Способ получения производных феноксиэтиламина

 

Изобретение касается способа получения замещенных амидов ароматических сульфокислот, в частности способа получения новых производных феноксиэтиламина общей формулы: (RiOXR2R3NOaS)C6H3 (CH2)n-CH(R4)-NH-(CH2)2-0-C6H3(F)(R50), где Ri,R4,Rs - низший алкил; Ra.Rs - одинаковые или различные водород, низший алкил или вместе с атомом азота образуют пятичленный гетероцикл, или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гетероатома; п 1:3, или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических () двухосновных кислот или кислотноаддитивных моноосновных солей. Цель - получение новых соединений, проявляющих агадреноцепторноблокирующую активность. Синтезведут взаимодействием соответствующего феноксиэтиламина с необходимым карбонильным соединением. Способ обеспечивает получение новых соединений , проявляющих более высокую биологическую активность и обладающих низкой токсичностью. 2 табл. ел с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 С 303/40, 311/15

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

BEÄOMÑÒBO СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4613466/04 (22) 17.02.89 (46) 15.01.93. Бюл. N 2 (31) 63-35063, 63-138345, 63-303897 (32) 19.02.88. 07.06.88, 02.12.88 (33) JP (71) Хокурику Фармасьютикал Ко„Лтд (JP) (72) Ясуо Итох, Хидео Като, Еиити Косинака, Нобуо Огава, Казуя Митони и Санитиро Сакураи (JP) (56) Патент Японии N 56-110665, кл. С 07 С

143/80.

Европейский патент N 0034432, кл. С 07

С 143/78. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX ФЕНОКСИЭТИЛАМИНА (57) Изобретение касается способа получения замещенных амидов ароматических сульфокислот, в частности способа получения новых производных феноксизтиламина о б щей фо р мул ы: (В О)(РФЗИОгБ)СБНЗИзобретение касается замещенных амидов ароматических сульфокислот, конкретно способа получения и(оизводных феноксизтиламина общей формулы

„0 н (СН,1„-СН-Я-СН;СН -О-Г% г ,ЙОг к 50 где R1,84,ВБ — означают низовий алкил;

Йг и Вз — означают одинаковые или различные водород. низший алкил, или вместе

SU „„1788953 АЗ (CHr)n-CH(R4)-NH-(Снг)г-О-С6нз(г)(й5О), где

R1,R4,Rg — низший алкил; Вг,Rз — одинаковые или различные водород, низший алкил ипи вместе с атомом азота образуют пятичленный гетероцикл, или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гетероатома; и 1:3, или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических (С2-С5) двухосновных кислот или кислотноаддитивных моноосновных солей. Цель — получение новых соединений, проявляющих ai-адреноцепторноблокирующую активность. Синтез ведут взаимодействием соответствующего феноксиэтиламина с необходимым карбонильным соединением, Способ обеспечивает получение новых соединений, проявляющих более высокую биологическую активность и обладающих низкой токсичностью. 2 табл; с атомом азота образуют пяти членный гетероцикл или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород или серу в качестве второго гете роатома

n — означает 1-3 или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических (Сг — СБ) двухосновных кислот или кислотно-аддитивных моноосновных солей, которые проявляют а1-адреноценторную блокирующую активность.

Цель изобретения — получение новых соединений проявляющих более высокую

al-адреноценторноблокирующую активность и обладающих низкой токсичностью.

1788953

Изобретение иллюстрируется примера- 0L-10 — Камфорсульфонат ми. Бесцветные кристаллы, температура

Пример 1. 5-(2-(2-(5-фтор-2-нетокси- плавления 196-197 С (MeOH). фенокси/этиламино)пропил)-2-метоксибен- По способу примера 1 получают соедизолсул ьфонамида гидрохлорид, 5 нения примеров 2-27, Раствор 0,92 r 2-метокси-5-(2-оксопро- Пример 2, 2-этокси-5-(2-(2-(5-фтор-2пил)бензолсульфонамида и 0,70 r 2-(5-фтор- метоксифенокси)этиламино)пропил)-бензо.

2-метоксифенокси)этиламина в 30 мл лсульфонамида гидрохлорид. метанола кипятят с обратным холодильни- Бледно-коричневые кристаллы, темпекомвтечение2ч. Крастворудобавляют0,23 10 ратура плавления 240 — 243 С(МеОН). г боргидрида натрия в условиях охлаждения,, Анализ для CzoH27FN205S.HCI льдом и раствор перемешивают в течение 1 Рассчитано, : С 61,89, H 6,10, N 6,05 ч при комнатной температуре. Реакцион- Найдено,/О: С 51,60, Н 6,01, N 5,98. ную смесь выпаривают и подкисляют 30 мл Пример 3. 2-этокси-5-(2-(2-(5-фтор-210 -ной соляной кислоты. Остаток отфиль- 15 метоксифенокси) этиламино) пропил)-N,Nтровывают и перекристаллизовывают из диметилбензолсульфонамида оксалат. смеси летанола и эфира с получением 0,69 Бесцветные кристаллы, температура

r целевого соединения в виде бледно->кел- плавления 225-227"С(ЕОН-Hz0) тых кристаллов, температура плавления Анализ для C22H31FN2OzS С2Н204

258-261 С.. 20 Рассчитано, /о: С 52,93, Н 6,11, N 5,14

ЯМР спектр (ДМСО-de) д ч/млн. 1,17 Найдено, /: С 52.58, Н 6,04, N 5,11 (ЗН, дуплет,,3=6,5 Гц), 2,60 — 3,70 (5Н. мульти- Пример 4, 2-этокси-5-(2-(2-(2-этоксиплет), 3,76 (ÇH, синглет), 3 90 (ЗН, синглет), 5-фторфенокси)этиламино)пропил)-бензол4,37 (2Н, триплет. J=5,5 Гц). 6,60 — 7,25 (4Н, сульфонамида гидрохлорид. мультиплет), 7;46 (1Н, двойной дуплет, 25 Бледно-коричневые кристаллы, темпеJ=8,5, 2,5 Гц), 7,64 (1 Н, дуплет, J=2,5 Гц), 9,37 ратура плавления 196 — 198 C (EtOH). (2Н, широкий синглет), Анализ для С21Н29РК202Я-H CI

