Способ получения аминопроизводных бензоксазолона
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности к получению аминопроизводных бензоксазолона ф-лы Y-(CH2)n-N4: I R Н1 где RI - Н, метоксигруппа, метил, фтор; R2 - Н. Ci-Сз-алкил; X - 0; п 1-7; Y - метил, стирил, фениламино, фенокси или фенил, которые являются ингибиторами как циклооксигеназы, так и липоксигеназы и могут найти применение при лечении или подавлении аллергических или воспалительных реакций у млекопитающих. Цель - разработка способа получения более активных соединений . Получение ведут восстановлением соответствующего производного бензоксазолона боргидридом натрия. Зтабл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ
ПО.ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
У-(СН2Д„-и )=0
l гь
Y-(сн13ае N-K >0 -n
1 (21) 4202723/04 (22) 08.06.87 (31) 61-133470 (32) 09,06.86 (ЗЗ)ЛР (46) 23.08.92. Бюл. ¹ 31 (71) Пфайзер Корпорейшн (PA) (72) Иесихико Китауа, Фумитака Ито фР), Родни Уильям Ставенс (AU) и Новуко Асаи
Р ) (56) Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов. — Изд-во И. П, М., 1959, с. 92. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОКСАЗОЛОНА (57) Изобретение относится к гетероциклйческим соединениям и, в частности к получению аминопроизводных бензоксазолона ф-лы
Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, а именно новых производных бензоксазолона, которые являются ингибиторами как циклооксигеназы, так и липокси-" геназы и могут найти применение при лечении или уменьшении аллергических или воспалительных реакций у млекопитающих, в том числе у человека.
Цель изобретения — синтез новых" соединений в ряду бензоксазолонов, превосходящих по биологической активности структурный аналог, обладающий тем же видом активности.
Пример 1. 7-Хлор-6-фенилимино-2бензоксозолон, соединение формулы
„„5U„„1757464 АЗ
Й2 Н. Cl-Сз-алкил; X — 0; и = 1-7; Y— метил, стирил, фениламино, фенокси или фенил, которые являются ингибиторами как циклооксигеназы, так и липоксигеназы и могут найти применение при лечении или подавлении аллергических или воспалительных реакций у млекопитающих. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут восстановлением соответствующего производного бензоксазолона боргидридом натрия, 3 табл.
6,10 г 6-амино-7-хлор-2-бензоксазолона
Ъ совместили с 4,00 мл бензальдегида и смесь выдержали при темйературе 100 С в течение 1 ч. затем разбавили 60 мл этанола и (Л сконцентрировали потд йониженным давле- 4 нием с получением маслоподобного остат- ф, ка. Этот остаток кристаллизовали из этанола, получив указанное в заголовке со- ф единение в виде "коричневого порошка (ЯМР-слектрограмма ЩМСО-Ое.. дельта): м ь
7, 13 (м., 2Н), 7,55 (м., ЗН), 7297 (м., 2Н). 8,61 (Д (с..1H)."
Реакцией соответствующего 2-бензоксазолона с необходимыми альдегидами в соответствии с той же процедурой получены следующие соединения: 5-атил-6-(3-толил)имино-2-бензоксазолон (SIMP-спектрограмма (ДМ СО-d6. дельта): 1112 (т., ЗН, 7 Гц). 2,39 (с., ЗН), 2,80 (к., 2Н, ? Гц), 6,97 (с., 1 Н), 7,21 (с., 1Н), 7,35 (т., 1Н, 7 Гц(. 7,41 (т„1Н, ?Гц), 1757464
7,73 (д., 1H, 8 Гц), 7,74 (с., 1Н). 8,55 (с., 1Н) и
6-(пиридин-3-ил)-имино-2-бензоксазолон (ЯМР-спектрограмма (ДМСО-de, дельта) .
7,13 (д,0 1 Н, 8 Гц), 7,19 (д„1 Н, 8 Гц), 7,41 (с., 1H), 7,55 (д.д„1Н, 5 Гц, 8 Гц), 8,30 (д., 1H, 8 5
Гц), 8,70 (д., 1Н, 5 Гц), 8,77 (с., 1Н), 9,05 (c„
1 Н).
