Способ получения 4-сукциноил-влб-амида

Авторы патента:

C07D519/04 - димерные алкалоиды индола, например винкалейкобластин

Изобретение касается производных винкалейбластина, в частности получения 4-сукциноилвинкалейбластинамида, обладающего противоопухолевыми свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией винкалейбластин-4-гемисукцината с П-метилморфолином и изобутилхлорформиатом в среде метиленхлорида при 0°С с последующей обработкой полученного продукта метанольным раствором аммиака при комнатной температуре. Новое вещество менее-токсично, чем винбластин, а его активность в отношении задержки метафазы достигается при концентрации 0,2 мкг/мл. (Л С

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

К ПАТЕНТУ

С-OCH

Н 11

I и

GRg соосн

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР,1 (62) 3715348/О; 4027448/04 (21) 4203227/04 (22) 01.09.87 (23) 29.03.84; 13.05.86 (31) 8308856 (32) 30.03.83 (33) GB (46) 07.11.92. Бюл. № 41 (71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) (72) Джордж Джозеф Каллинан (US) (56) Патент США ¹ 3354163, кл. С 07 0 519/04, 1977.

Патент США № 4012390, кл, С 07 D 519/04, 1978.

Патент США ¹ 4166810, кл. С 07 D 519/04, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-СУКЦИНОИЛВЛ Б-АМИДА

Изобретение относится к способу получения производного винкалейкобластина (ВЛБ), именно 4-сукциноил-ВЛБ-амида общей фо 1мулы R1 вЂ” О вЂ” СО- СН2 вЂ” СН2 вЂ” СО вЂ” NHz, где

R< вЂ” остаток фоомулы

ОК

- - - - -- -CHgCHg

"--Н. Ы,„, 1774941 АЗ

s С 07 D 519/04 (57) Изобретение касается производных винкалейбластина, в частности получения

4-сукциноилвинкалейбластинамида, обладающего противоопухолевыми свойствами, что может быть использовано в медицине.

Цель вЂ” создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией винкалейбластин-4-гемисукцината с

П-метилморфолином и изобутилхлорформиатом в среде метиленхлорида при 0 С с последующей обработкой полученного продукта метанольным раствором аммиака при комнатной температуре. Новое вещество менее токсично, чем винбластин, а его активность в отношении задержки метафазы достигается при концентрации

0,2 мкг/мл. обладающего противоопухолевыми свойствами.

Цель изобретения вЂ” получение новых

ВЛ Б производных, обладающих фармакологическими преимуществами перед известными структурными аналогами.

Пример 1. Получение 4-сукциноилВЛ Б-амида.

Растворяют 1 г ВЛБ-4-гемисукцината приблизительно в 25 мл метиленхлорида. К раствору добавляют 200 мг К-метилморфолина в атмосфере азота при охлаждении реакционной смеси на ледяной бане. Добавляют 200 мг изобутилхлорформиата и реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь упаривают досуха и получают желтовато-коричневую смолу. Смолу растворяют в метанольном растворе аммиака и выдерживают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение приблизительно 48

1774941 Ч, С-ОСН э

i !

I -«Ю Qi-!

1н,»

СООСНЗ

Составитель И.Федосеева

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор СЛисина

Редактор Л.Хорина

Заказ 3943. Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул.Гагарина, 101 ч. После отгонки летучих компонентов получают остаток, содержащий амид (на 4-сукцинате) ВЛБ-4-гемисукцината, названный для удобства 4-сукциноил-ВЛБ-амидом, Амид обладает следующими физическими свойствами:

ИК: пики в 1738, 1685 см

Масс-спектр: 867 (В+), 355, 154.

ЯМР (СРС!з): 9,86, 8,04, 7,53, 7,12, 6,63, 6,10, 5;85, 5,48, 5,32, 3,81, 3,80. 3,73, 3,62, 2,72, 0,90, 0,82 м.д.

Rr (Si02, 1:1 зтилацетат:метанол) = 0,38, Сульфат: R< (Я!02, 1:1 этилацетат:метанол) = 0,33.

Соответствующий гидразид вЂ” 4-сукциноил-ВЛБ-гидразид получен, как описано выше, с применением метанолгидразина при значительном сокращении продолжительности реакции.

