Способ получения 2-циано-(4-трет-алкилфенил)-3-оксибут-2- енамида

 

Изобретение касается замещенных цианамидов , в частности получения 2-циано-

(19) (11) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 255/27, 253/30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4203189/04 (22) 06.08.87 (46) 23.10.92. Бюл. N - 39 (3 1) 8619432 (32) 08.08.86 (33) GB (71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) . (72) Питер Тадеуш Галлахер, Теренс Алан

Хикс и Грэхэм Уолтер Муллиер (GB) (56) Патент Великобритании

М 1571990, кл. С 2 С, 1979, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЦИАНО-(4ТРЕТ-АЛ КИЛ Ф Е Н ИЛ)-3-0 КСИ БУТ-2-Е НАМИДА

Данное изобретение относится к способу получения новых 2-циано-(4-трет-алкилфенил)-3-оксибут-2-енамидов общей формулы:

R и !ноiс=с сьц-ссай i c-R

3 где В1-В4 каждый означает С1 — Сб-алкил, проявляющих противовосталительную акти Вн ость.

Целью данного изобретения является разработка способа получения новых 2-циано-(4-трет-ал кил фен ил)- 3-оксибут-2-енамида, которые по сравнению с известным аналогом по структуре и действию обладает более высокой активностью, Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами. (57) Изобретение касается замещенных цианамидов, в частности получения 2-циано(4-трет-ал килфе н ил)-3-о кси бут-2-е н амида общей ф-л ы I В1С(ОН) = C(CN)-С(0)-NH-СвН4пара-СЯ2йзй4, гд е й1-R4= С1-С6-алкил, проявляющих противовоспалительную активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф.-лы II с соединением ф-лы III: II) ¹C-.CH-СВ1-0M, III) О С=

N-CsH4- пара-СВ2йзй4, где М-щелочной металл, R>-R4 — см. выше, с последующей обработкой полученной сопи минеральной кислотой. Новйе вещества ингибируют воспалительный процесс íà 70%, а при вторичной. реакции воспаления — на 91ф,. 1 табл.

Пример 1.. (!) Цианоацетоновая натриевая соль.

Кусочки натрия (7,36 г) растворяли при механическом перемешивании в абсолютном этаноле (368 мл). Реакцию проводили в атмосфере азота. Полученный горячий раствор перемешивали до тех пор, пока температура.не понижалась до примерно

20 С.

К приготовленному таким образом раствору в течение 12 мин добавляли по каплям

5-метилизоксазол (26,56 г). Образующуюся горячую суспензию белого цвета перемешивали в течение одного часа и двенадцати минут, затем охлаждали.йа ледяной бане и перемешивали в течение еще часа и 24 ми-. нут.

Белый твердый осадок отделяли путем фильтрования и промывали на фильтре 4060 петролейным эфиром (50 мл), затем высушивали в вакууме при 46 С, получая в

1771472 (190 мл); Нагрев прекращали и продолжали перемешиаание а течение 4 часов при ком35 наткой температуре. Выпадающий белый кристаллический осадок отфильтровывали и высушивали при 56 С в вакуумной печи, получая в результате целевое соединение, 2-циа но-N(4-(1;1-ди метил этил)фен ил)-3-ок40 сибут-2-енамид (т. пл. 134 — 135 С) с выходом

97%; Элементный анализ;

Найдено, в % С Н N

69;74 6,96 11,04

Вычислено, в % 69,74 7,02 10,84 45

Спектр ЯМР данного соединения показывает следующие данные:

1,27д(9Н), с, 2,29 д(ЗН), с, 7,35 д(2Н), д, J =8,7Гц,7,44д(2Н),д..J =87(ц,10,15д(1Н), с., (-NH). 50

Нижеприведенный пример M 2 иллюстрирует методику определения противовоспалительной активности полученных соединений.