Пример 2, 7-Хлор-6-бензил-амин-2бензоксазолон, соединение формулы
Х . 10
v- сн, „-ч-ф g и -в
770 мг соединения (И) растворили в 10 15 мл метанола, 100 мг боргидрида натрия добавили в раствор и перемешивали его при комнатной температуре. Затем смесь разбавили 5ф,-ным раствором бикарбоната натрия и продукт экстрагировали 20
:дихлорметаном. Дихлорметановый слой отделили, промыли рассолом, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили с получением сырого продукта. В результате перекристаллизации получили очищенное 25
Соединение (I).
Температура плавления 199 — 201 С.
ИК-спектрограмма (вазелиновое масло): 3410, 3270, 1800, 1735 см, ЯМР-спектрограмма (270 МГц): 4,38 (д., 30
1Н, 5,83 Гц), 6,00 — 6,04 (н., t H), 6,29 (д., 1Н, 8,79 Гц)„6,77 (д., 1Н, 8,06 Гц), 7,20 — 7,55 (м., 5Н), 11,34 (широкий с,, 1H).
Восстановление 5-этил-6-(3-толил)-ими но-2-бензоксазолона и 6-(пиридин-3-ил)- 35 имино-2-бензоксазолона в присутствии боргидрида натрия в основном в соответствии с вышеприведенной процедурой позволило получить следующие соединения:
5-зтил-6-(3-толил метил)-амин о-2-бензокса- 40 золон с температурой плваления 161 163 С и 6-(пиридин-3-илметил)-амино-2-бензоксазолон с температурой плавления 184—
186о С.
Соединения, приведенные в табл. 1, 45 получены согласно способу примеров 1 и 2.
Согласно примерам 1 и 2 получены соединения, приведенные в табл. 2 и 3.
Соединения настояще о изобретения представляют собой ингибиторы как цйкло- 50 оксигеназного (СО), так и липоксигейазног0 (0) ферментов. Именно благодаря этому механизму они обладают не только противовоспалительным, но также антиаллергическйм действием. Это действие изучено в 55 лабораторных условиях в отношении ингибирования СО- и LO-ферментов, Для сопоставления ранее известных соединений с . предлагаемыми соединениями в отношении ингибирующего действия на указанные ферменты, применяют метод испытания клеточной культуры с использованием клеток, обитающих в брюшной полости крысы (ЯРС). Типичные результаты, полученные с использованием различных соединений настоящего изобретения, приведены в сравнениии с 5-хлор-6-бензоил-2-бензо ксазолином.
У сравнительного соединения ингибирующая концентрация I Cm составляет 1,3 M против СО-фермента и величина свыше 30
M против LO-фермента, В отличие от этого предлагаемые соединения характеризуются ICgj {СО} в интервале 3 — 30 и (Сво {LO) в интервале 0,1-10 соответственно. Действие соединений в данном случае выражено как ингибирующая молярная концентрация (ICm, М), которая способна ингибировать действие каждого фермента на 50 / от его действия в обычных условиях. Несмотря на то, что сравнительные соединения проявляют несколько более сильное ингибирующее
CO-действие, чем соединения формулы {!), они фактически не обладают никаким 0ингибирующим действием, поэтому можно предположить, что они могут оказаться неэффективными в отношении антиаллергических noêàçàíèé; Благодаря своему ингибирующему СО-действию предлагаемые соединения способны выполнять функции противовоспалительных агентов аналогично тому, как и действие сравнительного соединения, Тем не менее вполне возможно, что они в меньшей степени вызывают побочные желудочно-кишечные действия, чем это сравнительное соединение, но не в такой же степени проявляют ингибирующее СО-действие. В общем предполагается, что они в равной мере характеризуются как противовоспалительные и антиаллергические агенты.
В отношении токсичности предлагаемые соединения можно классифицировтаь как соединения средней токсичности.
