Способ получения фенилпировиноградной кислоты

 

Сущность изобретения: продукт - фенилпировиноградная кислота. БФ СэНвОз, т.пл. 152-154°С пр. Реагент 1: азлактон аацетоаминокоричной кислоты. Реагент 2 2N серная кислота. Условия реакции: кипение реакционной массы, соотношение азиактон:кислота 1:2-3.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)з С 07 С 59/84, 51/09

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

И

;0

Л 4,Ф ! (л) ©-спас-сооп (21) 4759633/04 (22) 18.09,89 (46) 15.09.92. Бюл. N 34 (71) Ереванский институт народного хозяйства (72) Г.Г. Данагуля н, Л,Г. Саакян и М, Г. Залинян (56) P. Хербст, Д. Шемин. Фенилпировиноградная кислота. "Синтезы органических препаратов", сб.2, изд. "ИЛ", 1949, с.518519.

P.XåðácT, Д,Шемин. "cr-Ацетоаминокоричная кислота" — "Синтезы органических препаратов", сб.2, изд."И.Л", 1949, с.72 — 74.

Изобретение относится к области органической химии и конкретно касается усовершенствованного способа получения фенилпировиноградной кислоты формулы которая является исходным продуктом для синтеза аминокислоты — L-фенилаланина, входящей в состав белков и используемой в качестве пищевой добавки и лекарственного средства.

Известен способ получения производных фенилпировиноградной кислоты, в том числе и самой фенилпировиноградной кислоты, заключающийся в конденсации ароматических альдегидов с эфирами алкоксиуксусных кислот в присутствии металлического натрия и последующем кислотном гидролизе получающегося эфира

„„Ы2„„1761743 Al (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛПИРОВИНОГРАДНОЙ КИСЛОТЫ (57) Сущность изобретения: продукт — фенилпировиноградная кислота. БФ С9НБОЗ, т.пл. 152 — 154 С пр. Реагент 1: азлактон аацетоаминокоричной кислоты, Реагент 2;

2N серная кислота, Условия реакции; кипение реакционной массы, соотношение азиактон:кислота 1:2 — 3. а-алкоксикоричной кислоты 55%-ной серной кислотой, Недостатками этого способа являются низкий выход (в пределах 38 — 48%), а также необходимость использования металлического натрия, применение которого в промышленных условиях требует соблюдения специальных мер по технике безопасности, необходимых при работе с металлическим натрием, а также то, что при этом выделяется газообразный водород. Существенно также, что вторая стадия, а именно — гидролиз, осуществляется достаточно концентрированным раствором серной кислоты, приготовление которого требует определенной осторожности и сопряжено с большим разогреванием раствора, а следовательно и необходимостью строгого соблюдения предосторожностей, предусмотренных по технике безопасности для работы с концентрированными растворами кислот.

1761743

Описан способ получения фенилпировиноградной кислоты из метилового эфира коричной кислоты через стадии бромирования, дегидробромирования и последующего гидролиза метил ового эфира бромкоричной. кислоты, при этом суммарный выход конечного продукта в пересчете на коричную кислоту составляет около 30 .

Недостатками способа являются низкий выход, образование побочных продуктов, а также необходимость применения брома, токсическое действие которого на человека общеизвестно, Теми же недостатками (низкий выход, образование побочных продуктов, токсичность реагентов) страдает и способ, проводимый по той же схеме, где дегидробромирование осуществляется токсичным пиперидином в среде взрывоопасного и токсичного сероуглерода.

Известен также способ получения фенилпировиноградной кислоты с выходом

80 реакцией бензилхлорида с монооксидом углерода и основанием (LiOH, NaOH) или соединением щелочно-земельного металла (5,6,7) в присутствии кобальткарбонильного катализатора (Сог(СО)в) в реакционной среде, содержащей воду и спирт, например этанол, трет-бутанол. Взаимодействие осуществляется в автоклаве, в атмосфере азота, при температуре от — 10 до+ 70 С и давлении от 20 до 200 атмосфер.

Недостатком способа является необходимость применения высокого давления и связанного с этим специального оборудования, а также соответствующих мер безопасности; образование наряду с основным продуктом также фенилуксусной кислоты в количестве до б (при низком давлении доля побочного продукта увеличивается).

