Способ получения 3-фенилпирролидина

 

Использование: в качестве полупродукта при получении препарата пироксана. Продукт - З-фенилпирроли ин, БФ CioHiaN. Выход 59%; т. кип. 80-87°С. Реагент 1: 2-хлордиэтиловый эфир; реагент 2: бензилцианид. Условия реакции: в50%-ном водном раствора едкого натра в присутствии катамина АБ при 50°С. 1 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 4 0, 43 Ж (21) 4843608/04

{22) 14.05.90 (46) 07,10.92. Бюл, ¹ 37 .(71) Ленинградское производственное химико-фармацевтическое объединение "Октябрь" (72) Л.Е,Алмазова, А.С,Витвицкая, Т,Е.Кутепова и Л,И,Пьянкова (56) А,Д, Булат и др. Усовершенствование основных производств завода Фармакон, Отчет о НИР, ЛФХИ, 1989.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-фенилпирролидина, являющегося полупродуктом в синтезе отечественных а-адреноблокаторов пирроксана и бутироксана, что может быть использовано в фармпромышленности.

Известны несколько способов получения 3-фенилпирролидина: восстановлением пирролидинов; каталитическим восстановлением динитрилов янтарной кислоты на двуокиси платины; каталитическим восстановлениемм на палладии на угле замещенных нитрилов; электролитическим восстановлением или восстановлением алюмогидридом лития циклических имидов.

Однако эти методы характеризуются малой доступностью исходного сырья, применением платины или палладия, а в отдельных случаях применением взрывоопасных реагентов, например алюмогидрида лития, что не позволяет реализовать их на производстве.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения 3-фенил„„5U„, 1766915 А1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ФЕНИЛПИРРОЛИДИНА (57) Использование; в качестве полупродукта при получении препарата пироксана.

Продукт — З-фен илпирроли..„ин, БФ

C1oH13N. Выход 59%; т, кип. 80 — 870С, Реагент 1; 2-хлордиэтиловый эфир; реагент 2; бензилцианид. Условия реакции: в 50%-ном водном раствора едкого натра в присутствии катамина АБ при 50 С, 1 табл. пирролидина, заключающийся в алкилировании цианистого бензила Р-хлордиэтиловым эфиром в растворе диметилформамида в присутствии кристаллического едкого кали, восстановлении образовавшегося замещенного нитрила до 1-амино-2-фенил4-этоксибутана с последующей обработкой последнего бромистоводородной кислотой и циклизацией гидробромида 1-амино-2-фенил-4-бромбутана в щелочной среде. При этом выход 3-фенилпирролидина достигает

36 — 42% в расчете на цианистый бензил. Недостатком данного способа является необходимость применения значительных количеств диметилформамида в качестве растворителя при алкилировании цианистого бензила Р-хлордиэтиловым эфиром (6,5:1), а также кристаллического едкого кали (4,7 г/моль на 1 г/моль цианистого бензила).

Цель изобретения — интенсификация и упрощение процесса. Это достигается тем, что алкилирование цианистого бензила Рхлордиэтиловым эфиром осуществляется межфазным катализом в среде 50% ного едкого натра в присутствии катализатора Ка1766915

55 тамина АБ (диметилбензилалкиламмонийхлорида), взятого в количестве 30 от массы бензилцианида, и позволяет получить целевой продукт с выходом 39o .

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример 1. В 31,3 мл воды растворяют

41,7 г едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют 27,2 г,В-хлордиэтилового эфира и 14,0 r 50 -ного водного раствора Катамййй АБ, перемешивают 30 мин при

15 — 25 С, и о сте гГенйо в течение 30 мин прибавляют 23,3 г цианистого бензила, Дают выдержку при 45 — 50 С в течение 2 ч, охлаждают до 20 — 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-З-этоксибутиронитрил.

В ы ход и родукта 25,0 г (66,5 );

rig 1,501, 25,0 r полученного 1-фенил-3-этоксибутиронитрила гидрируют в спиртовом растворе, содержащем 5 аммиака, в присутствии никеля Ренея при обычных условиях до прекращения поглощения водорода.