Величины ингибирования СО (!и vItro циклооксиназы) и LO (липоксигеназы)—
ИКР, концентрации (,и M) для 50 g,-ного ингибирования приведены, Формула изобретения
Способ получения аминопроизводных бензоксазолона общей формулы где Rj — водород, метоксигруппа, метил, фтор;
Rz — водород, С>-Сз-алкил;
Х вЂ” кислород;
1757464 отличающийся тем, что соединение общей формулы
Х т-(с23,)„,сн=3ц© )=о
В1 М !
R подвергают восстановлению боргидрид и -1-7;
Y — метил, стирил, фениламино, фенокси или фенил, где R(, Rz, У и и имеют указанные значения, натрия, Таблица 1
10 н
Y-(CH2lH N {) (.,. !()*()
««««««««««* ь
НК, си-"
Пример
Н т-(сн ) -и
Т.пл. ° вС
ЯИР, нм.ч..
3 усн СН-СН -НН полонен»в 5
Н
Я-(СН2);Н139-141 3220, 1765, 3730
Свободная
77-79 . 3420, 3150> 1750
1620, 1610
С вободмал полоаемие 5"
248-249 3250, 2700, 1770, 1745
НЗО-«,()-(CH2)3N полоаеиме 6
1 13-114 3300, 1750, 1630 /-(снб)8-нСвободная
115-116 3420, 3200, 1570, 1635
»опоае»»е 5 н
О (CH2)55" полоавнме 6
8 га Н
«/ - (с н,),- н
Свободнал
1,10 2,10 {н,, 6Н), 2 ° 40-2.80 (и. ° 28), 3 ° 00-3,Ь8 (н., 28), 7.00 7,60 (м,, 8Н), 11,70-12,00
НС1
153-155 3230, 3210, 2650 °
2600> 2520, 2430, 2370, 1760, 1740, 1630
102-103 Нуйоль 3100 ° 2950>
2850 ° 1750
>:полоаение 6
9 «0(СН2),-N
Свободная полоаемие б а» H м,1-СНг-Н166-110 3350, 1720
1830 ° 1160, Свободная
1823 ° 1770
185-166 3150 ° (Кбт) Свободнал
3200, 1760, 1620 141- 142 3450, 1740, 2Н, J » 6 Гц), 5,70-6,20 (д,, 18), (и., 38) 6,85 (д., IH ° J 9 Гц), 5H) 10,6011>20 (и,, IН) (т., 28), 5,68-5,М {и., 28), (м., 48)> 7>33 (C 5Н), 11,00
Свободнал
164-165,5 3300, 1120, 3690
Саободнал
t66 168 3220, 1862, 1765, 1730
28 J 6Гц)> 6,20-6,47 (н., 2Н), 18) 6>90-7.52 (с. ° 88)> 6>00
»,67 (с., 18)
ЗН) 4,33 (д, ° 2Н, J б Гц) (н,, ЬЙ) 7,45 (д., 2Н, J 8 Гц), 28, .) 8 Гц) НС1
20t-2б3 3400, 1770
3180, 3100, \710, 1640, Саободнал полоаение 6....
Q-сн,-йполоаение 6
12 Я» СН )>3» молоаеиме 5
1. - Н ,(СН»СН-СН -Нпояснение 6 . !