Анализ для С19Н25РИ20ьб.HCI Рассчитано, /: С 52,88, Н 6,34, N 5 87

Рассчитано, о/: С 50,83, Н 5,84, N 6,24 Найдено, /: С 52,55, Н 6,22, N 6,76, Найдено, /: С 50,83, 1-(5,82, N 6,14, 30 Пример 5, 2-этокси-5-(2-(2-(4-фтор-2С использованием обычных методов метоксифенокси)этиламино)пропил)бензополучают следующие кислотные составные лсульфонамида гидрохлорид, соли: Бледно-коричневые кристаллы, темпеФосфат ратура плавления 261 — 264 С (ЕВОН-Н20).

Бесцветные иглы, температура плавле- 35 Анализ для C20H27FN205S.HCI ния 194 — 185 С (МеОН) Рассчитано, : С 51,89, Н 6,10, N 6,05

Нитрат Найдено, : С 51,63, Н 6,00, N 5.88.

Бесцветные иглы, температура плавле- Пример 6, 5-(3-(2-(5-фтор-2-метоксиния 181 — 184 С (EtOH) фенокси)этиламино)пентил)-2-метоксибен"

Гидробромид 40 золсульфонамидэ гидрохлорид

Бесцветные кристаллы, температура Бесцветные кристаллы, температура плавления 252 — 254 С (МеОН) плавления 198 — 201 С MeOH — EtzO).

Мал еат Анализ для C21HzgFN20aS: ICI

Бесцветные кристаллы, температура, Рассчитано. %: С 52,88, Н 6,24, N 5,87 плавления 100 — 105 С (Е ОН). 45 Найдено,/: С 52,67, Fl 6,24, К 5,87.

Манделат Пример 7. 5-(3-(2-(5-фтор-2-метоксиБесцветные призмы, температура плав- фенокси)этиламино)-бутил)-2-метоксибензления 168 — 170 С (МеОН). олсульфонамид

Сукцинат Бесцветное масло.

Бесцветные призмы, температура плав- 50 ЯМР спектра (C0C4) д ч/млн, 1,14 (ÇH, ления 160 — 165 С (ЕОН) дуплет, J=á Гц). 1,46 — 1,90 (2Н, мультиплет), 1- 2 сукцинаг 2,49 — 3,13 (5Н, мультиплет), 3,91 (ÇH, сингБесцветные йризмы, температура плав- лет), 3,97 (ÇH, синглет), 4,08 (2Н, триплет, ления 207 — 212 C(MeOH-Н20) J=5,5 Гц), 6,48 — 6,85 (1Н, мультиплет), 6,93

1/2 фумарат 55 (1H, дуплет, J=8,5 Гц), 7,36 (1H, двойной дупБесцветные иглы, температура плавле- лет, J=8,5, 2,5 Гц) 7,74 (1Н, дуплет, J=2,5 Гц). ния 215-216,5"С (MeOH)....;: Масс-спектр высокого разрешения для пара-толуолсульфонат C2oH27FN20;S:

Бесцветные призмы, температура план- Рассчитано, m/z: 426, 1625, ления 168-171 С (Е О Н). Найдено, m/z: 426, 1643, 1788953

Пример 8. 5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)атил а ми но)п ро пил)-2-метокси-ме» тилбензолсульфонамида оксалат;

Бесцветные кристаллы, температура плавления 234 — 235 С (EtOH — HzO).

Анализ для C20H27FN205S:C2H204:

Рассчитано, : С 51,16, Н 5,66, N 5,42

Найдено, /: С 51.03, Н 5,67, N 5,39, Пример 9. 5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этила мино)пропил)-2-метокси-N, й-диметилбензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 225 — 227 С (ЕОН вЂ” H20).

Анализ для С21Н29ЕИ205 С2Н204:

Рассчитано, : С 52,07, Н 5,89, N 5,28

Найдено, /: С 51,93, Н 5,92, N 5,30.

Пример 10. I-((5-(2-(3-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксифенил)сульфонил)-пирролидина оксалат

Бесцветные кристаллы, температура плавления 205 — 207 С (MeOH)

Анализ для C23H3

Рассчитано, : С 53,85, Н 5,98, N 5,03, Найдено, /: С 53,83, Н 5,96, N 6,01.

Пример 10а. 1-((5-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксиф енил)-сульфонил)-пиперидина оксалат

Бесцветные кристаллы. температура плавления 182 — 184 С (MeOH)

Аналиэ для С24Н33Рг«2055- C2H204:

Рассчитано, /: С 54,73, Н 6.18, N 4,91.

Найдено, : С 54,56, Н 6,05, N 4,89.

Пример 11. 1-((5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксифенил)сульфонил)-4-метил пиперазин, Бледно-желтое масло.

ЯМР-спектр (СВС)3) д ч/члн: 1,04 (ЗН, дуплет, J=6 Гц), 1,91 (1Н, синглет), 2,28 (3Н, синглет), 2,35 — 3,50 (13Н, мультиплет), 3,80 (ЗН, синглет), 3,88 (3H, синглет), 4,06 (2Н, триплет, J=5,5 Гц), 6,45-6,85 (ЗН, мультиплет), 6,92 (1Н, дуплет. J=8,5 Гц), 7,34 (1Н, двойной дуплет, J=8,5, 2Гц), 7,70 (1Н, дуплет, J=2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

С23Н34 РЙ305Я:

Рассчитано, m/г: 495, 2203.

