Способ получения 6-замещенных 2,3,5-трихлорпиридинов

 

Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе лекарственных препаратов . Сущность изобретения: продукт - 6-В-2,3,5-трихлорлиридины, указан R, БФ, выход, %, Т.пл. °С: СНз, СбНдОзМ, 95,70; . C6HCI6N, 90,58; С6Н5, CiiH6CI2N, 92; 74,5; 4-НОСе Н. СцНбС зМ, 88, 86-7. Реагент 1: соответствующий трихлорметилкетон. Реагент 2: акрилонитрил. Условия реакции: в среде органического растворителя или без растворителя в присутствии CuCI при повышенной температуре, предпочтительно , при 110-120°С в течение 10-12 ч при молярном соотношении реагента 1 и 2, 1:(1- 2), с последующей циклизацией промежуточного кетонитрила в среде органического растворителя, предпочтительно н-гексана, бензола, диэтилового или дибутилового эфира, при 0-130°С. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 0 213/61, 213/78

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

00 )

lQl

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4854162/04 (22) 26.07.90 (46) 15.12.92, Бюл, М 46 (71) Московский текстильный институт им.

А.Н.Косыгина (72) М,-Г.А.Швейхгеймер, К,И.Кобраков, С.С,Сычев и Н.А.Тошходжаев (56) Steiner Е., Martin P„Bellus D, Helv.

Chim, Acta, 1982, ч. 65, N 3, р. 983-985.

Патент США

Гч 3256167, кл, С 07 0 213/86, 1966, Авторское свидетельство СССР

N 1325045, кл, С 07 D 213/261, 1987, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5-ТРИХЛОРПИРИДИНОВ (57) Использование: в качестве промежуточного продукта в синтезе лекарственных преИзобретение относится к области химии азотсодержащих гетероциклических соединений.. а именно к усовершенствованному способу получения 6-замещенных 2.3,5-трихлорпиридинов

С1 С1

C где Я=СНз, СбНБ, CsH@-ÎÍ-п, С!зС, я, окоторые являются промежуточными продуктами для синтеза пестицидов.

Известен способ получения незамещенного 2,3,5-трихлорпиридина взаимодействием хлораля с акрилонитрилом с образованием nромежуточного линейного аддукта, который далее циклизуется в целевой пиридин. Однако наши попытки получить 6-замещенный 2.3,5-трихлорпиридин указанным методом к успеху не привели, .. Ы„„1781215 А1 паратов, Сущность изобретения: продукт—

6-R-2,3,5-трихлорпиридины, указан R, БФ, выход, %, Т.пл. С: СНз, C{)HqClgN, 95,70;

СОз, C6HCI6N. 90,58; СвНБ, С11НвС(„-И, 92;

74,5; 4-НОСв Н4, С11НБС!зй, 88, 86-7. Реагент 1: соответствующий трихлорметилкетон, Реагент 2: акрилонитрил. Условия реакции; в среде органического растворителя или без растворителя в присутствии CuCI при повышенной температуре, предпочтительно, при 110-120 С в течение 10-12 ч при . молярном соотношении реагента 1 и 2, 1:(12), с последующей циклизацией промежуточного кетонитрила в среде органического растворителя, предпочтительно н-гексана, бензола, диэтилового или дибутилового эфира, при 0-130 С. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Известен способ получения б-трихлорметил-2,3,5-трихлорпиридина прямым хлорированием 2-пиколина элементарным хлором. Целевой пиридин получается с выходом 7% в трудноразделимой смеси с другими хлорпиридинами. Получить данным способом 2,3,5-трихлорпиридин ы, содержащие в положении 6 незамещенный хлором алкильный или арильный радикал не удается.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения б-алкилзамещенных 2,3,5-трихлорпйридинов, заключающийся во взаимодействии трихлорацетонитрила с й, j3 -ненасыщенными алифатическими кетонами с образованием соответствующих хлорзамещенных нитрилов 5-оксоалкановых кислот и их последующей циклизации в хлорзамещенные пиридины. Указанный метод имеет ряд не1781215 достатков. Воэможности метода ограничены выбором достаточно стабильных а, j3