Пример 2. Используют крыс линии

Cnpar-Доули (самки массой 150-170 r) в группах по шесть особей. Артрит вызывают подкожной иньекцией в плантарную поверхность правой задней лапки 0,125 мг мертрезультате цианоацетоновую натриевую соль. ((1) 2-Циано-N (4-(1,1-диметилэтил)фенил)-3-оксибут-2-енамид, Цианоацетоновую натриевую соль 5 (4,88 г) перемешивали с помощью магнитной мешалки в свежевысушенном с помощью натрия и перегнанном тетрагидрофуране: (70 мл), К приготовленной смеси добавляли в 10 течение 7 мин при охлаждении на ледяной базе раствор 4-(1,1-диметилэтил+фенили- зоцианата(8,06 г) в сухом тетрагидрофуране (38 мл), поддерживая температуру равной

1,5-5ОС; Образующуюся суспензию пере- 15 мешивали (после удаления ледяной бани) в течение 10 мин, а затем на масляной бане при 66ОС в течение 30 мин.

Образующийся слегка мутноватый желтый раствор упаривали при 50 С в вакууме 20 (водоструйный насос), получая а результате пену кремового цвета.

К этой смеси добавляли смесь воды и льда (100 мл)и метанол (16 мл), содержимое перемешивали и доводили его рН до 1 путем 25 добавления концентрированной HC(. Выпадающий белый твердый осадок отфильтровывали и дважды промывали на фильтре смесью абсолютного этанола (20 мл) и воды (20 мл). Твердый осадок высушивали в ваку- 30 умной печи при 50 С и затем растворяли при перемешивании с помощью магнитной мешалки в кипящем абсолютном этаноле вой туберкулезной бациллы (содержит штаммы PN, DT и С человека), гомогенизированных в 0,05 мл жидкого парафина.

Протекание последующей воспалительной реакции наблюдают в течение 18 дней путем измерения объема задних лапок с помощью ртутной плетисмографии. В первые девять дней измеряют первичную реакцию

s инъектированной правой задней лапке.

В последующие девять дней продолжают измерение обьема правой ланки с целью наблюдения вторичной реакции. Первоначально измеряют объем правой иньектированной лапки и затем каждые 2 или 3 дня в течение всех 18 дней испытания. Обьем левой неинъектированной лапки измеряют каждые 2 или 3 дня, начиная с 9-го дня и далее. Соединения вводят ежедневно 14 дней а пероральных дозировках 33 мг/кг, начиная за день до вспомогательной инъекции. В качестве стандартного лекарства применяют индометацин (3 мг/кг).

Подсчитывают площади под кривыми время — % воспаления,. на основе которых делают вывод о прогрессировании и тяжести воспалительной реакции. После введения лекарства разницу в площадях для получавших испытуемое вещество животных и соответствующих площадей для контрольных опытов выявляют статистически анализом вариантности.

Поражение сустава определяют по углу, на которой может быть легко отклонена задняя лапка, и выражают в виде процента изменений по сравнению с не получавшими лекарства контрольными опытами.

Полученные экспериментальные данные приведены в прилагаемой таблице, Даны средние результаты, полученные в контрольных и дублированных испытаниях.

Результаты суммированы в таблице.

Из таблицы видно, что соединение, полученное согласно предложенного способа

Rz-.Я (-СНз дает ингибирование воспалительного процесса лабораторных животных 70% и для вторичной реакции — 91%. Другие же вещества сравнения не оказывают заметного действия.

Формула изобретения

Способ получения 2-циано-(4-трет-алкилфенил)-3-оксибут-2-енамида общей формулы

R((HOj(=C)(gf-pygmy / y

3 (Ц( где R>-R4 каждый означает C>-Cr;-алкил, 1771472 о т л ич а ю щи йс я тем, что соединение формулы

Ключ

НС вЂ” не существенно

+ — увеличение размера лапки — — уменьшение размера лапки (ингибирование) — значительный результат

А — процентная разница для первичной реакции (правая лапка через 0-9 дней) в сравнении с контролем

 — процентная разница для вт -ричной реакции в правой лапке (дни 10 — 18)

С вЂ” процентная разница для вторичной реакции в левой лапке (дни 10 — 18).

Составитель Н. Меркулова

Техред М.Моргентал Корректор И Шулла

Редактор

Заказ 3754 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35. Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 где M — представляет щелочной металл.

R> имеет указанное значение, где Rz-Rq имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединени- 10 полученную при этом соль обрабатывают ем общей формулы минеральной кислотой.