Найдено, m /z: 495, 2210.

Пример 12, 5-(2-(2-(2-этокси-5-фторфенокси)этилами «о)пропил)-2-л|етоксибензолсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавленияя 236 — 241 С (E tO H — Нг О)

Анализ для CzoH27FN205S . HCI:

Рассчитано, : С 51,89, Н 6,10, N 6,05, Найдено, /,: С 51,85, Н 6.02, N 5,97.

Пример 13. 5-(2-(2-(3-этокси-5-фторфенокси)этиламино)пропил)-2-метокси-N, N-диметилбензолсул ьфонамида и оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173-175 С (MeOH), Анализ для С22Н31ЕМ2053 . C2H204:

Рассчитано. : С 52,93, Н 6,11, N 5,14.

5 Найдено, ; С 52,91, Н 6,10, N 5,21, Пример 14, 5-(2-(2-(3-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)-пропйл)-2- метоксибензолсульфонамида гидрохлорид

Бесцветные чешуйки, температура

10 плавления 211 — 212 С (MeOH)

Анализ для CtgH25FN205S HCI . 1/2HzO:

Рассчитано, : С 49,83, Н 5,94, M 6,12.

Найдено, : С 50,03, Н 5,81, N 6,12, Пример 15. 5-(2-(2-(4-фтор-2-метокси15 енокси)этиламино)-пропил)-2-метоксибензолсульфонамида гидрохлорид, Бесцветные кристаллы, температура плавления 257 — 259 С (EtOН/HzO).

Анализ для C

20 Рассчитано, : С 50,83, Н 5.84, N 6,24.

Найдено,%: С 50,78, Н 5,65, N 6,22.

Пример 16. 3-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-4- метоксибензолсульфонамида оксалат, 25 Бесцветные кристаллы, температура плавления 111 — 114 С (МеОН)

Анализ для C>g H25F N205S С2Н204. H20:

Рассчитано, : С 48,46, Н 5,63, N 5,38.

Найдено, : С 48,16. Н 5,63, N 5,25.

30 - Пример 17. N,N-диэтил-5-(2-(5-фтор2 метоксифеноксиэтиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамида оксалат, Бесцветные призмы, температура плавления 165,5-168 С (МеОН), 35 Анализ для С23НЗЗРИ205Я С2Н204:

Рассчитано, : С 53,75, Н 6,32, N5,01.

Найдено, : С 53,55. Н 6,04, N 4.94.

Пример 18. 5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)-пропил)-2-л етоксипро40 пилбензолсульфонамида 1/2 фумарат, Бесцветные кристаллы. температура плавления 168 — 170 С (MeOH — EtzO).

Анализ для С22РN205S: 1/2 С4Н404:

Рассчитано, : С 56,24, Н 6,49, N 5,46.

45 Найдено, : С 55,98, Н 6,27, N 5,40.

Пример 19. N-метил-5-(2-(2-(5-фтор-2метоксифенокси)зтиламин)-пропил)-2-мет окси-бензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура

50 плавления 207 — 209 С(ОН вЂ” lzO).

Анализ для С21НгэРИ205 CzH204, Рассчитано, /: С 52,07, Н 5,09, N 5,28.

Найдено, : С 51,77, H 5,92, N 5,08.

Пример 20. N-бутил-5-(2-(2-(5-фтор-255 метоксифенокси-этиламино)-пропил)-2-ме« токсибензолсульфонамида оксалат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173 — 175 С (MeOH).

Анализ для Сгз 433FN205S С2Н204;

Рассчитано, : С 53,75, Н 6,32, N 5,01

1788953 найдено, : С 53,66, Н 6,27, N 4,99.

Пример 21. 5-(2-(2-(5-фтор-2-пропоксифенокси)этилами lo)ll ропил)-2-метоксибензолсульфонамида гидрохлорид, Бесцветные иглы, температура плавления 199-202 С (МеОН).

Анализ для С21Н2эЕК2055 HCI:

Рассчитано, : С 52,88, Н 6,34, N 5,87.

Найдено, /: С 52,91, Н 6,37, N 5,65.

Пример 22. 5-(2-(2-(2-бутокси-5-фторбензокси)-этиламино)пропил)-2-метоксибензолсул ьфонамида гидрохлорид, Бесцветные иглы, температура плавления 207 — 209 С (МеОН).

Анализ для С22Нз1РК20 3 . HCI;

Рассчитано, /: С 53,81, Н 6,57, N 5,71, Найдено, /: С 53,57, I-(6,57, N 5,54.

Пример 23. 5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-2-пропоксибензолсульфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавлен ия 228-232 С (М е О Н вЂ” H zO)

Анализ для Cz>HggFNzOgS . HCI:

Рассчитано, : С 52.88, Н 6,34, N 5,87.

Найдено, : С 52.81, Н 6,35, N 5,85.

Пример 24, 5-(4-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этиламино)пентил)-2-метоксибензолсульфонамида гидрохлорид, Бледно-коричневые кристаллы, температура плавления 181-183 С (EiOH).

Анализ для С21Н29ГК2053 HCI:

Рассчитано, : С 52,88, Н 6.34, N 5,87.

Найдено, /: С 52,64, Н 6,39, N 5,83, Пример 25. 2-бутокси-5-(2-(2-(5-фтор2-метоксифенокси)этиламино)пропил)-бен— золсул ьфонамида гидрохлорид.

Бесцветные иглы, температура плавления 227 — 231 С (МеОН вЂ” Н20)

Анализ для C22H31FN205S HCI:

Рассчитано, /: С 53,81, Н 6,57, N 5,71.

Найдено, /: С 53,56, Н 6,73, N 5,65, Пример 25, N-((5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этила ми но)п ро пил)-2-метоксифенил)сул ьфонил)морфолина оксилат.

