Дигидрохлориды 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов в качестве полупродуктов для получения 5-аргиниламинонафталин- 1-сульфамидов

 

Сущность изобретения : продукт - дигидрохлориды 5-аргиниламинонафталин-1- сульфамидов ф-лы SOoUC .Ri R, где Ri - Н; Ra - СНз, CaHs, СзН, изо-СзН, СзНд, изо-С4-Нэ, трет-С Нд, СбНц, )-ЦСН2; или Ri R2 - СНз, C2Hs; iMMNRiRz- -NfCK2}-20-CH2CH2 ; -yfCH2facH2 Г-цТсТГ)-3снг Реагент 1: гидрохлорид N - трет-бутилоксикарбониларгинина. Реагент 2: 5-аминонафталин-1-циклогексилсульфамид. Условия реакции: ДМ ФА, толуол, пиридин, ди-трет-бутиллирокарбонат, СРзСООН 8 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (Я)5 С 07 С 303/36, 229/26

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ и;;:, ;..,".,",,"„,,„.,„

К ПАТЕНТУ

SOD ÿ

2КОАт

2HC\ А1 9 Ч™ ) -ЬО-N,. ./ где В1=- Н; В2 = СНз, С2Н5, СзН7, изо-Сз-Н7, С4Н9, изо-С4-Cg, С5Н11,,; или R1 =

= R2 СНз, С2 5; или NR1R2 = В Д

\ / 1 качестве полупро(21) 4854376/04 (22) 20.07.90 (46) 07.10 92. Бюл. ¹ 37 (71) Институт биохимии АН Литвы, Институт молекулярной генетики АН СССР (72) С.Ю.Бутенас, А.А.Недоспасов, А.И.Палайма, К,-А,B.Êëèìàâè÷þñ (73) Институт биохимии Литовской АН (56) Недоспасов А,А. и др, Биоорганическая химия, 1989, т.15, № 4, с.444. (54) ДИГИДРОХЛОРИДЫ 5-АРГИНИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-СУЛЬФАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АPГИНИЛАМИНОНАФТАЛ И Н-1-ÑÓË Ü ÔÀM ÈÄÎ Â (57) Сущность изобретения; продукт — дигидрохлориды 5-аргиниламинонафталин-1сульфамидов ф-лы

Изобретение относится к области биоорганической химии производных 5-аминонафталинсульфамидов, конкретно к новым дигидрохлоридам 5-а ргиниламинонафталин-1-сульфамидов общей формулы I

„,5U„„1768030 А3 где R1 — Н; R2 — СНЗ, С2Н5, СЗН7, изо-СзН7, C4Hg, изо-С4-Xg, трет-С4+ 9, С5Н11, - СН -(СН, -„СН,, или NR1R2 — -g(QI-1 1- Q- „;- (1-1. °

22 "2 2

-Щсн, сн,; -N (cH. j=. ñê,, з 2

Реагент 1: гидрохлорид Nтрет-бутилоксикарбониларгинина, Реагент 2:

5-аминонафталин-1-циклогексилсульфамид, Условия реакции: ДМФА, толуол, пиридин, ди-трет-бутилпирокарбонат, СРЗСООН. 8 табл, дуктов для получения 5-аргиниламичонафталин-1-сульфамидов (AHCA), которые применяют в качеств субстратов для АНСА О анализа аминопептидаз (анализ фермента- 00 тивной активности аминопептидаз с ис- С) пользованием субстратных смесей, (д) содержащих аминонафталинсульфамидные { 1 детектирующие группы).

И звестн ы б ром гид раты 5-арги ниламинонафталин-1-сульфамидов в качестве полупродуктов для получения 1-заме ценных аргиниламинонафталин-сульфамиС,ов: производные пентаметиленамина, бутиламина, 3-окси-N,N-пентаметиленамина. Указанные бромгидраты получают конденсацией бромгидратов N-замещен ного аргинина с 5-амиНо нафтал и н-1-сул ьфам идами карбодиимидным методом с последующим

1768030 кислоте, Превращение полученных бромгидратов в целевые продукты проводят обработкой Иа СОз до рН 7,8, Недостатком используемых бромгидратов является неустойчивость, из-за чего они 5 неудобны для длительного хранения и дальнейшего получения из них 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов, Выделяющийся при хранении НВг восстанавливает сульфамидную связь, а образующийся при этом 10 свободный Br окисляет лабильные группы хромогенных субстратов.

