2-бензолсульфонил" амин-1-метилэтил)-2"фторфеноксиуксусная кислота; соединение 5: (+ )-4-12- (4-хлорфенил) сульфониламин" 1 "метилэтил, -2-фторфенил" уксусная кислота; соединения 1-3 и известное соединениесоединения, указанные в эксперименте 1.

Таблицау

Активность поглощения скопления тромбоцита, вызванногт коллагеном (in vitro) 32

1748643

Табли ца9

3 10 30

Доза, мг/кг

Соединения

Минимально эффективная доза, мг/кг

ОOI 003 01 03

Соединения по формуле I

+

+ . +

Ф

+ эффе ктив но 1

" неэффективно.

2

4

6

8

11 l2

13

14 .15

16 !

18

19

21

22

23

Анало г-24

Ингибируюцее действие на эмболию легких, вызванную арахидоновой кислотой

1

0,3

1

0,3

0,3 ,1

О 3

0 3

0,1

0,1

0,3 !

О 3

0,!

0,03

О,l

0>3

30.

1748643

Таблица10 Ингибиторная активность " агрегирование тромбоцитов, вызванное колла геном а

° в ю ее«авва»ее» ю Соединение формулы I ю ю и аэав»

° В ЭВ

О» аа

И.К., мкг/мл

2 .5

И

12

13

14

Аналог-24

° «аваев юю ю ю аюю»ююавююааеаа вв«е»» «ее»»а«а«ее»ааюею а« °

Таблица!1

Действия на время кровотечения

«

»«»»»»»»а в«ааеюаэееююавюююаввеавее юю» ° ааеееюе

Доза, мг/кг. ю

30 ю» Вю ю «а

«е«в»ее е ювэв« Ввэюю

Соединения е аюююю ю эю аю ю

1 3 10 юе» ююе ° °

«вю ° аю» а

+ . 3

+ 3

+ 3

>30 налог 24

+,- те же, что определены в сноске табл.10

Та блица12

Максимальная толерантная доза юююааюююВаююаВ В«Э«а« ю °

Соединение . формулы I мг/кг а юю ю ею« аюавююю Овею е юаа е ю аЬ е ю е ю юе е ее юююююааав Вэ ююююее

° аэ ю ВЭ °

2 ,11

12

13

14

1

3

Аналог-24,> 1000 .> 1000

> 1000

0 1000

0,7

0,6

0,5

0,5

0,5

0,5

Минимально эффективная доза,мг/кг

36

1748643 i1 1 2

ЙЯО,ЙН -С- / A )-О СН,С О ОЙ,, та блица13

H сое Н Rt Нт Н R< Кольцо А R диненил

Соединение формулы I

О сн1

С1 н

И и

И

И сн>

CCH O н

И и

И снз

«и» сн н

Н

И

И

И

Н01аС1. = СИ, CF

1-

CH

С1 н

И си э и н и

И»

И

И

»и»

«И

И

14 В1

is Cl

И 11

И

И I, И

И сн, и

И l6, 17

t H ., 22 ь

23

24 Аналог

И

Н сн, н

«И

«И»

Il Иф„

И снЗ

И

И . () г и и

Н н и

Составитель В.Одинцова

Техред M.×opãåíòàë, Корре1:тор Э,Лончакова

Редактор А.Лежнина

Производственно-издательский комб лнат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина 101

Заказ 2514 Тираж Подписное, Е КИИПИ Государственного комитета по изобретениям и от<рытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4у5

Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты Способ получения производных феноксиуксусной кислоты 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии нафталинсульфамидов, а именно к новым N, N-дизамещенным 1-нитронафталин-5-сульфамидам общей формулы I где группа NR1R2 -N(CH3)C2H5; -N(CH3)C3H7; -N(CH3), изо--NO; -N, C3H7, -N(CH3)C4H9; -N(C2H5)-циклоС6Н11; в качестве полупродуктов для получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов, которые используют в качестве детектируемых групп для качественного АНСА-анализа ферментов, обладающих аргиниламинопептидазной активностью

Изобретение относится к химии замещенных сульфамидов нафталина, в частности к новым монозамещенным сульфамидам нитронафталина формулы I где R СН3, С2Н5, С3Н7, циклогексил, в качестве полупродуктов для получения несимметрично-замещенных 5-аминонафталин-1-сульфамидов, которые могут найти применение при анализе пептидаз

Изобретение относится к замещенным сульфидам, в частности к получению производных феноксиуксусной кислоты формулы R<SB POS="POST">5</SB>SO<SB POS="POST">2</SB>NH-C(R<SB POS="POST">1</SB>)(R<SB POS="POST">3</SB>)-C(R<SB POS="POST">2</SB>)(R<SB POS="POST">4</SB>)-N-A-OCH<SB POS="POST">2</SB>COOR<SB POS="POST">6</SB>, где R<SB POS="POST">5</SB> - фенильная группа или фенильная группа, имеющая 1-2 заместителя, выбранных из групп : галоген, низший алкокси, низший алкил, тригалогенметил, нитро A - фенилен или фенилен, имеющий 1-2 заместителя, выбранных из атома галогена, низшего алкила одна или две группы R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB>, R<SB POS="POST">4</SB> - низший алкил, а другие - атом водорода R<SB POS="POST">6</SB> - H, низший алкил, или их фармацевтически приемлемых солей

Изобретение относится к химии аминонафталинсульфамидов, конкретно к усовершенствованному способу получения замещенных 1-аминонафталин-5-сульфамидов общей формулы где группа NR1R2 N(CH3)C2H5; -NHCH3; -NHC2H5; NH; -NO; -N, которые применяют в биохимии в качестве детектируемых групп субстратов для определения ферментативной активности протеаз

Изобретение относится к медицине, в частности к гигиене труда в текстильной промышленности

Изобретение относится к замещенным амидам арилсульфокислот, конкретно к способу получения производных феноксиуксусной кислоты общей формулы RsS02NH - C C-A-OCH2COOR6 или их фармацевтически приемлемых солей, где один или два Ru R2, Ra и Rj - низший алкил, а другие - водород; А - фенилен, который может иметь один или два заместителя, выбранных из групп; галоген, низший алкил; RS - фенил, который может иметь один или два заместителя, выбранных из группы: галоген, нитро, тригалогенметил, низший алкил, низший алкокси; Re - водород, низший алкил, которые проявляют агрегационную активность

Наверх