5,5-диэтил-1,3-пиримидин-2,4,6-трионамидофосфат, обладающий снотворным действием

 

Сущность изобретения: продукт 5,5-диэтил-1,3-пиримидин-2,4,6-трионамидофос - фат. БФ СзН1з№ОбР. выход 92%, т. пл. 176°С. Реагент 1: Et2C-C(0)-NH-C(0)-NH- С(0). Реагент 2: . Условия реакции: в среде СНС1з при 32-35°С. цикла. Однако они обладают недостаточно высокими снотворными действиями. Целью изобретения является повышение снотворного действия производных барбитуровой кислоты. Указанная цель достигается соединением формулы , обладающим снотворным действием. Соединение 1 получают взаимодействием 5,5-диэтил- 1,3-пиримидин-2.4,6-триона (барбитала) с фосфорным ангидридом. Пример 1. В четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, термометром и барбатером помещают 2,84 г

СОЮЗ СЛВГ Г ГКИХ сгл иАлисГпл lr: ских

РЕСГ1УЬПИК

1768607 A l

ГОСУДАРС ТВЕ ННЫ и КОМИТЕТ

ПО ИЗСБРЕТЕНИЯМ И OTKPblTL .HM

ПРИ ГКНТ СССР

6, ЫК:;:3HAfl

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕГЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4881750/04 (22) 23.07.90 (46) 15.10.92. Бюп. N. 38 (71) Лени н градский институт ки ноинжен еров (72) П.M.Çàanè Н, Г. В.Абуладзе, Д.А. Ефремов, H.À,×ó÷óëàøâènè, И.А.Гоциридзе и

А.Л,Говорков (56) Машковский M.Ä..Ëåêaðñòâåííûå средства. M. Медицина, 1977, стр. 25-32, The Plearmacological Basis of

Therapeutics, Ed.L.S. Coodman, А.Gilman, N7, 1975, р. 102.

Изобретение относится к химии снoTворных веществ группы барбитуратов, а именно к новому соединению 5,5-диэтил1,3-пиримидин-2,4,б-трионамидофосфату формулы (I), О

И

С вЂ” NH

Et2C С=О

С N

П (1)

О P (OH 2

П

О обладающему снотворным действием, который может найти применение в медицине, Известны производные барбитуровой кислоты, содержащие углеводородные заместители в положении — 5 цикла, и их соли, обладающие снотворным действием. Однакоэти препараты отличаются, втг и или иной мере, рядом недостатков: токсичностью, коротким периодом действия, нежелательными побочными эффектами, быстрой привыкаемостью к ним. Известны функционализированные производные барбитуровой кислоты, содержащие заместители в различных положениях пиримидинового сч) С 07 Г 9/22, 9/6512, А 61 К 31/675 (54) 5,5-ДИЭТИЛ-1,3-ПИРИМИДИН-2,4.6ТРИОНАМИДОООСФАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ

СНОТВОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Сущность изобретения: продукт 5,5-диэтил-1,3-пиримидин-2,4,6-трионамидофос— фат. БФ СзН1зМ206Р, выход 92%, т. пл.

176 С. Реагент 1: ЕтзС-С(О)-NH-С(О)-МНС(О), Реагент 2: Р4О с. Условия реакции; в среде CHCI; при 32 — 35 C. цикла. Однако они обладают недостато но высокими снотворными действиями.

Целью изобретения является повышение снотворного действия производных барбитуровой клслоты. Указанная цель достигается соединением формулы l, обладаюГцим снотворным действием. Соединение ! получают взаимодействием 5,5-диэтип—

1,3-пиримидин-2.4,б-триона (барбитала) с фосфорным ангидридом.

Пример 1. B четырехгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником с хпоркальциевой трубкой, термометром и барбатером помещаю.r 2,84 r (0,01 М) фосфорного ангидрида в 15 мл сухоro CHCls. При интенсивном перемеливании и постоянном барбатировании сухого аргона к смеси добавляют 6,56 (0,04 M) 5,5-диэтил-1,3-плримидин-2,4,б-триона. Через

5 — 10 минут перемешивания на инается самопроизвольный разогрев реакционной смеси до тел пературы 32 — 35 С, во время которого смесь становится гîMогенной, По окончанил периода самопроизвопьного разогрева из раствора выпадает тяжелый белый осадок. Смесь перемешивается при комнатной температуре 1 ч, затем обраба тывают раствором 0,36 г HzO в 5 мп тетра1768607

r:ääp0(I3ópB а (11 6>), Осадок отфильTpoBBiBBют и перекристаллизовы 3е3 от из ацетона.

Полу,а от 6>,77 г (92%3 5.5-диэтил-1,3-пиримидин-2,4,6-трионаглидофосфата, т. пл, 176 С.