Целевой продукт получают с недостаточно высоким выходом (40 ), Цель изобретения — выявление в ряду 15 аргинилнафталинсульфамидов новых более стойких при хранении соединений, использование которых в качестве полупродуктов позволяет получать 5-аминонафталин-1сульфамиды с более высоким выходом, 20

Цель достигается синтезом дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов 1, которые устойчивы при хранении, растворимы в воде, причем значения рН растворов близки к нейтральным (при кон- 25 центрации 1 10 М соединений I в воде рН з

6,3-6,5). Они могут длительно содержаться и после отщепления гидрохлоридов в виде свободных оснований. Устойчивость веществ охарактеризована постоянными фи- 30 зико-химическими характеристиками Rt, (й), ПМР, т,пл., элементный анализ го (см.табл,1). Дигидрохлориды получают ацилированием свободного 5-аминонафталин-1-сульфамида с гидрохлоридом N -третбутилоксикарбониларгинина в присутствии избытка ди-трет-бутилпирокарбоната и без выделения образовавшегося N -трет-бутилоксикарбониларгиниламинонафталин-1-сульфамида снимают защитную группу обработкой реакционной смеси трифторуксус ной кислотой в хлористом метилене, после обработки ИаНСОз и насыщения сухим HCt получают дигидрохлориды 5-аргиниламинонафтали н-1-сул ьфа мидов, Их испол ьзование в качестве полупродуктов для получения аргинил-АНСА позволяет получить целевые продукты с выходами 54-84 (см.табл.2) против 35-40/ при использовании известных полупродуктов.

Дигидрохлориды аргинил-АНСА I также получают ацилированием 5-аминонафталин-1-сульфамидов в виде свободного основания с N -нитро-N òðåò-бутилоксикарбониларгинином в присутствии ди-трет-бутил- 55 пирокарбоната, удаление защитных групп проводят гидрированием водородом в растворе хлористого водорода в метаноле в присутствии Pd/С катализатора с получением 2HCI солей аргинил-АНСА I, Использование дигидрохлоридов для получения целевых продуктов обеспечивает выходы

64,8-79,4, против 35-40 по прототипу.

Кроме того, полученные полупродукты в виде 2HCI солей аргинил-АНСА(в отличие от свободных оснований аргинил-АНСА, которые являются сильными основаниями, рКа гуанидиновой группы аргинина 12,5, что приводит к постепенному их разложению) удобны для длительного хранения из-за своей стабильности, а при необходимости могут быть разложены до свободных оснований с высокими выходами 91-96 .

Пример 1. Дигидрохлорид 5-аргиниламинонафталин-1-циклогексилсул ьфамида. 3,3 r гидрохлорида N -трет-бутилоксикарбониларгинина (моногидрат) растворяют в 10 мл сухого диметилформамида, заливают 30 мл сухого толуола. Раствор упаривают при пониженном давлении до 10 мл, охлаждают до 10 С, добавляют 0,8 мл сухого пиридина и 2,7 мл ди-трет-бутилпирокарбоната. Перемешивают 1 ч, добавляют порциями в течение 40 мин 3,3 г

5-аминонафталин-1-циклогексилсульфами да, Перемешивают 3 ч при 20 С, после чего добавляют 1,3 мл ди-трет-бутилпирокарбоната и перемешивают еще 16 ч, Реакционную смесь выливают в 100 мл сухогс эфира, перемешивают 10 мин, эфир декантируют, маслообразный остаток заливают 50 мл смеси трифторуксусная кислота — хлористый метилен (1:1), Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 20 С, концентрируют до 10 мл и заливают 100 мл сухого эфира, Образовавшийся продукт отфильтровывают, сушат в вакуум-эксикаторе, растворяют в 20 мл воды, отфильтровывают, непрореагировавший аминонафталинсульфамид. Водный раствор экстрагируат 80 мл н-бутанола, органический слой отделяют, промывают 5 ным водным МаНСОз до рН 7-8 (водного слоя), затем водой (дважды по 10 мл), концентрируют до 15 мл и насыщают сухим HCI, Растворитель упаривают при пониженном давлении, маслообразный остаток растирают с эфиром, образовавшийся кристэллический осадок отфильтровывают и сушат, Получают 4,40 г (82 ) хроматографически и аналитически чистого продукта, т,пл, 168171 С, Rt = 0,42 (силуфол, бутанол-СНзСООН-вода 4:1:2), (а) + 17,7 (CI, СНзОН). ПМР (DMCO): 1,23 (CHz); 3,20 (СН).