4 г
Н
СН-CH-СН;Ипса>оаенме 6
15 СНЗООС-С сн2 Н
4,35 (д, 28, Г» 48 Гц) ° S",60-S,90 (и, 18), 6,38-6,50 (н> ЗН), 6>78-7,03 (и, 1Н), 7,30 (с., SH) 12,19 (с, IН)
1,25 (анр., 1Н), 1,60-2,20 (и, 2Н), 2,75 (и., 2Н, Гц J 7 Гц), 3,10 (т,, 28
J 7 Гц), 6,10-6,45 (и., 28), 6,90 (д., IH, J 9 Гц), 7,26 (c., SH), 8,50-10.50 (и., 1Й)
1,85-2,00 (н.; 2Н), 2,61 (и,, 2Н, J 7,3 Гц)>
3, 19-3,25 (и. 2Н), 3,72 (c, 38) ° 6,85
7.18 (д., 18, J 8,1 Гц) 7,29 (д., 18, J 8>1 Гц), 7>47 (с., 38j, 11,93 (с., IН)
1,20-2,00 (н. ° 6Н), 2 40-2 80 (и., 2Н) 2 85-3 30 (н., 2Й), З,Ь0-3,90 (и., 1Й) ° 6,10-6 ° 50 (и,, 2H), 6,95 (д., 18, J 7 Гц), 7,20 (c, ° SH), 9,00-9,90
{и., 18)
1,00-2,10 (м ° 6Н) ° .2 30-3,90 (и., 5H) 6,20-7,70 (и„8Й); 8,50-9,60 (н.> IH) Ори 270 НГц 1 36-1,37 (и., 6Н), 1,57-1,65 (н., 48), 2,60 (и,, ЗН) > 3,06 (н., 38), 3,56
{»»>p > с., 1H) 6 37 (дд. IÍ 3 8 8 2 2 Гц)
6>50 (д., 1Н, J» 2,2 Гц)
6,83 (д., 2H J» 8,8 Гц) ° 1,14-7>30 (н., 5Н), 8,21 {анр.с,> 1Н)
4,26 (д. 2Н, J 6 Гц) ° 5,99 6 18 (н., IН)
6,34-6,86 (м., 3H) ° 7>32 (с., 58) 10,60-11 » (»., IЙ)
4,42 (с. ° 2Н), 7,05 (с., IH) 7,17-7,69 (м., 78) °
S;0S (c., !Н), 11>58 (с. ° 38
4,25 Ед., 6,30-6,40
7,30 (с., 3,76-3,94
6,35-6,89 (с., !Й)
4,05 (д., 6,64 (с., (с.> 1Н)>
3,83 (с., 5,90-6,90
7,90, (д., 1757464
Проболженне табл. 1
Ь вЂ” т
1 2
Ck Г; -СН;НН
3410, !740, 164î (Нуцоль) Свободная!
51 раэл . 3420, 3200 ° 1760, 1640, 1620 (Нулоль) 101""103 l93,5-196 3200, 1760, 1650 (КВт) !
373,5-175 3320, 1750, 1640
181-183 3450, 18ÎO, 1770 лоложенне 7
C- Ck "СН -CH -hl2 2 2
НС1
3380> 1835, 1750>
1716 (» Н
CH -)(«
И
)f . (>Т- 2
О-н;лоломенне 6 Ck "N. H
3 лоломенне 6
- Сн -Н2!
66-168
Свободйая
21. 3350, 3000, !750, 17!0
142 "144
Свободная
Нудоль
3400, 1780> 1710, 1640
164-167 лоломеннв 6
Свободнвц
С вободная лоломенне 6
205 раэл
170 Нудоль (дес.) 3370, 2650, 1760, 1630
25 Н2 СН2-ь-,Н (,(лаломенне 6 лоложение 6
17 СН -(СН ) -ЫН
2 6
Свободная лоложенне 6 (/ ) СН N Сврбодиая
2 лоломенив 7
О- Ck>:Ck-gk - )(- Свободная
При 270 МГц, 2 35 (c., ЗН), 4 0 (с. ° 1Н), 4,26 (д, ° 2й, J 5 1 lu)» 6,42 (дд, ТН, J 8,8, 2,2 Гц), 6,54 (д,, IH> J 2,2 Гц)>