Отмеченное выше требует разработки специальных методов разделения и очистки.

Следует отметить также высокую токсичность применяемого в процессе угарного газа, сильно действующего на дыхательные пути и центральную нервную систему, .

Аналогичными недостатками обладают также способы, отличающиеся от приведенного выше способа основным агентом (гидроксиды щелочноземельных металлов) или растворителем (5-7).

Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемым результатам является способ получения фенилпировиноградной кислоты солянокислым гидролизом с-ацегоаминокоричной

55 кислоты, получаемой из азлактона а-ацетоаминокоричной кислоты.

По этому способу азлактон а-ацетоаминокоричной кислоты кипятят 3 ч в смеси ацетона и воды, в малярном соотношении азлактон:ацетон:вода = 1:26:40, далее отгоняют большую часть ацетона и после повторного кипячения раствор фильтруют.

Выпавшие из раствора при охлаждении кристалл ы а-ацетоаминокоричной кислоты фильтруют и после перекристаллизации их четыреххлористого углерода вновь кипятят в 1 N растворе соляной кислоты и получают с выходом 70,4-84, в пересчете на азлактон, фенилпировиноградную кислоту, Суммарный выход по 2-м стадиям не превышает

50-55 .

Недостатком способа является использование большого — 26-кратного избытка ацетона, являющегося легколетучей, легковоспламеняющейся и взрывоопасной жидкостью, что затрудняет его применение в промышленности, а также двухстадийность процесса и связанная с этим многоступенчатость операций отгонки, фильтрации, осаждения, перекристаллизации. т,е. нетехнологичность, Целью изобретения является упрощение процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения фенилпировиноградной кислоты, заключающимся в том, что кислотному гидролизу подвергают непосредственно азлактон а -ацетоаминокоричной кислоты с помощью 2 N раствора серной кислоты, минуя стадию получения и выделения промежуточной а-ацетоаминокоричной кислоты, при мольном соотношении азлактон:HzS04 1:2 — 3, Реакционную смесь кипятят 3,5 — 4 часа. Выход целевого продукта составляет 79-85, Выбор значения нормальности раствора серной кислоты обусловлен тем, что при нормальности раствора серной кислоты менее, чем 2 (например 1 N) и более, чем 2 (например 3 N) выход фенилпировиноградной кислоты уменьшается и составляет соответственно 53 и 56 (примеры 2 и 3).

Пределы времени гидролиза обусловлены тем, что при меньшей продолжительности гидролиза, например, в течение 3 часов, не происходит полный гидролиз исходного азлактона и температура плавления продукта бывает выше, чем у чистой фенилпировиноградной кислоты из-за наличия в продукте промежуточной а-ацетоаминокоричной кислоты, а при более продолжительном времени гидролиза, например, 5 — 8 часов, выход резко уменьшается за счет

1761743 протекания побочных процессов(пример 4).

Наиболее оптимальным мольным соотношением азлактон — 2 N раствор серной кислоты является соотношение 1:2 — 3 соответственно.

В большом объеме растворителя выход продукта уменьшается из-за неполного выпадения продукта реакции, а в меньшем объеме раствора серной кислоты не обеспечивается достаточная чистота целевого продукта, Использование в процессе других минеральных кислот, например соляной, в аналогичн ых условиях не позволяет достичь образования фенилпировиноградной кислоты с таким же высоким выходом.

Способ иллюстрирует следующие примеры конкретного выполнения, Пример 1, В трехгорлой колбе кипятят при перемешивании в течение 4 часов

5,6 г (0,03 моля) азлактона й-ацетоаминокоричной кислоты в 100 мл 2 N раствора серной кислоты (соотношение азлактон:Н2$04

1:3). По окончании фильтруют в горячем виде выделяющиеся капельки желтоватого масла. После охлаждения до температуры

10 — 15 С из фильтрата выпадают белые кристаллы фенилпировиноградной кислоты, которые фильтруют, промывают небольшим количеством ледяной воды.

Получают 3.87 г (78,6 / от теоретического) фенилпировиноградной кислоты, с температурой плавления 152 — 154 С.