Найдено, ; С 49,28; Н 6,71; N 15,89; S

5,30; Ct 13,02, C22H34NGSOaCI2

Вычислено, . С 49,53; Н 6,42; и 15,75;

$6,01; CI 13,29.

1768030

Другие примеры синтеза соединений по примеру 1 собраны в табл.2, т.пл., (а), R1, данные элементарного анализа и ПМР для соединений приведены в табл.1.

Пример 2. 5-(Nq-Нитро-N трет-бутилоксикарбонил) аргиниламинонафталин-1пентаметиленсульфамид, 3,2 г (Nq-нитро-Й-трет-бутилоксикарбонил)аргинина, 0,8 мл сухого пиридина и 2,4 мл ди-трет-бутилпирокарбоната перемешивают в 10 мл сухого диоксана при 20 С в течение 1,5 ч. В полученный раствор в течение 50 мин небольшими порциями прибавляют 2,9 r

5-аминонафталин-1-пентаметиленсульфамида, Реакционную смесь перемешивают 4 ч, добавляют еще 1,6 мл ди-трет-бутилпирокарбоната и перемешивают 17 ч. Затем диоксан упаривают при пониженном давлении, маслообразный остаток растворяют в ацетоне и пропускают через хроматографическую колонку с окисью алюминия, элюируют смесью этилацетат-метанол (1;1).

Фракцию, содержащую целевой продукт, кипятят 0,5 ч с активированным углем, отфильтровывают, фильтрат упаривают, Мас- 25 лообразный остаток растирают с сухим диэтиловым эфиром, образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат на воздухе, Получают 3,73 г (63%) хроматографически и аналитически чистого продукта, т,пл. 117- 30

121 С, Й1 = 0,70 на пластинках силуфола (этилацетат-метанол 19;1). (а) -5,8 (CI, ацетон).

Найдено, %: С 52,77; Н 6,51; N 16,71; S 35

4,83, C26H37N7S07

Вычислено, %: С 52,78; Н 6,30; N 16,58;

S 5,42.

Аналогично были получены и другие N- 40 защищенные 5-аргиниламино-нафталин-1сульфамиды. Их выходы приведены в табл.3, физико-химические свойства — в табл,4, Пример 3. Дигидрохлорид 5-аргини- 45 ламинонафталин-1-пентаметиленсул ьфам ида. 5,92 г 5-(N -нитро-М -трет-бутилоксикарбонил)а ргиниламинонафталин-1- пентаметиленсульфамида растворяют в 150 мл сухого метанола, добавляют 10 мл 4,4 н, HCI в метаноле и 2 г катализатора (10% Pd/Ñ).

Перемешивают в токе водорода 25 ч при

20 С, добавляют еще 2,5 r катализатора и

4,5 мл HCI в метаноле, перемешивают в токе водорода еще 23 4. После этого реакцион- 55 ную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают, маслообразный остаток растирают с сухим, диэтиловым эфиром, отфильтровывают и промывают эфиром. Получают 4,73 г (91%) целевого продукта, т.пл. 141-145 С, Формула изобретения

Дигидрохлориды 5-аргиниламинонафталин-1-сул ьфамидов общей формулы гнсмф н(Л

R, ЬО-,Ч. й;

В1 = 0,40 (система та же), (а) 4 6,3 (CI;

СНЗОН). ПМР (DMCO); 1,38 (СН2, 3,06 (СН2)).

Найдено, %: С 48,76; Н 6,45; N 15,94; S

5,64; CI 13,24.

С21Н32М 6303С)2

Вычислено, %: С 48,55; Н 6,21; N 16,18;

S 6,17; CI 13,65, Другие примеры синтеза соединений по этой методике собраны в табл.5. Выходы целевых продуктов аргинил-АНСА в расчете на взятый для синтеза Nq-нитро-N òðåò-бутилоксикарбонил-аргинин приведены в табл.6.