6,84 (д., 1Н, J 8,8 Гц), 7,147 30
0,65-2,00 (и., 3н) 2,80-3,30 (и., 2н), 3,»0-3,80 (и., IН) 6 ° 20-6,65 (и., 2Н)>
6,85 (д., !Н, J 0 Гц)> 8 ° 50-9,20 (и., 1H)
3,42 (внр.с., IH) 4,42 (д,, 2Н, Т 7 Г )), 6,25-6 ° 38 (н., 2Н3> 6,7 7>0 (м, 1Н), 7>34 (c,, 5й)> 11,38 (uwp,c,, IH)
4,0 („, 2Н) 5,92 (и., !Н), 6,25-6,60 („,, »Ц > 6,86 (д> ТН, J 8 f»1), 7>,3» (с., 5Н) 11,25 (внр.с. Iн)
1,94 (м., 2Н), 2 ° 72 (т., 2Н, J ° 7 Гц), 3,22 (т., 2Н, 0 7 Гц), 5,18 (»»»»p c >
2H), 6 ° 4-6,6 (и., 2Н), 6,92 (д, IH, Т 9 1 »I), 7,25 (с., 5Н), 1 1,45 (аиР.с., IН) . I
4,42 (д., 2Н, J ° 6 Гц), 5,90- 6,10 (т., 1H), 6,34-7,00 (и., 5H), 7,29 (дд,, IÍ), 10,93 (жир,c. 1Н)
При 270 НГц СРС!» 4 ° 40 (с. ° IН), 4,30 (с., 2Н), 6,25 Гс, IН), 6,32 fc. IН) 6,47 (д., fH J В Гц), 6,; 1й, 6,88 (д., IН .Т ° 8, I Гц), 7,37 (с,, lй), 9,18 (с„ ТН
При 270 НГц COCIJ 4,43 (д,, 2Н, .Т 5 Гц), 4,85 (с., IH}, 6,52 (дд., ТЙ, J 8,1, 2,2 Гц), 6,59 (д,, lн, J 2,2 Гц), 6,84 (д,, 1Н, J * 8,1 Гц), 7,19-7,34 (м., 2Н), 7,65-7,70 (и,, IH) 8,59 (д., 1H, J 4,4.Гц) >
Нудоль 1760> 1630 При 270 ИГц 4,51 (с., 2Н), 6,5 (р .У.» 8,8 Гц). 6,74 (c., 1H), 6,84 (д. !Н
J " 8,1 Гц), 7,98-8,03 (., IH) 8,40 (д,, fH
6,6 Гц), 8,80 (д., !Н,,Т 5 f f»I) (c., 1Н), 11,30 (с., IН) .
При 270 Тнц 1 87-Т,98 (и., 2н), 2,75-2,85 (., 2Н), 2,96-3,44 (.„2Н}, 5,56 (,,Н
Т 5,9 Гц}, 6,35 (дд., fH, т 8,! 2 2 Гц}
6,51 (д., IH, J 2,2 Гц) 6 79 (+ !Й
Т 8,1 !ц), 7,77-7,28 (и., 2H), 7,66-7,72 (u. ° 1Н) ° 8,48 (д. ° IН, Т 5 Гц), 11,02 (вв>р.с. > 1Н), 1757464
«« «
"z й
«»
СЧ
«О м
° t «
rC
О1-Ф «
О
-- л м
Щ « и о
Ф 1
1««
« tA
«
a«I сО
««
° Ф «
« мI»
««
«ф ° ° о о и
1-1 МЕ
t tA
° «
z м«о
СЧ
« Ф \
° zz м ю»
««
Ф ° ° оuo, «
<Ч
a) at!
««»1Ч
««z хм о
° « Г °
° w o I
Ч! М|,И!
О a«I ви и
О и
1 1 М
1 1, !
I 1
О 1, I Z
° 1
1 У 1
1 1 Ъ
3/ >м
О 1 ° д- О а! c ич
Д-"
1 1
I I tA ! со с 1e
14
1 1
С»»
О
1 м
«
Ю
О м
Й!
hC 1
Ж l
1 I
1
О
1А м аА
1Ч
I аА
« м
СЧ
СО
1Ч
11И
EJ са
1Ч
CV
C«t
CA
1Ч
1 !» 1 с.
1 ° I
1 !» 1
1 1
1 1
I
1 о !
v v и б Ь а I е !
X 1 а О
t= 1 C«I
I .1
1
1
I
1
1
1
I
I
1
1
1 !
1
1
СЧ « м ° .«о
«
° й
« °
СпаО О
««
° г"«!11
О И1СЧ t «
С3
«
1«
* и «
1Г
« «с
° ««Ф
° °!