5,5-дизтил-1,3-п и ри миди Н-2,4,6-Tpl101l

-амидофосфа> Oрсдставггяе. 0060.1 мелкие белые кристалльч растворигль:с!3 воде, зтаноле, Горячем ацетог1е, I >ец!(Ос г во ус 3 011ч(1(30 и pil,å)ëит(льног4 xpB HBH, 1(l, Найдено, %: С 36,52, 36,46; Н 4,99: 5,06;

М 10,45, 10,49, Р 11,60; 11,56.

C3! 13N2C35P, Вы i"ècãåío, %: С 36,36; 31 4,9?, I I 10,61;

Р 11,74, В ИК-спектре продукта и>1е отся полосы поглощения, сг1, 3300 (011), 1 7 -!О (С =0), 1?40 (P=O).

В сг,ектре П1371Р, снятом в (СДз)2 СО с внутренним стандартом ГМДС, записаны сигналы, д, м.д.. 0,72 т (СНз), 1.82 к(3. (СН2), 10,2 (NH).

В спектре ЯМР P записан сигнал при

З1

+18,2 м,д.

Исследование фармакологической акти в ности 5,5-диэтил-1,3-пи ри миди н-2,4,6трионамидофосфата (фосфата барбитала) проводилось в срав Iåiièи с барбиталÎм.

Изучено наркотическое снотворное дейсг— вие, влияние на болевуго чувсгвительность и двигательную активность.

Опыты проводились на крысах массой 50 — 200 г и мышах массой 18 — 22 г, Барбитал и фосфат барбитала вводились внутрибрюшно в дозах 50-500 мг/кг. В качестве растворителя испол ьзо вал и Т3/3/Е EN85.

Исследование двигательной активности на актографе "стереотип" показало, что начиная с 50 гиг/кг и барбитал и фосфатбарбитала достоверно понижа от как горизонтальнуго, так и вертик(3льну о двигательную активность, На илная с 250 мг/кг оба вещества вызывают наркотический coí, После введения фосфата барбитала животные принимают боковое положение через 0+/-3 мин, а после введения барбитала — через

25,5+/-6 мин. Имеется и различие в количестве животных, у которых развивается наркотический сон. В первом случае 100%, во

BTop0M — 70, Длительность сна, вызванного фосфатом барбитала, в 2-3 раза больше, чем барбиталом, Повышение дозы до 500 мг/кг приводит к гибели части животных на фоне глубокого наркоза, Так после BBeдения фосфата барбитала погибло 36% мыш"-,ll, а барбитала — 11%. Вместе с тем разли алась длительность сохранения боковоГО Г(оложения Dbl>l(l(B(ilr ìè животными. В первом случае она составляла B среднем 35

5 -I, Bo BTopovl — 10 ч.

С целью изу гения влияния фосфата барбигала на порог болевой чувствительности у крыс были проведены анальгеэиметрические исследования общепринятым методом

i 0 оценки анальгез(1рующего действия веществ при термоболевом раздражении хВОста животного фoкусирoBàííûì сBåòîâûì лучом, Были исследованы фосфат барбитала

B дозе 100 мг/кг в/б и барбитал l00 мгlкг

15 в/б. Контрольной группе животных вводился раствор TWEEN в иньекционной воде, Измерения порога болевой чувствительности при двух различных интенсивностях теплового раздра>кителя 9W и 12W, Уста20 новление базисного порога болевой чувствительности проводилось на каждом животном до введения веществ. Контрольное время реакции было 12.5 — 15,3 сек при

vHTeHclsBHocrl1 12\И и 6,6 — 8,3 сек при интен25 сивности 9W, Латентный период реакции измерялся каждые 15 мин после введения вещесrBB гга протя>кении 90 мин при введеiliili барби тала ll 130 мин — фосфата барбитала. Г1ри использовании термического

30 раздра>китсля меньшей интенсивности было выявлено развитие cTBòèñòè÷åñêè достоверной гиперальгезии на 15 минуте после введения барбитала (Р<0,05) с продол>кительностью 45 мин. После введения фОсфа35 та барбитала (Р<0,01) длительность гипералы еэии составила 130 минут. При интенсивностии раздражителя 1 2W ги перал ьгеэия статистически достоверно остается 15 мин при введении барбитала и 30 мин—

40 фосфата барбитала.

Гоксикологические испытания фосфата барбитала показали Юк 650 мг/кг, Зоргиула изобретения

5,5-Ди атил-1,3-и и ри миди н-2,4, 6-т р ио н

45 -амидофосфат формулы

0 !!

С вЂ” КН, И,с..

С вЂ” К

lI

0 ОЮ, !!

О

55 обладающий снотворным действием,