-ненасыщенных кетонов, в некоторых случаях такие .кетоны получить вообще невозможно, . что, естественно, делает 5 невозможным и получение соответствующих хлорпиридинов, Метод дает недостаточно высокие выходы целевых продуктов. т.к. при проведении реакции циклизации д-оксонитрилов дейст- 10 вием Н Cl s среде ДМ ФА в течение более чем

15 минут (типичные условия опыта) основными продуктами реакции являются не хлорпиридины, а соответствующие 2-пири дон ы. 15

Для получения в качестве основных продуктов хлорпиридинов реакцию циклизации следует проводить в присутствии водоотнимающего реагента — РгОо или РОС1з, взятых в количестве 1-1,2 моль на 1 моль 20 нитрила 5-оксоалкановой кислоты, Следует также отметить, что проведение реакции циклизации в среде ДМФА требует на стадии выделения целевых продуктов проведения ряда операций (выливание 25 реакционной смеси в воду, экстракции, высушивание экстракта и т.д.), что усложняет процесс выделения, снижает выход целевого пиридина, а также ухудшает экологию процесса. 30

Целью изобретения является упрощение процесса получения, повышение выходов, а также расширение ассортимента

6-замещенных 2,3,5-трихлорпиридинов, Поставленная цель достигается тем, что 35 трихлоркарбонильные производные общей

К- С-СС! формулы !! {R — указаны выше)

О подвергают взаимодействию с акрилонит- 40 рилом в среде органического растворителя или без последнего, в присутствии CuCI в качестве катализатора при повышенной температуре в герметичном сосуде с последующим выделением образующихся д-ок 45 сонитрилов формулы я г "г Р

0 . С1 которые обрабатывают сухим HCI в среде инертного органического растворителя, на- 50 пример, гексана, бензола, диэтилового или дибутилового эфира.

Предлагаемый способ иллюстрируется следующими примерами. 55

Пример 1. Синтез 5-замещенных нитрилов 2,4,4 -трихлор-5-оксопентановой кислоты (111). О

ll с,с-с-q, Смесь 0,1 моль трихлорпроизводного

О расчетное количество акрило

II

С13С-С-Я, нитрила(! 1) (мольные соотношения реагентов представлены в табл.1), и 5 мольн.

СНгС1г в 40 мл СНзСИ нагревают в запаянной стеклянной ампуле или в автоклаве (время и температура реакции указаны в табл,1).

По окончании реакции смесь упаривают при пониженном давлении, растворяют в диэтиловом эфире и профильтровывают. После удаления эфира на роторно-вакуумном испарителе получают целевые оксонитрилы

I1I которые очищают перегонкой под вакуумом или очисткой колоночной хроматографией. Данные об оксонитрилах приведены в табл.1, спектры ПМР— табл.2.

Пример 2. Синтез 6-замещенных

2,3,5-трихлорпиридинов(1\/).

Оксонитрил!!1(0,05 моль) в 100 мл растворителя (табл,3) насыщают сухим хлористым водородом (температура и время реакции приведены в табл.3). После удаления растворителя при пониженном давлении получают целевой хлорпиридин IV, который может быть дополнительно очищен фильтрацией гексанового или бензольного раствора через 20 мм слой силикагеля или перекристаллизацией. Данные о хлорпиридинах IV приведены в табл.3.

Формула изобретения

1. Способ получения 6-замещенных

2,3,5-трихлорпиридинов общей формулы

С1 С1 !

В,N С1 где R-СНз, ССIз, СоНь, СоН4-ОН-п, путем взаимодействия кетопроиэводного с нитрилом в присутствии однохлористой меди в качестве катализатора в среде органического растворителя или без растворителя при повышенной температуре с последующей циклизацией образующегося кетонитрила в среде органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса получения, повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов„в качестве кетопроизводного используется трихлорметилкетон общей формулы С1

Ct где R-СНз, ССlз, СоНо, СоН4-ОH-n,N а в качестве нитрильного производного используется акрилонитрил СНз=СН-CN.