Бесцветные кристаллы, температура плавления 173-174,5" С (МеОН).

Анализ для СззНз1РМ20вЯ С2Н204;

Рассчитано, /: С 52,44, Н 5,81, N 4,89, Найдено, /: С 52,35, Н 5,81, N 4,68.

Пример 27. N-((5-(2-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этила мино)пропил)-2-метоксиф- енил)сульфонил)тиоморфолина оксалат. Бледно-желтые кристаллы, температура плавления 181-183 С (МеОН), Анализ для С2зНз1ЕК20в52 C2H2O4 .

Рассчитано, /,: С 51,01, Н 5,65, N 4,76.

Найдено, /,: С 50,71, Н 5,59, N 4,66. . Справочный пример 1. 2-(2-Бромэтокси)-4-фторанизол ;

15

25

30 плет), 2,13 (ЗН. синглет), 3,61 (2Н, синглет), 3,90 (2Н, триплет, J=6,5 Гц), 6,85 (2Н, дублет, 35 J 9 Гц), 7,10 (2Н, дублет, J 9 Гц).

Суспензию 10 0 г 5-фтор-2-метоксифенола, 52,9 г этиленбромида и 14,6 г карбоната калия в 50 мл N,N-диметилформамида нагревают в течение 11 ч при 80 С. После охлаждения реакционную смесь переливают в воду и экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 50% хлороформа + н-гексан, в результате чего получают 11,6 г желаемого соединения в виде бесцветного масла.

Масс-спектр m/z: 248, 250 (1:1, M+)

ЛМР-спектр (д) СОС!з) ч/млн: 3,65 (2Н, триплет-дублет, J=6,5 Гц, 0,5 Гц), 3,84 (2Г, триплет-дублет, J=6,5, 0,5 Гц) 6,48 — 6,96 (ÇH мул ьтип лет).

Справочный пример2.

1-(4-П ропоксифен ил)-2-и ропанон.

Суспензию 15,0 г 1-(4-гидроксифенил)2-пропанона. 24,6 r 1-бромпропана и 13,8 г карбоната калия в 100 мл N,N-диметилформамида нагревают в течение 4 ч при 65—

70 С. После охлаждения реакционную смесь переливают в воду и экстрагируют эфиром, Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают дистилляции с получением 15,2 r желаемого соединения в виде бледно-желтого масла, т.кип.

1Ж36-138 С.(7 ммН).

ЯМР-спектр д(СОС!з) ч/млн: 1,03 (ÇH, триплет J=7,5 Гц), 1,56-2,04 (2Н, мультиМасс-спектр высокого разрешения для

СиНыО2:

Вычислено, m/z: 192, 1150.

Найдено, m/z: 192, 1127.

Справочный примерЗ.

2-метокси-5-(2-оксопропил)бензолсульфонамид.

К 125 r хлорсульфоновой кислоты прикапывают 25,0 r 4-метоксифенилацетона при перемешивании и охлаждении системы льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, переливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с получением 19,0 г коричневых кристаллов. К раствору полученных кристаллов в 200 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 25 мл аммиачной воды при перемешивании и охлаждении системы льдом и после этого реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, Растворитель удаляют и промывают водой с образованием 13,0 г

1788953

10 желаемого соединения в виде бледно-коричневых кристаллов, которые перекристаллизовывают из метанола в виде бледно-коричневых призм, т,пл. 194 — 196 С, Элементный анализ для C>oH>aN04S:

Вычислено, : С 49,37, Н 5,39, N 5,76

Найдено, : С 49,32, Н 5,44, N5,63.

Согласно способу описанному в Справочном примере 3, получают соединения справочных примеров 4 — 21.

С и р а в о ч н ы и и р и м,е р 4, 1-((2-мето кси-5-(3-о ксо и ро и ил) фен ил)сул ь фонил)пирролидин, Светло-желтовато-коричневые иглы, т.пл. 104 — 105 С(изо-PrOH) элементный анализ для Ci4P)gN04S:

Вычислено, /; С 56,55, Н 6,44, N 4,71.

Найдено, : С 56,29, Н 6,48, N 4,59.

Справочный пример 5, 1-(2-Метокси-5-(2-оксопропил)фенил)-сульфонил пиперидин.

Бледно-желтовато-коричневые призмы, т.пл.103-105 С / изо- PrOH /

Элементный анализ для C

Вычислено,%: С 57 86, Н 6,80, N 4,50.

Найдено,%: С 57,74, Н 6,51, N 4,36.

Справочный пример6,1( (2-Метокси-5-(2-оксопропил)фенил)-сульфонил)-4-метилпиперазин.

Бледно-желтые кристаллы, т,пл. 108109 С (изо-PrOH).

Элементный анализ для C

Вычислено,%, С 55,19, Н 6,79, N 8,58.

Найдено,%: С 55,13, Н 6,86, N 8,48.

Справочный пример7.N( (2-метокси-5-(2-оксопропил)фенил)сульфонил)морфолин.

Бледно-желтое масло.

Спектр-ЯМР: д (CDClz) ч/млн: 2,19 (ЗН, синглет), 3,12 — 3,40 (4Н, мультиплет), 3,61—

3,88 (4Н, мультиплет), 3,71 (2Н, синглет), 3,92 (ЗН, синглет), 7,00 (1H, дублет, J=8.5 Гц), 7,37 (1Н, двойной дублет. J=8.52 Гц), 7,69.(1Н, дубл ет, J =2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

С14H19N05S

Вычислено. m/z; 313. 0984.

Найдено, m/z: 313, 0987.

Справочный пример8.

2-Метокси-5-(4-оксопентил)бензолсульфонамид, Бесцветн е иглы, т.пл. 115 — t16 C (ЕсО Н) . Элементный анализ для C>zH17И043:

Вычислено, : С 53,12, Н 6,32, N 5,16.