Катализатор отфильтровывают, промывают спиртом и отгоняют раствори ель, Выход 1-амино-2-фенил-4-этоксибутана

25,28 г 99 ); т. кип, 112 — 118 C (2 — 3 мм рт, ст.), пд 1,514, 25,28 r полученного "аминоэфира" растворяют в178 мл 46 -ной бромистоводородной кислоты и медленно в течение 2 ч отгоняют через дефлегматор сначала бромистый атил с водой, а затем избыточную бромистоводородную кислоту до прекращения отгонки, Остаток, закристаллизовавшийся при охлаждении, растворяют в 97 мл

20 -ного раствора едкого натра и полученную смесь греют 2 ч при 90-100 С, охлаждают и извлекают бензолом, После отгонки бензола перегоняют остаток, Получают 11,36 г (59 ) 3-фенилпирролидина, т. кип. 80 — 87 С (1,5 мм рт, ст,); nd

1,5542, Примеры 2 — 6, а также данные, приведенные в табл. 1, иллюстрируют влияние условий проведения процесса алкилирования бензилцианида на его эффективность, Пример 2, В 36,0 мл воды растворяют

41,7 r едкого натра, охлаждают до 20 С, прибавляют 4,7 г 50 -ного водного раствора Катамина АБ и 23,3 r цианистого бензила и при 35 — 40 С приливают 27,2 г ф-хлордиэтилового эфира, нагревают до 45 — 50 С и дают выдержку 9;5 ч, охлаждают до 20—

25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют

1-фенил-3-этоксибутиронитрил. B ыход 6,77 г (18,0 ).

Пример 3. В 31,3 мл воды растворяют

41,7 г едкого натра, охлаждают до 20 С, прибавляют 14,0 г 50 -ного водного раствора Катамина АБ и 23,3 r цианистого бензила, при 35 С загружают 27,2 г Р-хлордиэтилового эфира, нагревают до 45 — 50 С и дают выдержку 10 ч, охлаждают до 20 — 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют 1-фенил-3-этоксибутиронитрил. Выход 18,06 г (48,0 ), Пример 4. B 31,3 мл воды растворяют

41,7 r едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют 14,0 г50 -ного водного раствора Катамина АБ и 27,2 г Р-хлордиэтилового эфира, дают выдержку при 15 C 30 мин, загружают 23,3 г цианистого бензила в течение 30 мин при температуре не выше 50 С, дают выдержку при 45 — 50OC в течение 2 ч, Охлаждают до 20 — 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхнийслой промывают110мл воды, перегоняют 1-фенил-3-этоксибутиронит рил. Выход 25,36 г (67,4 ).

Пример 5. В 40 мл воды растворяют

41,7 г едкого натра, охлаждают до 15 С, прибавляют0,46r (1 мол, )ТЭБАХ(бензилтриэтиламмонийхлорид) и 23,3 r цианистого бензила, перемешивают и при 20 С, постепенно в течение 2 ч прибавляют 27,2 г Рхлордиэтилового эфира, Дают выдержку при 45 — 50 С в течение 2 ч, охлаждают до

20 — 25 С, разбавляют 110 мл воды, верхний слой промывают 110 мл воды, перегоняют

1-фенил-3-этоксибутиронитрил. Выход продукта 7,52 г (20 ).

Пример 6 (прототип).

В 157,7 мл сухого диметилформамида растворяют 55,34 г едкого кали, прибавляют

23,3 r цианистого бензила, перемешивают

30 мин при 20 — 25 С, Затем смесь нагревают до 40-45 С и постепенно в течение,2 — 2,5 ч сливают 22,9 r P-хлордиэтилового эфира, Дают выдержку 40 мин при 40 — 45 С, охлаждают до 20 — 25 С, разбавляют 92 мл бензола и 183 мл охлажденной до 0-(+5) С воды, нижний слой экстрагируют 89 мл бензола, верхний слой промывают два раза 92 мл охлажденной до 0 — (+5) С воды, 46 мл 5 -ного водного раствора соляной кислоты и 92 мл охлажденной воды, Бензольный раствор упаривают и перегоняют 1-фенил-3-этоксибутиронитрил. Выход продукта 25,02 г (66,5 ), Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и исключает использование диметилформамида и едкого кали, что ведет к интенсификации процесса.

