Способ получения дигидрохлорида тригидрат 2-(1-пентил-3- гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазола

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению дигидрохлорида тригидрат 2 (1 -пентил-3-гуанидино)-4-(2-метип-4 имидазолил)тиазола, который может быть использован в фармакологической промышленности . Цель - выявление соединений , имеющих преимущества в фармакологическом отношении перед известными соединениями. Получение ведут кристаллизацией 2-(1-пентил)-3-гуанидино)-4-(2-метил 4-имидазолил)тиазола дигидрохлорида из разбавленной водной хлористоводородной кислоты и ацетона Ё

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИС1 ИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4613898/04 (86) РСТ/US 86/02307 от 29.10.86 (22) 24,04,89 (31) Р СТ/ U S 86/02307 (32) 29.10,86 (33) US (46) 30.11.92, Бюл. N. 44 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Дуглас Джон Мельдрум Аллен и Беркели.

Венделл Кью, мл. (US) (56) Патент США М 4560690. кл. 548/198, 1985.

Заявка EP N 178123. кл. С 07 D 417/04.

1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОХЛОР ИДА ТРИ ГИД РАТ 2 — (1 — П Е НТИЛ вЂ” 3-ГУАИзобретение относится к способу получения кристаллической гидратированной соли 2-(1-пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4имидазолил)тиазола конкретно дигидрохлорида тригидрата.

Тригидрат 2-(1-пентил-3-гуанидино-4имидазолил)тиазол дигидрохлорида имеет явные преимущества перед безводным дигидрохлоридом Рейтера, который является аморфным, менее легко очищается, и менее подходит для составления рецептуры и использования в качестве лекарства для людей.

Цель изобретения — получение новой кристаллической соли производного 2-(1-алкил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазолил) тиазола. имеющей преимущества в фармакологическом отношении передизвестными аналогами.

Кристаллический тригидрат 2-(1-пентил-3-гуан иди но)-4-(2-метил-4-имидазолил) тиазол дигидрохлорида получают кристаллизацией из разбавленной водной хлористо,, Б Ы 1779252 АЗ (снс С 07 0 417/04 // (С 07 D 417/04.

233:64, 27

НИДИНО) — 4-(2 — МЕТИЛ вЂ” 4-ИМИДАЗОЛИЛ)ТИАЗОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению дигидрохлорида тригидрат

2 - (1-пентил — 3-гуан иди но) — 4 — (2-мети л-4

-имидазолил)тиазола, который может быть использован в фармакологической промышленности. Цель — выявление соединений. имеющих преимущества в фармакологическом отношении перед известными соединениями. Получение ведут кристаллизацией 2-(1-пентил) — 3 — гуанидино) — 4 — (2 — метил — 4 — имидазолил)тиазола дигидрохлорида из разбавленной водной хлористоводородной кислоты и ацетона. водородной кислоты, произвольно разбавленной растворимым в воде органическим растворителем, таким как ацетонитрил при температурах обычно в пределах от 0 до

50"С. Если необходимо, то его перекристаллизируют из водных растворителей (например, вода/ацетонитрил) в тех же температурных пределах, При температуре ниже 50 С и давлениях окружающей сред тригидрат стабилен и остается в той же кристаллической форме тригидрата. При температурах выше 50 С (например, при 70"С и давлении окружающей среды) теряет воду дигидратации, но легко восстанавливает воду во время хранения при температуре окружающей среды и высокой относительной влажности. Тригидрат проявляет сильную эндотермию при 107 — 107 С в дифференци-. альной сканирующей калориметрии.

Пример 1. Тригидрат 2-(1-пентил-3гуан идино)-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазол дигидрохлорида.

1779252

Составитель И.Федосеева

Техред М.Моргентал Корректор Н.Тупица

Редактор

Заказ 4203 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственно о комигета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035. Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-излательский комбинат "Патент", r, Ужгород. ул,Гагарина, 101

Аморфн ый дигидрохлорид 2-(1-пентил3-гуанидино)-4(2-метил-4-имидазолил)тиазол был получен известным способом. Так, 8,1 г соли дигидробромида растворяют в 150 мл Н О при 50 С. При перемешивании в течение 1 ч добавляют йарСОз Н20 (8,86 г) в 80 мл НрО, После дополнительного перемешивания в течение 0.5 часа при температуре окружающей среды основание регенерируют фильтрацией и частично высушивают за 48 часов в вакууме. Всю порцию помещают в 200 мл ацетона, осветляют фильтрацией и фильтрат подкисляют 3,4 мл

12 NHCl и разбавляют 100 мл свежего ацетона. Регенерация фильтрацией и сушка при 60 С в вакууме в течение 24 часов дает

6,3 г аморфного дигидрохлорида.

Вычислено, : С 41,71; Н 6,19; N 22,45.

С13Н10Й6$(Н Cl)2 ° 0,5Н20

Найдено, : С 41,90: 41,60; Н 6,20; 6,23:

N 22,65; 22,48.

Это вещество (3,01 г) растворяют в 75 мл

Н20 при перемешивании. Добавляют 0,3 г активированного угля, смесь перемешивают 15 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавляют концентрированную HCI (25 мл).

Через несколько минут началась кристаллизация. После гранулирования в течение 1 часа кристаллическое целевое вещество регенерируют фильтрацией, промывают 4 мл

Н>О высушивают воздухом в течение 18 ча5 сов (2,9 г); содержание воды 16.6 . Продукт промывают небольшим количеством ацетона или измельчают в 60 мл СНзСИ в течение

2 часов и вновь фильтруют для облегчения сушки, 10 Продукт произвольно кристаллизуют растворением 3,4 г тригидрата в 34 мл HzO, нагревая до 50 С. Поддерживая температуру при 50 С добавляют СНзСМ (280 мл). Медленно смесь охлаждают и ри

15 перемешивании до 20 С. Кристаллизация началась при 32 С. Продукт регенерируют как тригидрат (содержание воды 12,75 ) без измененных физических свойств.

Формула изобретения

20 Способ получения дигидрохлорида тригидрат 2-(1-пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил4-имидазолил)тиазола, отличающийся тем, что осуществляют кристаллизацию 2-(1пентил-3-гуанидино)-4-(2-метил-4-имидазо25 лил)тиазола дигидрохлорида из разбавленной водной хлористоводородной кислоты и ацетона.