Найдено, %: С 52,96, Н 6,18, N 5.01, Справочный пример9.

5-(2-Оксоп ропил)-2-пропоксибензолсульфонамид.

Бесцветные призмы, т.пл, 105,5 — 107 С (ЕВОН).

Элементный анализ для C12H17N04S:

Вычислено, : С 53,12, Н 6,32, N 5 16, 5 Найдено, : С 53,01, Н 6,41, N5,15.

Справочный пример10.

2-Буто кси-5-(2-оксо и ро и ил(б е нзолсул ьфо намид.

Бесцветные кристаллы. т.пл. 107 — 109 С

10 (AcOEt-изо-Рг20), Элементный анализ для C1aHigNO

Вычислено, : С 54,72, Н 6,71, N 4,91.

Найдено, : С 54,58, Н 6,52, N 4,84

Справочный пример11.

15 2-Этокси-5-(2-оксопропил)бензолсульфонамид.

Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 158159 С (МеОН)

Элементный анализ для C11H1gN04S:

20 Вычислено, : С 51,35, Н 5,88, N 5,44.

Найдено, : С 51,41, H N 5,54, Справочный пример12.

2-Этокси-N-метил-5-(2-оксопропил)бензолсул ьфо н а м ид.

25 Бледно-желтые кристаллы, т,пл, 91—

93 С (изо-)

Элементный анализ для С12Н17МО Я

Вычислено, : С 53,12, Н 6,32, N 5,16, Найдено, : С 52,79, Н 6,32, N 5,05.

30 Справочный пример13, 2-Этокси-N,N-диметил-5-(2-оксопропил)бензолсул ьфонамид, Бледно-желтые кристаллы, т.пл. 7880 С (из о-P rO H-Ет20).

35 Элементный анализ для C>gH>gNO4S:

Вычислено, : С 54,72, Н 6,71, N 4,91

Найдено,%: С 54,49, Н 6,80, N 5.78.

С п р а в о ч н ы и и р и м е р 14, 2-Метокси-5-(3-оксобутил)бензолсульфона °

40 мид.

Бесцветные чешуйки, т,пл. 176 — 179 С (EtOH).

Элементный анализ для C>>H>gNO

Вычислено,%: С 51,35; Н 5,88; N 5,44.

45 Найдено, : С 51,20, Н 5,80, N 5,51.

С и р а в о ч н ы и и р и м е р 15.

2-Метокси-5-(3-оксопентил)бензолсульфонамид, Бледно-желтые иглы, т.пл. 135 — 138 С

50 (EtOH).

Элементный анализ для C12M17N04S:

Вычислено, : С 53,12, Н 6,32, N 5,16.

Найдено, ; С 58,14, Н 6,27, N 5,16, Справочный пример16, 55 4-Метокси-3-(2-оксопропил)бензолсульфо намлд.

Бледно-желтые иглы, т.пл. 138 — 139 С (МеОН), Элементный анализ для C)oH1aN04S

1788953 l2

Вычислено, : С 49,38, H 5,39, N

5.76.Найдено,%: С 49,23, Н 5,41, N 5,60.

Справочный пример17.

2-Метокси-5-(2-оксопропил)-N-и ропилбенз. олсульфонамид. 5

Желтовато-оранжевое масло.

Спектр-ЯМР д (CDClg) ч/млн, 0,86 (ЗН, триплет, J=7,5 Гц) 1,47 (2Н, секстет, J=7 Гц), 2,18 (ЗН, синглет), 2,84 (32Н квартет, J=6,5

Гц), 3,72 (2Н, синглет), 3,97 (ЗН, синглет), 10

5,03 (1Н, триплет, J=6,5 Гц), 7,01 (1Н, дублет, J=8,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, J=8,5, 2,5 Гц), 7,72 (1H, дублет, J=2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

CiaH gNO

Вычислено, m/z: 287, 1035, Найдено, m/z. 285, 1038, Справочный пример18.

N, N-ди эти л-2-м ето кси-5-(2-оксо пропил) бе нзолсульфонамид. 20

Желтовато-коричневое масло.

ЯМР-спектр д(СЕ)С!з) ч/млн, 1,16 (6Н, триплет, J=7 Гц), 2,17 (4Н, синглет), 3,33 (4Н, квартет,,3=7 Гц), 3,68 (2Н, синглет), 3,91 (ЗН, синглет) 6,95 (1Н, дублет. J=8,5 Гц), 7,32 (1H, 25 двойной дублет, J=8.5 2 Гц), 7.75 (1 Н, дублет, J=2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для .

С14Н21МОлЯ:

Вычислено, m/z; 299, 119. 30

Найдено, m/z: 299, 1179.

Справочный пример19, N-бутил-2-мета кси-5-(оксо ирои ил) бен зол сульфонамид, Желтое масло. 35

ЯМР-спектр д (CDClg) ч/млн: 0,68-0,98 (ЗН, мультиплет) 1,05 — 1,65 (46, мультиплет, 2,19 (ЗН, синглет), 2,87 (2Н, квартет, J=6,5 Гц), 3,72 (2Н, синглет), 3,97 (ЗН, синглет), 4,96(1Н, триплет, J=6,5 Гц),7,01(1Н, дублет, 40

J=8,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, J=8,5, 2,5 Гц), 7,21 (1Н, дублет, J=2,5 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

C1N04S:

Вычислено, m/z; 299, 1191. 45

Найдено, m/z: 299, 1180, С и р а в о ч н ы и и р и м е р 20.

N-атил-2-метокси-5-(2-оксоп ропил) бензолсульфонамид.