1766915

Алкилирование цианистого бенэига г1-Cl-диэтиловым эфиром температура реакции,аС

ПОРЯДОК загрузки реагентов

11/П

Эвгруаено

Про дол аительность выдераки, ч

Получено

«О «КПОРДИ» этиловый эфир

Цианистьв1 бензил

100.2! r растворителе

Катализатор

1 фвмипэтоксибутнро«

IIHTP1Ifl

Наииеновани

Нитрил!1002, быкод на

r цианистый бенэмп, 2

27,2

Подбор теипературы реакции

4,21

23,3

502 води. ДаОН Катамин АБ

4,5

15-20

10,0

Слив г -С2 ДЭЭ

То ае

11,2.23,3

3 23,3

»1!»

27,2

27,2

«и»

35-40

45-50 цианистого

45-50

8,0

9,5 бенвила

4,20

6,77

11 17

18,0

Подбор

502 води. Neolt соотноаения катализатора и

27 !2

Катании АБ

4 23,3

l0i0

6,77

9,5

18,0

Слив

Д "Cl ДЭЭ

То ае

5 233

6 23,3

27,2

27,2 и

45-50

45«50

20,0

30,0

14,22

18,06

9,0

10,0

37,8

48,0

7 23,3

Подбор порядка загрузки реагентов

502 води. НаоН Катании h5 30,0

27,2

45«50

18,21

2,0

48,4

Слив

А-cl дээ

Слив ц.бемз.

8, 233

9 23„3

27,2

27,2

I1»

«I I

45-50

45-50

63,56

66,7

30,0

30,0

2,0

2,0

23,91

25,10 и

45

Составитель И,Бочарова

Техред М,Моргентал Корректор M.Ïåòðo63à

Редактор

Заказ 3520 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Формула изоб ретения

Способ получения 3-фенилпирролидина алкилированием цианистого бензила Рхлордиэтиловым эфиром, восстановлением образовавшегося замещенного нитрила до 5

1-амино-2-фенил-4-этоксибутана с последующей обработкой последнего бромистоводородной кислотой и цикл изацией гидробромида 1-амино-2-фенил-4-бромбутана в щелочной среде, отл ича ю щи йс я тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса, алкилирование цианистого бензила Р-хлордиэтиловым эфиром проводят межфазным катализом в 50%-ном растворе едкого натра в присутствии катализатора — катамина АБ (диметилбензилалкиламмонийхлорид), взятого в количестве

30% от массы бензилцианида.

Способ получения 3-фенилпирролидина Способ получения 3-фенилпирролидина Способ получения 3-фенилпирролидина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к амидам, в частности к получению бензоконденсированных циклоалкантранс-1,2-диаминовых производных ф-лы I R-N-COCH 2 @ в виде энантиомеров или рацематов, где B-H, OH, OCOC 25, OCOC 6H 5, OR 1, CH* 2OR 1 C-H, OR 1, OH R - C 1-C 3-алкил X и Y - CL или вместе с бензольным кольцом образуют группу CH=CH-CH=CH-C=CH-S - CH=CH R 1 - C 1-C 3-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают обезболивающими и мочегонным действием и могут найти применение в медицине

Изобретение относится к производным пирролидина формулы (I), в которой либо R означает метилен-, этиленрадикал, >SO, >SO2 группы или атом серы; R1 означает пиридинил, фурил, тиенил, при необходимости замещенной одним или несколькими алкильными группами, нафтил, индолил или фенил, при необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена, алкил-, алкокси-, гидрокси- и диалкиламиногруппы; R5 означает атом водорода; либо R означает метилен, R1 - атом водорода и R5 означает фенил; либо R означает группу > CHR6, R1 и R5 означают атом водорода; R2 означает алкоксикарбонил, циклоалкил-алкилокси-карбонил- и др., R3 означает индолил- или фениламинорадикал, фенильное ядро которого замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из ряда, содержащего атом галогена, алкил-, алкокси-, алкилтио-группу и др.; R4 означает атом водорода и алкилрадикал; R6 означает фенил-радикал в виде рицемической смеси или энантиомеров, а также их соли

