N-[(динатрийфосфонатотио)этил]-амид 2-оксотиазолидин-4- карбоновой кислоты, обладающий радиозащитной активностью

 

Сущность изобретения: продукт - N- (ди натрий фосфонатотио) мид 2- оксо тиазолидин-4-карбоновой кислоты И-С(0)-5-СН2СН-СО 4НСНгСНг5РО Нг, БФ СбНэ№05№2Р, выход4б %,т. пл. 220°С. Реагент 1: NHC(OVS-CH,-CH-CONHCH,CH7Br ; .... . Реагент 2: №зРОз5-10 Н20. Условия реакции: 30-35°С, в этаноле, кат. ДМФА. 1 табл. 1 Ё Вещество Ьтносится к группе замещенных аминоалкйлтиблрв, среди которых находится большинство известных в настоящее время химических средств защиты от ионизирующего излучения, в том числе динатриевые соли аминоэтилтиофосфорной кислоты - цистафос 1 и М-аминопропиламиноэтилтиофосфорной кислоты - гаммафос 2. Одним из основных недостатков этих препаратов является краткосрочность их биологического действия 3. Цистамин 4 - табельное радиозащитное средство из этой группы, наиболее блиVJ 00 о о со о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

i pi» ONIAE

i((". :. ; - ПВГ -": г т i!4 > 1" »..

»

i О,1

ОО

0с

: О (л) 0с

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4916512/04 (22) 05.03.91 (46) 07,01.93, Бюл. ¹ 1 (72) О.В,Арапов, Г,К,Семенова, M.À.Áîðèñîва и И.И.Красильников (56) 1. Владимиров В.Г., Смирнова С.M., Тарнопольская Л,Г. Тиофосфорные соединения как радиопроекторы. — Всей. мед, журнал., 1976, вып. 11, с. 86 — 88.

2, Терехов А.B., Беседина Л,Н., Жеребченко П.К. и др. Особенности токсичности и противолучевой активности аминопропиламиноэтилтиофосфата. — Радиобиология, 1976, т. 16, ¹ 2, с. 249 — 252.

3. Hanrls S.Ì.; Plullips Т L„ "Radiobiologica1 and biochemical studies of

thiophosphate radioprotective compouds

related to cysteamine", Radiat, Res, 1971, ч, 46, № 2, р. 362-379.

4. Мозжухин А.С., Рачинский Ф,Ю. Химическая профилактика радиационных поражений, М,: Атомиздат, 1979, 192 с.

5, Яшунский B.Ã., Ковтун В.Ю. Новые химические средства защиты.

Изобретение относится к химии органических веществ и касается нового не описанногс в литературе соединения—

К-((динатрийфосфонатотио)этил)-амида 2оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты формулы l

"27, С0 НСН СНррор, $ мн

И

0 который обладает радиозащитной активностью и может найти применение в медицине.

„„Я3 „„1786036 Al (я)5 С 07 F 9/165, А 61 К 31/67, 31/675

2 (54) М-((ДИ НАТРИ ЙФОСФО ЙАТОТИО)ЭТИЛ)-АМИД 2-ОКСОТИАЗОЛИДИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ РАДИОЗАЩИТНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ (57) Сущность изобретения; продукт — М((динатрийфосфонатотио)этил)-амид 2оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты

ЫН-С(0)-S-СН СН вЂ” CON HCHgCHgSP0,NH

2 2 2>

БФС6Н9йгОБйа2Р выход46 j т пл >220 C.

Реагент 1 м |»-»-;» о »,ю,» ции: 30-35 С, в этаноле, кат. ДМФА. 1 табл.

Вещество относйтся к группе замещенных аминоалкилтиолов, среди которых находится большинство известных в насто- . ящее время химических средств»защитй от ионизирующего излучения, в том числе динатриевые соли аминоэтилтиофосфорной кислоты — цистафос (1) и Й-аминопропила- миноэтилтиофосфорной кислоты — гаммафос (2}. Одним из основных недостатков этих препаратов является краткосрочность их биологического действия (3), Цистамин (4) — табельное радиозащит- ное средство из этой группы, наиболее бли1786036 зок по химическому строению и биологической активности к соединению! (5), Его недостатки — кратковременность проявления радиозащитного эффекта (препарат активен при введении от 15 мин до 2 ч до облучения), сравнительно высокую токсичность (350 мг/кг) и значительную абсолютную величину эффективной дозы (150 мг/кг для беспородных мышей).