Желтое масло. 50

ЯМР-спектр д(СОС!з) ч/млн; 1,08 (ЗН, триплет, J=7 Гц), 2,19 (ЗН, синглет), 2,95 (2Н, квартет, J=7 Гц), 3,71 (2Н, синглет), 2,97 (3Н, синглет), 7,02 (1Н, дублет, J=8,5 Гц), 7,38 (1Н, двойной дублет, J 8,5, 2,5 Гц), 7,72 (1 Н, дуб- 55 лет, J=2,5 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

C1z H17NO4S:

В.ычислено, m/z: 271, 0878.

Найдено. m/z: 271, 0879.

Справочный пример21.N( (2-метокси-5-(2-оксопропил)фенил)сульфонил)тиоморфолин.

Желтые призмы, т.пл. 118 — 122 С (EtOH).

Элементный анализ для С14Н

Вычислено, : С 51,04, Н 5,81, N 4,25.

Найдено, : С 50,70, Н 6,07, К 4,15.

Справочный пример22.

5-(2-Аминоэтил)-2-метоксибензолсульфонамид гидрохлорид. (1), К раствору 14,9 r трифтор-N-(2-(4-метоксифенил)атил)-ацетамида в 45 мл дихлорметана добавляют по каплям 21,1 г хлорсульфоновой кислоты при перемешивании и охлаждении системы льдом.

Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, переливают в ледяную водуи экстрагируютхлороформом.

Экстракт помывают водой, сушат и выпаривают с получением 13,5 г желтого масла. К 30 мл амиачной воды по камплям добавляют раствор 13,5 г, желтого масла в

20 мл тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении системы льдом и после этого реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляют и промывают водой с получением 10,6 г

5-(2-(трифторацеталиамино)этил)-2-метаксибензолсульфонамида в виде бесцветных кристаллов, которые перекристаллизовывают из этанола в виде бесцветных игл, т,пл.

165 — 166 С.

Элементный анализ для C1>H

Вычислено, : С 40,49, Н 4,02, N 8,59..

Найдено,%: С 40,55, Н 4,26, N 8,68,2). ф К суспензии 10,0 г 5-(2-(трифторацетиламино)этил)-2-метоксибензолсульфонамида в 100 мл метанола добавляют 60 мл 10 водного раствора гидроксида натрия при перемешивании системы при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь подкисляют 13 мл хлористоводородной кислоты.. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовыва-. ют из воды с получением 4,22 г желаемого соединения в виде бесцветных игл, т.пл;

263-266 С.

Элементный анализ для СвН1лйгОз5 .

HCl:

Вычислено.%: С 40,52, Н 5,67, N 10,50.

Найдено,%: С 40,46, Н 5,50, N 10,60, Согласно способу, описанному в справочном примере 22, получают соединения спарвочных примеров 23 — 25.

Справочный пример23.

Гидрохлорид 5-(3-аминопропил)-2-метоксибензолсул ьфонамида.

1788953

14 (1) 5-(3-(Трифторацетиламино)пропил)2-метоксибензолсул ьфонамид.

Бесцветные иглы, т,пл. 139-143 Ñ (Е10 Н вЂ” Е 120)

Масс-спектр m/z 340 (м j, ЯМР-спектр д (ОМСΠ— d6) ч/млн: 1,77 (2Н, тройной триплет, J=7 5 7 Гц), 2,61 (2Н, триплет, J=7,5 Гц), 3,21 (2Н, триплет, J=7 Гц), 3,88 (ЗН, синглет), 6,84 (2, широкий синглет), 7,10 (1Н, дублет, J=8,5, 2 Гц), 7.59 (1Н, дублет, J=2 Гц), 9,28 (1Н, широкий синглет). (2). Гидрохлорид 5-(3-аминопропил)-2метоксибензолсульфонамида. .. Бесцветные чешуйки, т.пл. 255 — 257 C (Е10 Н вЂ” Н20), Элементный анализ для

CioH16N203S НС1:

Вычислено, /: С 42,78; Н 6.10; N 9,98.

Найдено, : С 42,83; Н 6,15; N 9,97.

Справочный пример24.

Гидрохлорид 5-(34-аминобутил)-2-метоксибензолсульфонамида. (1). 2-Метокси-5-(4-(трифторацетиламино)бутил)бензолсульфонамид. (Исходное соединение, трифтар-К-(4-метоксифенил)бутил ацетамид) т.пл. 67-68 С (изо-Рг20), бесцветные пластины (получали путем обработки 4-(4-метоксифенил)бутиламина безводной трифторуксусной кислотой.

Бесцветные иглы, т.пл. 145-147 C (ЕВОН)

Элементный анализ для С14Н1тРзК204:

Вычислено, : С 44,06; Н 4,84; N 7,91.

Найдено, /: С 54,77; H 4,99; N 7,88. (2). Гидрохлорид 5-(4-аминобутил)-2-метоксибензолсульфонамида.

Бесцветные иглы, т.пл. 178 — 181 С (Н20).

ЯМР-спектр д (С0з00) ч/млн: 1,48 — 1,92 (4Н, мультиплет), 2,51 — 3,19 (4Н, мультиплет), 3.96 (ЗН, синглет), 7,12 (1H, дублет, J=8,5 Гц), 7,44 (1Н, двойной дублет. J=8,5, 2 Гц), 7,68 (1Н. дублет. J=2 Гц).

Масс-спектр высокого разрешения для

С11Н 1,ейгОзЯ:

Вычислено m/z: 258, 1038.

Найдено, m/z: 258. 1035.

Справочный пример25.

5-(2-Аминобутил)-2-метоксибензолсульфо намид гидрохлорид. (1). 2-Метокси-5-(2-(трифторацетиламино)бутил бензолсульфонамид (исходное вещетсво,трифтор-N-(1(4-метоксифенилметил) пропил)-ацетамид (температура плавления

82 — 83 С (изо-Рг20), бесцветные иглы), было получено обработкой 1-(4-метоксифенилметил)пропиламина безводной трифторуксусной кислотой. Получены бесцветные иглы, температура плавления 189-192 C (Et0H).