Описание получения конечных продуктов, Пример 4. 5-Аргиниламинонафталин1-пентаметиленсульфамид. 5,2 г (0,01 моль) дигидрохлорида 5-аргиниламинонафталин1-пентаметиленсульфамида растворяют в

50 мл воды, к раствору в делительной воронке добавляют 200 мл н-бутанола и (порциями по 20 мл, встряхивая после каждой порции) 5%-ный водный МаНСО3 до рН > 7 (водного слоя). Органический слой промывают водой дважды по 20 мл и упаривают до

10-15 мл. Остаток растирают с 150 мл сухого эфира, отфильтровывают, промывают эфиром, сушат. Получают 4,15 г (93%) целевого продукта, т,пл, 138-143 С, R< = 0,40 (та же система), (а) + 6,9 (CI; СНЗОН).

Найдено, %: С 56,24; Н 6,77; N 18,85; S

6,54.

С21НЗОК6303

Вычислено, %: С 56,48; Н 6,77; N 18,82;

S 7,18, Другие примеры получения аргинилАНСА по примеру 4 собраны в табл.7.

Таким образом, использование дигидрохлоридов 5-аргичиламинонафталин-1сульфамидов в качестве полупродуктов для синтеза 5-а ргиниламинонафталин-1-сул ьфамидов позволяет повысить выход целевых веществ до 54-84% против 35-40% по прототипу, а устойчивость полупродуктов обеспечивает точность АНСА-анализа аминопептидаз. В табл,8 приведены данные элементного анализа 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов, 8

1768030

Таблица!

Физико-химические характеристики и данные элементного анализа дигидрохлоридов

5-аргиниламинонафталинч1-сульфамидов

ПМР (ДМСО), 3 м,д . а а>!

На

Брутто-формула

Т.пл., 6С

Данные элементного анализа,ь: найдено вычислено

88 Rg

1Г п/о

s (с) 7,03. (6,89)

6,12 (6,69)

6,01 (6, 50) 1 Н Снз 044 +79

2,38(о, ЗН ° СНз) I8I-190 СОН768ьЯОзС17

ЗН, CH ); гн, сн,) зн, сн,);

2,73(к, бН. 2СН);

СН. CH ) зн, сн );

2 ° 73 (к, 6Н, 2СНз)

СН); 2,56

9Н, ЗСН) 0,86(т, 2,86(к, 0,67(т, 2Н,СН7)

0,82(с, (м> ÇH, О, 74(т>

4Н, СН7)

0,67(o, (с, Iн, 0,98(т, Н Сн 043

170-177

+8,8

С!807 И680ьс)7

157-168 С!тпзо86801017

152-!66 С!9Н, Н.ЯОЗС17

155-168 Сеаизгн680601

1,25(с>

2Н СНг)

3,22

3 H CZHz 0 51

+12,8

4 Н изо-Сзнт О;45

+ 12,5

5,94 (6>50)

5>51 (6, 32)

5,49 (б,зг)

5,50 (6,32) 5 Н С Н9 0,34 +13,2

1,27 (м, 2Н, СН7) I, 65 (т,2H.СН ) 180" 194

6 Н нзо-С Нт 0 50

+8, 1

Cz»)HgzN6S06Clz

+13> 7

Cz6HzzN6SOzClz

7 Н трет-C H 0,34

0,68(т, ЗН, СН1); бн» Зснз)> 2> 77 (к °

1,23(м, IOH, 5CH7) (м, 1Н, СН)

2,65(с, 6Н, гснз) 135-144

5,64 (6, 15)

5,30 (6,01)

6,41 (6,69)

5, 92 (6,32)

5,98 (6,15)

5,46 (6, 17)

5,62 (6>01) ! ° 17 (м, гн, сн,)

> 3,20

8 Н CSH»» О> 48 +22,3

С7 Н „Н680, С(7

С77 Н 66 нб S07 C1 7

158-171 н () 0,4г

+17 ° 7

165-! 78 С !а Н78 86807017

10 СН3 Сн) 0>38 +18 7

6х, гон,); зсн )

4Н, 2СН7), гсне) бН, ЗСН ); гсй7)

8Н, 4СН7);

ЗСН7) +14,3 135-144

0,97(т> (м, 4Н, 3,04(т, (т, 4Н, 1,38(c> (с, 4Н, 1,46(с, (м, 6Н, 11 Сгнб сзнб 0,46

Сгонэ786ЯОЗС17

Сзо!1ЪОН6806С17

3,22

ы/ о ь у

0,38 +7>9

0,40 +6,3

0,44 +29, 1

168-182

3,52

1З

14 Н

141-145 С7! Н 1486801017

3,06

155-164

Czz 016 1!680!С!