Цель изобретения состоит в получении соединения, проявляющего высокую радиозащитную активность более продолжительное время, чем прототип.

Цель достигается новым гетероциклическим производным цистамина, которое обладает эффективным радиозащитным действием, Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез соединения.

К охлажденному на ледяной бане раствору 1,5 r (0,01 моль) 2-оксотиазолидинкарбоновой кислоты в сухом хлористом метилене (15 мл) добавляют 2,1 r (0,01 моль)

N,N-дициклогексилкарбодиимида и реакционную массу выдерживают при этой температуре еще 30 мин. затем вносят 0,26 г гидробромида бромэтиламина и 0,3 мл триэтиламина, Смесь перемешивают 1,5 ч при охлаждении (О С) и оставляют при этой температуре на ночь, образовавшуюся ацилмочевину отфильтровывают, маточник упаривают в вакууме, образовавшееся масло растворяют в этилацетате (30 мл), раствор промывают водой, 5 -ным раствором бикарбоната натрия, 3%-ным раствором соляной кислоты и снова водой (среда нейтральная). Органический слой сушат сульфатом натрия. растворитель упаривают в вакууме, Бромид выделяют в виде масла.

Выход 1 г(38 ).

Найдено, %: С 30,02; Н 3,68; N 10.27;

S 10,77; Br 31,27, Вычислено, : С 28,47; Н 3,58; N 1,07; $

12,67: Br 31,57. CeHgN202BrS, Rr 0,8 (бута" нол-2:уксусная кислота:вода = 5:1:4), Полученный бромид растворяют в 10 мл этанола, добавляют каталитические количества диметилформамида и 1,3 г десятиводного тринатрийтиофосфата в 12 мл воды.

Реакционную смесь перемешивают при

30-35 С до отрицательной пробы по азот5 нокислому серебру, Продукт высаживают ацетоном и очищают переосаждением. Выход составляет 0,6 r (46%), т,пл. выше 220 С (гигроскопичен), Найдено, : $19,48, 19,32.

10 Вычислено, : S 19,42.

ИК(KBr, см ): 3300 (NH), 1570. 1670(С=О амид).

Пример 2. Испытание полученного соединения на радиозащитную активность

15 и острую токсичность в сравнении с цистамином, Радиозащитная активность нового соединения изучена в сравнении с известным радиопротектором — цистамином — в опытах

20 на беспородных белых мышах-самцах массой 18 — 20 г. Острую токсичность препаратов оценивали в условиях внутрибрюшинного введения препаоатов по критерию L0go на основании 7-суточных

25 наблюдений. Радиозащитный эффект препаратов определяют по выживаемости животных к 30-м суткам после облучения.

Животных подвергали общему равномерному облучению в дозах, составляющих L0gg

30 (7,5 Гр от источника Со). Препараты вводи60 ли внутрибрюш инно в виде эмульсии на твин е-80.

Результаты биологических испытаний приведены в таблице.

35 Результаты эксперимента показывают, что вещество! проявляет высокую радиозащитную активность в течение более длительного времени, чем прототип.

40 Формула изобретения

N-((Динатрийфосфонатотио)этил)-амид

2-оксотиазолидин-4-каобоновой кислоты формулы Н,С вЂ” СК-СОННСН2СН2$РО Ма2

45 5 NH

С

11

0 обладающии радиозащитной активностью.

1786036

*Внутрибрюшинно.

**Перед облучением.

** Превышение над контролем.

Составитель О.Арапов

Техред М. Моргентал Корректор А,Обручар

Редактор Е,Харина

Заказ 225 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Сравнительная характеристика радиозащитной активности соединения i и цистамина (прототипаа).