Анализ для С14Н17Рзйг04:

Расчитано, : С 44,06, Н 4,84, N 7,91.

Найдено, : С 43,85, Н 5,09, N 7,91. (2) 5-(2-Аминобутил)-2-метоксибензолсульфонамид гидрохлорид, 5 Бесцветные призмы, температура плавления 246 — 250ОС (МеОН).

Анализ для С11Н18К203 . HCI:

Расчитано, : С 44, 82, Н 6.50, N 9,50, Найдено, : С 44,56, Н 6,29. N 9,42.

10 Справочный пример26.

2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин, (1). Суспензию 8,75 г 5-фтор-2-метоксифенола, 10,9 г этиленкарбоната и 8,50 г карбоната калия в 12 мл толуола кипятят с

15 обратным холодильником в течение 2,5 ч.

Реакционную смесь разбавляют бензолом, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 9,15 г 2(5-фтор -2-метоксифенокси)этанола в виде

20 бесцветного масла, температура кипения

138 — 140 С (8 мм рт.ст.).

Масс-спектр m/z: 186 (М ).

ЯМР-спектр: (С0С!з),. д ч/млн: 2,96 (1Н, синглет), 3,58-4,30 (4Н, мультиплет), 3,83

25 (ЗН, синглет), 6,48 — 6,92 (ЗН, мультиплет). (2). К раствору 9,00 г 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этанола в 4,5 мл пиридина добавляют по каплям 3,9 мл тионилхлорида при перемешивании в условиях охлаждения

30 льдом. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 80 — 90 С, вливают в 40 мл 10% соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, Остаток дистиллируют с пол35 учением 8,50 г 2-(2-хлорэтокси)-4-фторанизола в виде бесцветного масла, температура кипения 118 — 120 С (6 мм рт.ст.), которое отверждалось в виде кристаллов с температурой плавления 35 — 38 С, 40 Масс-спектр m/z: 204,206 (3:1 М ).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн; 3,82 (2Н, триплекс J=6,5 Гц), 3,83 (ЗН, синглет), 4,24 (2Н, триплет. J=6.5 Гц), 6,48 — 6,96 (ЗН, мульти пл ет), 45 (3). Суспензию 8,00 r 2-(2-хлорэтокси-4фторанизола, 5.75 г фтальмида и 3,24 г карбоната калия в 15 мл

N,N-диметилформамида нагревают в течение 2 ч при температуре 120 — 130 С. После

50 охлаждения, реакционную смесь вливают в воду. Осадок отфильтровывают с получением 10,4 г N-(2-5-фтор-2-метоксифенокси)этил)фталимида в виде бесцветных игл, температура плавления 134,5 — 136 С.

Анализ для С17Н14ГМ04:

Расчитано, : С 64,76; Н 4,48; N 4,44.

Найдено, : С 64,8; Н 4,72; N 4,39.

1788953

16 (4). Суспензию 10,0 N-(2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этил)фталимида и 5,14 мл гидрозингидрата в 100 мл этанола нагревают в течение I ч при 50-60 С. После охлаждения осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток разбавляют водой и экстрагируют хлороформом, Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток дистиллируют с получением 3,81 г целевого соединения в виде бесцветного масла. температура кипения 126 — 127 С (9 мм рт,ст.), ЯМР-спектр (СОС!з), д ч/млн:,45 (2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, J=5,5 Гц), 3,82 (ЗН, синглет), 3,99 (2Н, триппер; J=5,5 Гц), 6,44 — 6,90 (ЗН, мультиппет), Масс-спектр высокого разрешения для

C9H12FNO2:

Расчитано, m/z: 185, 0852, Найдено, m/z; 185, 0852.

По способу Справочного примера 26 получают соединения в Справочных примерах 27-32.

Справочный пример27, 2-(4-фто р-2-метоксифенокси)этиламин (1). 2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этанол

Бесцветное масло, температура кипения 147 — 150 С/9 мм рт.ст.

Масс-спектр m/z: 186 (М )

ЯМР-спектр (СОС(з) д ч/млн: 2.95 (1H, синглет), 3,83 (3, синглет), 3,90 (2Н, триплет, J=4 Гц), 4,07 (2Н, триппет. J=4 Гц), 6,45-6,94 (ЗН, мул ьтиплет) (2) 2-хлорэтокси-5-фторанизол, . Бесцветные кристаллы, температура плавления 30 — 34 С, температура кипения

120 — 125 С (8 мм рт,ст).

Масс-спектр m/z: 204, 206 (3:1, М+).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн; 3,79 (2Н, триплет, J=G Гц), 3,85 (3Н, синглет), 4,23 (2Н, триплет, J=á Гц), 6,45 — 6,95 (ЗН, мультиплет), (3) М-(2-(4-фтор-2-метоксифенокси)этил)фталимид;

Бесцветные иглы, температура плавления 102-104 С (EtOH).

Анализ для C17H14FN04:

Вычислено, /: С 64,76, Н 4,48, N

4,44.Найдено, : С 64,86, Н 64,60, N 4,31. (4) 2-(4-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин, Бесцветное масло. температура кипения 127-130 С (10 мм рт,ст,)

ЯМ Р-спек1 р (CDCl), ч/млн: 1,55 (2Н, синглет), 3,07 (2Н, триплет, J=5 Гц), 3,84 (ЗН, синглет). 4,00 (2Н. триппет 3=5 Гц). 6,486,91 (ЗН. мул ьтиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

С9Н12ГЙ02:

Расчитано. m/z: 185, 0852.

Найдено, m/z: 185, 0850, Справочный пример28.

2-(З-Фтор-2-метоксифенокси)этиламин. (1). 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)эта5 нол, Бесцветное масло.