Изобретение относится к новым нафтилпроизводным ф-лы (I), где R1 и R2 - Н, -ОН или -O(С1-С4-алкил); R3 - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолинил, диалкиламино- или 1-гексаметилен-иминогруппа; n = 2 или 3, или их фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным адамантана общей формулы где m равно 1 или 2; каждый R1 независимо представляет атом водорода; А представляет C(O)NH или NHC(O); Ar представляет группу X представляет связь, атом кислорода или группу СО, (CH 2)1-6, CH=, O(CH2)1-6 , O(СН2)2-6О, O(СН2)2-3 О(СН2)1-3, CR'(OH), NR5 , (CH2)1-6NR5, CONR5 , S(O)n, S(O)nCH2, CH2 S(O)n; n равно 0, 1 или 2; R' представляет атом водорода; один из R2 и R3 представляет галоген, нитро, C1-C6-алкил, и другой из R2 и R3 представляет атом водорода или галогена; либо R4 представляет 3-9-членную насыщенную или ненасыщенную алифатическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один или два атома азота и необязательно атом кислорода, причем гетероциклическая кольцевая система необязательно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из атомов гидроксила, C1-С6-алкила, C1 -С6-гидроксиалкила, -NR6R7, -(СН2)rNR6R7; либо R4 представляет 3-8-членную насыщенную карбоциклическую кольцевую систему, замещенную одним или более заместителями, независимо выбранными из -NR6R7, -(CH 2)rNR6R7, r равно 1; R 5 представляет атом водорода; R6 и R 7, каждый независимо, представляет атом водорода или C 1-С6-алкильную, или С2-С6 -гидроксиалкильную группу, обладающих антагонистическим действием в отношении R2Х7-рецептора

Изобретение относится к химическим соединениям и композициям, применимым в качестве модуляторов фототоксичности клеток кожи

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим производным, представленным приведенной ниже формулой (I): (где условные обозначения в приведенной выше формуле (I) имеют следующие значения: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил, С3-С14-циклоалкил, С1-С6-алкил-СО-, НО-СО-, С1-С6-алкил-O-СО-, H2N-CO-, С1-С6-алкил-HN-CO, (С1-С6-алкил)2N-CO-, С1-С6-алкил-O-, С1-С6-алкил-СО-O-, H2N-, С1-С6-алкил-HN-, (С1-С6-алкил) 2]N-, С1-С6-алкил-СО-NH-, галоген, нитро, морфолин, пирролидин, имидазол или циано; R3 и R 4, которые могут быть одинаковыми или различными, означают С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-O-, (С1-С6-алкил)2 N- или галоген; R5 и R6 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил или галоген; R7 и R 8, которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н-, С1-С6-алкил, НО-, С1-С6-алкил-О- или галоген; R 7 и R8 вместе могут образовывать оксо (O=); R9 означает гетероциклическая группа-С1-С6-алкил-СО-, который может быть необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы b, описанной ниже, где гетероциклическая группа выбрана из морфолина, пиперазина, пирролидина, пиперидина, тиоморфолина, азепина, диазепина, оксиазепина, декагидрохинолина, декагидроизохинолина, гексагидроазепина или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана; R10, R 11, R12 и R13 , которые могут быть одинаковыми или различными, означают Н- или С1-С6-алкил; группа b: (1) НО, (2) С1-С6-алкил-O-, (3) R 101 R102 N (где R 101 и R102, которые могут быть одинаковыми или различными, означают (i) Н, (ii) С1-С6-алкил), (4) галоген, (5) оксо (O=), (6) С3-С14-циклоалкил, (7) фенил, (8) пирролидин, (9) С1-С6-алкил, который, необязательно, может быть замещен НО, С1-С6-алкил-O-, фенилом, С1-С6-алкил-СО- или морфолином, (10) ацил, который, необязательно, может быть замещен оксо (O=), где ацил представляет собой С1-С6-алкил-СО- или гетероциклическая группа-СО, где гетероциклическая группа представляет собой имидазол, пиридин или пиразин, (11) H2N-СО- и (12) С1-С6-алкил-SO2; А означает гетероциклоалкильную группу, которая выбрана из пиперидина, пирролидина или гексагидроазепина; и n означает 0, или к его фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (II) где значения R1, R 2, X, R11, R12, R18, R 19, m, n приведены в пункте 1 формулы
Наверх