3,34

Силуфол, (бутанол-уксусная кислота-вода 4:1:2)

С1, СН ОН

Не

ПМР-спектр дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин-1-диметилсульфамида: 2,65(с, бн, гснз)! 1,64(м, 4Н, 2СН7);

3,24(м, 2н, СН7); 4,45(м, 1Н, СН)! 5,30-0,74(13Н 6H - нафталин, ЭН, IIН). 8 ПИР-спектр х остальных дигидрохлоридов

5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов сигналы протонов аригинина и нафталинового кольца идентичны соответствующим сигналам дигидрохлорида 5-аригиниламинонафталин-1-диметилсульоачида> поэтоиу в таблице даны сигналы протонов К,>Rz.

55 где R1 = Н; R2 = CH3, С2Н5, С3Н7, изо-CÇ-Н7, C4Hg, изо-С4-Cg, т-C4Hg, С5Н11, или Я1 = R2 = СНЗ, С2Н5; или МК1В2 = 5 качестве полупродуктов для получения 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов, 15, 56 (15,24)

14,05 (14,79)

13,47 (14,37)

13,72 (14. 37)

13, 48 (13,97)

13, 15 (13,97)

13 ° 25 (13,97)

12,81 (13,60)

13,02 (13,29)

14, 22 (14,79)

13,32 (13>97)

13,04 (13,60)

13,24 (13,65)

12>44 (13, 29) 1768030

Та блица2

Получение дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов по примеру 1 и выходы конечного продукта 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов в расчете на взятый для синтеза исходный Мо -трет-бутилоксикарбониларгинин

2НС1 ArgH j

К1

ЬОгЬ, )

М

Загрузка N — трет-бутилоксикарбониларгинина: 3,3 г

Конденсирующий агент: ди-трет-бутилпирокарбонат (4 мл) и пиридин (0,8 мл)

Растворитель: диметилформамид (10 мл) о

Время реакции: 21 ч, температура 20 С

Выход 2НС1 Axg- Выход

-AHCA

++

Arg АНСА

Количество АНСА, Ф г

V и/и

2 г ) г

V сн, 2,6

61

67

58

2,7

2,7

3,1

;:..н, 2,7

С,Н7 2,9

Сн(СН,4 2,9

3,1

2,8

2,8

Н С,Н 3,1 и" С+Н у 3, 1 т-С Н>

СН

3,1

3,2

2,7

Снз

С s3,1

2 ь 0

/ (Снг)

3,2

3,2 (сн2)6

3,3

Аминонафталин-1-сул ьфамиды °

Аргиниламинонафталин-1-сульфамиды.

2,9

3,0

4,4

3,8

2,6

3,0

3,0

3,6

58 2,4

65 2,7

54 2,4

63 2,8

56 2,6

55 2,5

58 2,7

58 2,8

82 3,9

80,4

52 2,3

58 2,7

57 2,7

67 3,2

59

57

62

63

84

83

54

61

61

1768030

Таблица) Получение 5-(N -нитро-N -трет-бутилоксикароонил)аргиниламино 9 ю( нафталин-1-сульфамидов по примеру 2

Н)4

".С)бн(сн2),снс онР4-(О)

OÄNW (СН )зCCONV 2 р, Загрузка защищенного аргинина! 3,2 г

Конденсирущщий агент. ди-трет-бутилпирокарбонат (4 мл) в пиридине (0,8 мл)

Растворитель; диоксан (10 мл)

Вреня реакции: 21 ч, температура 20 С

Загрузка Выход

АН"л r >

Г г

1 Н

2 Н

3 Н

4 Н

5 H

6 Н

13

Та б л и ц а Ч

Физико-химические свойства 5-(И -ннтро-N -трет-бутлпоксикарбонил)аргиниламино% нафталин-1"сульфамидов общей Формулы (N -N02 N -BOC)AI gHN О с> ! 1

О ЬОN

ПИР-спектр, У м.д

R,, Нг

Т.лл., С

Элементный анализ,ь .