Найдено, /; С 65,68; Н 4,72. СвНвОз, Вычислено, /: С 65,85; Н 4,91.

Пример 2. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако берут 100 мл

1 N раствора серной кислоты (соотношение

1:1,6), Получают 2,6 г(53,0 ) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 151-154 С.

Найдено, /: С 65,59; Н 4,68; СдНзОз.

Пример 3, Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако, берут 100 мл

3 N раствора серной кислоты (соотношение азлактон;кислота 1:5).

Получают 2,74 г (56/) фенилпировиноградной кислоты, т,пл. 152 — 154 C.

Найдено, /: С 65,94; Н 4,80.

Пример 4. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако, кипятят в течение 6 часов. Получают 2,4 г (49 / ) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 150 — 154 С, Найдено, /: С 65.58; Н 4.68.

Пример 5, Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако, гидролиз

0,03 моль азлактона а-ацетоаминокоричной кислоты проводят 4-х часовым кипячением в 60 мл 2 N раствора серной кислоты (соот5

55 ношение азлактон:кислота 1:2). Получают

4,2 г(85,4,) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 152 — 153 С.

Найдено, : С 66,05; Н 5,08.

Пример 6, Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, однако гидролиз 5,6 г (0,03 моль) азлактона проводят кипячением в 50 мл 2 N Н2$04 — т,е. соотношение азлактон:кислота 1:1,7. Выпадают кристаллы желтоватого цвета. Т,пл. 149 — 151 С. Выход 3,75 r (76 ).

Найдено, : С 65,28; Н 4,50.

Пример 7. Процесс и обработку вед т аналогично примеру 1, однако, берут 150 мл

2 N раствора серной кислоты (соотношение азлактон:кислота 1:5). Получают 3,0 г (61 ) фенилпировиноградной кислоты. Т.пл. 152153 С.

Найдено, /: С 65,97; Н 4,78.

Пример 8. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 1, сохраняя соотношение реагентов, однако, кипячение ведут в течение 3,5 часов. Получают 3,85 г (78,3,) фенилпировиноградной кислоты, т.пл. 152154 С, Найдено, : С 65,60; Н 4,62.

Пример 9. Гидролиз 9,35 г (0,05 моль) азлактона й-ацетоаминокоричной кислоты ведут кипячением в течение 3,5 часов в 100 мл 2 N раствора серной кислоты (соотношение азлактон:кислота 1:2). После обработки аналогично примеру 1 получают 6,85 г (83,5 o) фенилпировиноградной кислоты.

Т.пл. 153 — 154 С.

Пример 10. В трехгорлой круглодонной колбе кипятят при перемешивании в течение 4 часов 5,6 г (0,03 моль) азлактона а-ацетоаминокоричной кислоты в 100 мл 2 N раствора соляной кислоты. По окончании фильтруют в горячем виде; после охлаждения из фильтрата выпадает желтоватый осадок. Получают 4,51 г (73,3 ) и-ацетоаминокоричной кислоты, с т,пл. 189 — 191 С.

Найдено, /: С 64,09; Н 5,18; N 7,09

С» Н»ИОз.

Вычислено, /: С 64,38; Н 5,40; N 6,83.

Пример 11. Процесс и обработку ведут аналогично примеру 10, однако, берут

100 мл 1 N раствора соляной кислоты. Получают 4,3 г (69,9 ) а-ацетоаминокоричной кислоты с т.пл. 188 — 189 С, Найдено, . С 64,59; Н 5,68; N 6,74.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет значительно упростить процесс. делает его более технологичным, безопасным за счет сокращения числа стадий и операций, а также исключения легко воспламеняющихся органических растворителей.

1761743

Формула изобретения

15

25

35

45

Составитель Е.Уткина

Редактор В,Фельдман Техред М.Моргентал Корректор Л,Филь

Заказ 3232 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Г

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Способ получения фенилпировиноградной кислоты гидролизом азлактона а-ацетоаминокоричной кислоты минеральной кислотой при кипячении реакционной массы, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве минеральной кислоты используют 1 — 2 N серную кислоту, и ри моля рном соотношении

5 азлактон:кислота 1;2 — 3 соответственно и процесс проводят в течение 3,5 — 4 ч.