Соединение обладает следующими физическими свойствами:

Rr (Я!02, 1:1 этилацетат:метанол) = 0,23.

ИК: пики в 3400, 3450 1739, 1680 см .

ЯМР (СВС!з): 9,88, 8,02, 7,53, 7,12, 6,55, 6,10, 5,85, 5,46,: 5,27, 3,79, 3,60, 2,30, 0,88, 0,81 м.д.

Соединения согласно изобретению полезны как противоопухолевые соединения, обладающие активностью против трансплантированных опухолей у мышей, С целью доказательства ценности предлагаемых соединений в качестве митотических ингибиторов была определена обычными методами их способность вызывать задержку метафазы, т.е. полного появления опухолевых клеток.

Ниже представлены результаты этого исследования, 4-Сукциноил-ВJ15-амид 0,2

Продукт патента США К 4166810 подавляет активность опухолевых клеток только на 25, Целевые продукты способа менее токсичны, чем винбластин, который в дозе 6

5 мг/кг вызывает смерть трех из 10 животных.

Формула изобретения

Способ получения 4-сукциноил-ВЛБамида общей формулы

Й1"O-CO-CH;t.H -C-NV

О где В1 вЂ” остаток формулы

15 0Н

-------сн снз

""Н

2 отличающийся тем, что соединение общей формулы

В10СОСН2СН2СООН, где R< имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с N- e vn op35 фолином и изобутилхлорформиатом в среде метиленхлорида при 0 С с последующим взаимодействием полученного продукта с метанольным раствором аммиака при комнатной температуре.

Способ получения производных сложных эфиров 4- дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов или их солей // 1491341

Способ получения конъюгатов // 1362404

Способ получения производных сложных эфиров 4- дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов или их солей // 1326196

Способ получения производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей // 1225490

Способ получения эргоалкалоидов (его варианты) // 1222198

Способ выделения винкристина // 1207396

Способ получения димера винка или его фармацевтически приемлемых солей // 1200851

Способ получения производных винбластина или их эпимеров // 1138033

Способ получения алкалоидов типа лейрозина // 1128839

Кристаллическая форма винфлунина дитартрата // 2426735

Безводные кристаллические соли винфлунина, способ их получения и их применение в качестве лекарства, и способ очистки винфлунина // 2456291

N-содержащие гетероарильные производные в качестве ингибиторов jak3 киназы // 2553681

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). В формулах I или II А представляет собой углерод и В представляет собой азот или А представляет собой азот и В представляет собой углерод; W представляет собой СН или N; R1 и R2, независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, галогенС1-4алкил, -CN; R3 представляет собой С1-4алкил, R9-Cl-4алкил, Cy1, где Cy1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями R10; R4 представляет собой водород, С1-4алкил, Rl2R7N-С0алкил, где один из R7 и R12 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-4алкил или группу R13, которую выбирают из С1-5алкила, Cy2-С0алкила; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, R12R7N-C1-4алкил, R16CO-С0алкил, Cy1; R7 представляет собой водород или С1-4алкил; R9 представляет собой галоген, -CN, -CONR7R12, -COR13, CO2R12, -OR12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12; R10 представляет собой С1-4алкил или R9-С0-4алкил; R11 представляет собой С1-4алкил, галоген, -CN, -NR7R14; R12 представляет собой водород или R13; R13 представляет собой С1-5алкил, гидроксиС1-4алкил, цианоС1-4алкил, Cy2-С0алкил или R14R7N-C1-4алкил; где Cy2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями R11; R14 представляет собой водород или С1-4алкил; R16 представляет собой С1-4алкил, галогенС1-4алкил, C1-4алкоксиС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или цианоС1-4алкил; Cy1 представляет собой моноциклическое карбоциклическое ненасыщенное или насыщенное кольцо, выбранное из С3-С6циклоалкила, фенила, или насыщенное моноциклическое 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и S, или частично ненасыщенное 10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее атом кислорода в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой R11, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом С, и где один или несколько кольцевых атомов С или S необязательно окислены с образованием СО или SO2; и Cy2 представляет собой моноциклическое карбоциклическое насыщенное кольцо, выбранное из С3-С6циклоалкила, или ароматическое моноциклическое 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и S, или ненасыщенное 10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее атом кислорода в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой R11, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом С или N. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 41 пр.