2, Способ по и. 1, отличающийся тем, что взаимодействие трихлорметилкетона и акрилонитрила проводят при малярном

1781215 соотношении 1:(1-2) соответственно, при

110-120" С в течение 10-12 ч.

3. Способ по пп. 1 и 2. о т л и ч а ю щ ий с я тем. что процесс циклиэации кетонитТаблица) Условна реакции, константы и выхолы оксонитрилов III а-г

Т кип., t/>>è рт ° ст

ычислено > ь

Найдено, 2

Выход, 2 на взятый кетон (1) Брутто

Форнула

Условия реакции.

Соедиие ние (R) М

Температура реакции, С бреля реакции, ч

С Н М

Нольное соотно ценив .

66/0,02 33,48

1$2 110 10

2,76 6,45

СсНзС1зНО 33>60 2>83 6>53

С Н$01аМО 22>68 0>95 4>41

t! 2/0>05 22 ° 76 0,91 4 ° 36

1! 5 l 2

1$! ° 5

С)зМО 47 77 2 92 5 07

115/0,1 48,05 2,97 5 ° 00

Т.пп. 40 С

l ll 120

CI tt0$45 16 2 76 4,79

45,23 2 ° 80 4,73

1$1>2 115

+

Опыт проводили в отсутствие растворителя, Соединение IПг выделяли колоночной хронатограеией.

Т а 6 л и ц в 2

Спектры ltttt> синтезированных оксонитрилов 111а->.

Соединение

lIt >к,. 1

R,NC-CH(Ct)CH2CCt2C о сн, п16 NC;CH(Ct)CH2CC(2C

2 2 ,о п1в NC" CH(Ct) CH2CCt2C

СБНЗ

3, 32 3,04

2,44, ЗН, с

4,59

3 ° 44

3 ° tt

4,70

3> 37

3,01

4,68

7,06-7,48, ЗН,н,, Ц>, S, $

7,95-8,t9, 2Н,н., R$ $

П1г NC-СН(С!) CH2СС12

Qo

ОН

3 ° 71

3,10

4,85

6,83 ° 2Н,д. °

2Н>д. Н>

< 3нк - 5 Гц) з.

Химические сдвиги определялись по центран нультиплетов относительно внутреннего стандарта ТНС.

Дпя соединения 111 в приведены граничные значения нультиллетов протонов в заместителе R.

Нс

Сигналы Фрагмента С вЂ” — С соотеетству>тт спектру спииоаой систеиы АОС с KCCR «Язв,. 9 Гц>

НВ

$J4, 3 гц, $3 4 гц, Спектры сняты в растворе CDCtt.

111в

<СП,) п16 (cct$)

I II8 (C6Нз)

П Iг (4-ОН-040+) рила проводят в среде н-гексана, бенэола, диэтилового или дибутилового эфиров при

0-130 С.

1781215

Таблица) Т пл,, С

Спекто АНР, м.д. (КССВ, гц) g

Найдено, 8

Выход ма взятый катон П1

".оедимение

R Условия реакции

Температура, оС

H nup. (1H, с) 1Vs СН1 0 60 (Ст Нт)то 95

70 (33 T.пп.70

IЧб ГС(1 20 : 50 C Í,т

58 (i) Т.пл. 58-9

51,03 2,38 5,37 С НС18 51,10 2,34 5,42 7,75

IVV С Нз 80

74,5

Ссбс

1Чг Q0O0-ОН 130

48,20 2,29 5,15 С 8CI Н 48,12 2,21 5,10 7,76

86"7 из СС14 ио

45 . (С Н ) 0

Редактор

Заказ 4252 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб„4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 условии реакции, константы, выходы и данные (91р 6-занещемнмх 2,3,5-. трихтюрпиридимов (V а-г

Прмведент знамения 6 относительно ТНС. Спектры соединений IЧа,б,г сняты е СОС11, IVs е СС1в

Составитель М-Г.А. LUeeAxreAMep

Техред М,Моргентал Корректор С.Юско

7,10-7, 39,38,м.

Н с бзп, 7, 44-7, 63, 2Н, м., IF з бзп

6,77,2Н,д., IF т бзл, 7,57,28, д., IF бзп (33 ки 5)