» tA
Ф л
° !
О 1Ч
° «« а
z oo а
«
««t! г
«ап « л °
1Ч X
° «
Ф о
« Ф л
Z C«t 1
СЧ а О
° СЧ
«aC! «
° 1«
« г« г «
1Ч 1Ф t»
«Щ м «ao
«и
lt !
) м э
«
«z «
° ° о « с «
° «
00 Ct
Ct Х
«
М CA м
«с,{) °
«б о
ЧЭ м - а
«
« г«
° - z
o «
М О
° м сЧ tt ° оо м«э»«б
«« хх м° ° аа а сч
°, ° мл
t о * (Ог«
-х
CV «»
« е
V 0 мо ф (О
««
М (О о
Се1
« л.С
Ю
П! (.1« °
* х v м ххх е»
1
1
I
I
I
1
I
I !
° ° а
° л
v (О е
o.««
«Q (Ч е»
ЕОЕ аоо мал «б б
М(О 01
1 I а «о а м
° Х °
СЧ е О ь (с (О
«х
Ф«е» х .
«
X о м о
1 е»
° е»
-Ф 1
1 Ь ь л а
«D (Ч е» е
««0 (Е
СЧ9 (Ч
«о \Г\ л
« ФЩ * а
CA L
° х (Ч е» еее
1 еь ! ° и
«Е е!
° ° е
° °
° Ф
«о
° а бО
Е X сч а
Е е
7 х
lA ф
".х х (ч а
I о л
° Е 0 е»
«а б
° м
Е "0
«
Doe ло сч
° « ° . л о ь м
-(й (О оо
Ео
Л еО оо еО СЧ
1« О
° °
Ъ»
Е о
« б( с о
«Е
Х х
° «
« о
1 «
« °
ыа ь м сЧ еО
М е оо а е»
° Я) м «» е( оо аф
t lA оо
lA -Ф
° О (е1 оа о .(С 1 еО мЮ
1 ! !
I хз.
IC х о
« о о
o «»
-Ф Vt м« о о а О ( м° « оо а.и.
Ч:(М е»
« ° « о ь со м л
М ао ь м л
М е оо аа
«т а м м м
I (Ч м л. м
t а
С(1 (Ч а
9
lA а м
t м м м
Р!
9.
О1
o «
I !
I
I
1 t ! о
1 ееъ
1 Х
I
LJ (zrI сч
XZ
СЧ
X о!.
tXZ!
XZ!!
X о х
I AI х
О ! х
О
1, х
О
1
СЧ х и сч. I„ х
V О
CI (A) t
I х о.б б б
О м м
I (« . а ! I
-е — е
1 1
1
I 1 (Ж И«е !
I I
1 I
Рс
1 еб(1 61!
1 1 1
Иб 1 N (.а
1 CI
1 Е 1
z а . I cn
I С=. I I (Ч
1757464
О\ е ам и (О еъ v
«
° а и («I «» g
° «
yvo ом м -Ф
«* еО ° х
«а х м |»
Е
"Ф
° «
vал м и о л ф Ъ I
СО
М ° х л
I»
° ° е о t-x л» =
СЧ ф *
Е.а а «О са о
° и «
«х
e z
I ° а . б ф ° °
° сс ° м
«(Ч . ло
«« бО «
« ° е «
Е е ь а ало (М e« Il с \
I о
lA «а б .. ° о о
Ф (О О Л е» . е» х
«
« е» ° Щ (Еа
° Ф В е CQ
"0а
r I
СЧ сЧл М
° « (Е(О х
« ° (Ч л « мх
« ° °
-Ф х
« ° ««
Е «ф
X - Ле- * м б фл «v
«(A 1 ° ° 1 о с а!
0ам Е
1 И 1 м(м еО lA -Ф
Фе lA .«а фа сЧ
«х ° 9 ег«е» е»
У
« I» ьО(0 х
« ««« (Ч (A CC! (О °
ЕИлИ ° 1 а v
Ю е1еО («. 1
1
1 !