Брутто"Формула

81 не и п/п найдено (вычислено) Н (S

2,38(CH») 126-131 0,51

109-115 0,56

-7,3

49,31 (49, 15)

50>28 (50.08) 5,96 (5,81)

6>22 (6>оз) 18, 03 (I8,24)

18>03 (17,77)

16, 73 (16,91) N»

СггН»> НISOт

2»»»

С И» Н Вот

5>63 (5>96)

4,95 (5,8!)

5,30 (5>53) 1 . Н

Н Сене

0 . .86 (СН»)

2,82(СНз) о,?з(сн )

1,29(СНг)

2, 88 (C! Iz)

0,66(СН»)

1 67(СНг)

2,59(ИIг)

1 > 00 (СН») -8,4

-6,2

51,>0 6,6>. (51, 80) (б, 34) i 17-121 О, 64

3 Н

С,И9

-7,ч

94-98

0,89

51,53 6,70 16,67 (51,80) (6,43) (lá,91) 4,77 (5>53) иэо-Счнз

» трет-С Н» 134-138 0,86

-5,3

С 1»н ь> N > Во т

Стан!ЗНтЭОт

51,94 6,61 17, 10 5,58 (51>80) (6>43) (16,91) (5,53)

52,60 6,69 16,50 4,79 (52,60) (6,62) (!6,51) (5,40) 117-120 0,66

-5,2

0,68(СН!)

I 8 (Cliг)

2> 75(СНг)

i,24(ñí )

3, 22(СН) г,?З(сН ) С»Н«

-7,2! 37-140 О, 65

118-122 О, 61

Сз„н>з НтЯОт

2» ъ» т

-6,2 сн, сн, O 97(CH ) з,з!(сн ) з,ог(сн )

3,48(СН )

1>35(CH2)

3,01(СН,)

1>48(сна) з,з1(сн ) 0,82 ге »!

Сг» П»ВНт 80

Сган»>н>БОч

97-100

-6,2 сгиб Сгнб!

О . 0

12 -132 0,69

-6> 1

117-121 . 0,70

-5,8

Сз> И >в N4 Яоч

102-107 0,72

-7,0

12 ч

Этилацета -метанол (19:i), силуфол, ч Cl, ацеточ. чв ч" ",ооизводчые мочозамещеччых прог«ламина и чзопропиламича не выделялчсь в акали-.лческоч виде. ч»ч „

СН» 2,36

СгHS 2>50

Сзнт 2,64 иэо-C H7 2,64

С Н 2,78 изо-С48» 2,78

7 Н трет-C ÍS 2,78

8 Н СН,> 2,92 н (; 3 04

СНз СНЗ 2,50

11 Сзиа СгН» 2,78

1 0> 2,93

3,04

% б-дминонафталин-I-сульфамиды, 3,8г

3,42

3,62

3,79

3,65

3,59

3,77

3,68

4,12

3,20

3,59

3,86

3,72

3>94

71

62

64

67

63

62

62

68

58

6?

63

53,48. (53, 45)

50, 07 (50,08)

51,59 (51,80)

50,76 (50,58)

52,77 (52,78)

53,75 (53>54) 6,78 (6,65)

6,08 (6,03)

6,39 (6,43)

6,09 (5,94)

6>51 (б,зс)

6,60 (б>49) 16, 17 (!6,!6)

17,88 (17,88)

16, 69 (16, 91)

16, 43 (16, 52)

16,71 (17,58)

16> 16 (!6,19) 5>28 (5,28)

5,81 (5,52)

4,67 (5,53)

4 ° 94 (5>40)

С>83 (5,42)

4,80 (5,29) 1768030

Таолица5

Получение дигидрохлоридов 5-аргиниламинонафталин-1-суль4амидов по примеру 3

2 нс1- А 9 г ы

- Ь02И

1 2 г ! I

Выход продукта

Количество N-защищенного, соедине ния, г п/п ! сн, 5,38

93 сгн с,н, изо-С 1

3 с„н изо и Н трет- С+И > с,н„

10 сну

Сг 5 снЗ сн

5, 92

6,06

13

55

Растворитель: метанол (150 мл)

Среда: 4,4 н. HCl в CHgOH (14,5 мл)

Катализатор: 103 Pd/C (4,5 r)

Время реакции: 48 ч, температура 20 С

5,52

5,66

5,66

5,80

5,80

5,80

5,94

6,06

5,52

5,30

5,94

4,33

4,36

4,34

4,44

4,67

4,62

4,52

4,54

4,96

4,31

4,62

4,64

4,73

4,91

92

91

89

87

93

9l

89

91

16

1768030

Таблицаб

Выход конечного продукта 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамида в расчете на взятый для синтеза исходный ,ф, N -нитро-И -трет-бутилкарбониларгинин (3,2 г) R) SO2N „ 2

Выход продукта (оличество

АНсй, г Д R) и/и

J г

2,46

2,14

2,18

2,22

2,40

2,36

2,34

2,30

2,74

2,14

2,26 сн, С2Н, / 3 0

С Н

2,50

2,93

D 3

2,38

2,59

55 н сн 2 36 н с,н, 2,50

3 Н С Нф 2,64

4 Н изо-С Н 2,64

5 Н С Н 2 78

6 Н изо-С Н 2,78

7 Н трет-С Н 2,78

8 Н СИ, 292

9 Н 3,04

10 Счъ 2,50

11 2,78

76,12

64,82

72,14

67,79

77,6

79,2

74,0

77,76

76,26

75,63

73,49

79,47

72,26

71,74

1768030

Таблица7

Получение 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов по примеру 4

А1. H N

Ь02Ь) гЯ1

Исходное соединение: дигидрохлорид 5-аригиниламинонафталин-1сульфамидов

Растворитель: вода (50 мл)

Среда: н-бутанол (200 мл)

Нейтрализация проводилась 5"ь -ным водным ИанСО до рН )7 (водного слоя)

Ф п/и

Количество дигидрохлорида, Г

Выход продукта

3,72

93

10

СН, СгН5

13

14.,/

СНэ

С2.3Б

Сфт изо-СзН

С„Н, изо-С+Н трет-СоН7

С2Н5

4,28

4,43

4,57

4,57

4,72

4,72

4,72

4,86

4,98

4,44

4,72

4,85

5,20

4,98

3,79

3,87

3,83

4,13

4,17

4,05

4,27 . 4,33

3,83

4,04

4 31

4,15

4,33

91

96

93

94

94

93

96

93

19

1768030

Таблица8

Данные элементного анализа 5-аргиниламинонафталин-1-сульфамидов

Брутто-формула

Данные элементного анализа, 3: найдено/(вычислено) 1" и/и

R) С EI N S

7 74

8,14

21 18

21,41

6 06

6,16

52 22

?»52, 03

С 4Нг4и6 ЯО 3

20 49

20,67

7 22

?»

7,89

6 72

6,45

53 10

53, 18

2 н СН5

С 8Н28116 $03

6 80

«?-7,62 f9 87

19,98 б 87

»?»»»

6,71

53?95

54,27

С19 28 6 $

3 Н С 3117 б 42

6,71

20 31

19, 98

7 11

7,62

54 01

54,27

Н изо-СэНт С<9 Н,,8Л8$03

19 48

19, 34

6 84

?7,38

6 85

6,96

55 41

55,28 аоНэоНв$03

Н С4Н9

Н изо"С4Н9 С ПэоЛВЯОЭ

6 69.?

7,38

19 17

19,34

7 00

6,96

55,26

55,28

19,21

l9,34

6 53

7,38

7 12

6,96

55 07

55,28

Н трет "C4119 С гаН эоНв 803

18 84

?»18,73

7 00

7,19

56 29

56,23

С„НЭ,Н,$03

Н C

18 07

18, 25

7,14

7,00

57 18

57,37

2З Э2 6 Э

СщН28М8$03

7 10

7,89

20 91

20, 67

6 64

-?

6,45

53, 36

53, 18

СН3 3

10, 7 61

?==

7,38

19, 70

10, 34 б 85

6,96

54 93

55, 28

CzH э Czll

6 89

7,15

18 92

18,74

53 72

53,56

18 85

18,82 б 54

7, 18

56?24

56,48

С 2 Н Эо 116 $03

13 б 54

6,96

18 43

18,25

57 61

57,37

С Нэ Лаьбз

Составитель Р,Пошкене

Техред М,Моргентал Корректор В,Петраш

Редактор

Заказ 3560 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Ar NH RI

SO2N

С дН ЭоН6 $03

С оН 8 И ЯО+ б?39

6,29

6 77

6,77 б 86

7,00

7 25

-?===

7 15

/ б 28

6,96