Масс-спектр m/z: 186 (M ), ЯМР-спектр (СОС(з) д ч/млн: 2,40 (1Н, синглет), 3,93 (ЗН, дуплет,,3=1 Гц). 3,80-4,20

10 (4Н, мультиплет), 6,60 — 7,08 (ЗН, мультиплет). (2). 2-(2-Хлорэтокси)-б-фторанизол.

Бесцветное масло.

Масс-спектр m/z: 204, 206 (3:1, М+).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн; 3,84 (2Н, 15 триплет, J=á Гц), 3,94 (ЗН, дублет, J=Q 5 Гц), 4,28 (2Н, триппет, J=á Гц), 6,59 — 7,10 (3Н, мультиплет), (3), N-(2-(3-фтор-2-метоксифенок си)этил)фталимид.

20 Бесцветные чешуйки, температура плавления 112 — 113 С (EtOH)

Анализ для С17Н14РМ04:

Расчитано, : С 64,76, Н 4,48, N 4,44.

Найдено, : С 64,57. Н 4,48, N 4,42, 25 (4), 2-(3-Фтор-2-метоксифенокси)этипамин.

Светло-желтое масло.

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/мпн; 1,63 (2Н, синглет), 3,11(2Н, триплет, J=5 Гц), 3,92 (ЗН, 30 дуплет, J=1 Гц), 4,04 (2Н, триплет. J 5 Гц), 6,56 — 7,08 (ЗН, мультиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

C9H12 F N 02:

Расчитано, m/z: 185, 0852.

35 Найдено, m/z: 185.0860, С и р а в о ч н ы и и р и м е р 29.

2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этиламин. (1) 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этанол.

Бесцветное масло, температура кипе40 ния 141 — 145ОC (11 мм рт,ст,).

Масс-спектр, m/z: 200 (М ), ЯМР-спектр (CDCb) д ч/млн: 1,41 (ЗН, триплет, J=7 Гц), 3.00 (1Н, синглет), 3,854;16 (6Н, мультиплет), 6,52 — 6,89(ЗН, мульти45 плет). (2). 2-(2-Хлорэтокси)-1-этокси-4-фторбензол, Бледно-желтое масло, температура кипейия 120-122 С (7 мм рт.ст.).

50 Масс-спектр m/ã: 218, 220 (3:1, М ).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 1,41 (3Н, триплет, J=7 Гц). 3,82 (2Н, триплет, J=á Гц), 4,04 (2Н, квадруплет, J=7 Гц), 4,24 (2Н, триплет, J=á Гц), 6,54 — 6,93 (ЗН, мультиплет), 55 (3). N-(2-(2-этокси-5-фторфенокси)этил) фталимид.

Бесцветные иглы, температура плавления 119-121ОС (EtOH).

Анализ для C1eH16FN04:

1788953

Расчитано,%: С 65,65, Н 4,90, N 4,25.

Найдено, : С 65,69, Н 4,96, N 4,25. (4). 2-(2-Этокси-5-фторфенокси)этиламин, Бесцветное масло, температура кипения 123 — 131 С (8 мм рт.ст.), ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 1,41 (ÇH, триплет, J=7 Гц), 1,66(2Н, синглет), 3,09(2Н, триплет, J=5 Гц), 4,00 (2Н, триплет, J=5 Гц), 4,04 (2Н, квадруплет, J=7 Гц), 6,50 — 6,80 (ЗН, мул ьтиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

С10Н >4FN02:

Расчитано, m/z: 199.1009.

Найдено, m/z: 199.1010.

Справочный пример30.

2-(2-Бутокси-5-фто рфен о кси) этил а ми н. (1), 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этанол.

Бесцветное масло, температура кипения 128 — 130 С (5 мм р т.ст.), Масс-спектр m/z: 228 (М ).

ЯМР-спектр (СОС(з) д ч/млн: 0,97 (ЗН, триплет, J=6,5 Гц), 1,22 — 2.15 (4Н, мультиплет), 3.81 (2Н, триплет, 3=6 Гц), 3,97 (2Н, триплет, J=6,5 Гц), 4,24 (2Н, триплет, J=6 Гц), 6,40 — 7,04 (ÇH, мультиплет). (3). N-(2-(2-буто к с и-5-фто рф е н о кс и)атил)фтал и м ид.

Бесцветные иглы, температура плавления 107 — 108 С (MeOH).

Анализ для C2pH2pFNQ4:

Расчитано.%: С 67,22; Н 45,64, N 3,92.

Найдено, : С 67,08, Н 6,02 N 3,73. (4), 2-(2-Бутокси-5-фторфенокси)этиламин.

Бледно-желтое масло. температура плавления 120-122 (6 мм рт.ст.).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 0,98 (ÇH, триплет, J=6,5 Гц), 1,19-2,11 (4Н. мультиплет), 1,58 (2Н, синглет), 3,09 (2Н, триплет, J=5 Гц), 3,96 (2Н, триплет, 6,5 Гц), 3,99 (2Н, триплет, J=5 Гц), 6,40 — 6,96 (ÇH, мультиплет).

Масс-спектр высокого разрешения для

С12Н18РК02:

Расчитано, m/z: 227,1322, Найдено, m/z: 227.1325.

Справочный пример31.

2-(5-Фтор-2-пропоксибензокси)этиламин, (1), 2-(5-Фтор-2-и ропоксифенокси)этан ол.

Бесцветное масло, температура кипе,ния 136 — 140ОС (8 мм рт.ст.).

Масс-спектр m/z: 214 (М ).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 1,03 (ÇH, триплет, J= 7 Гц), 1.82 (2Н, секстет, J=7 Гц), 2.54 (1Н, синглет), 3,49-4,42,(6Н, мультиплет), 6,38-7,00 (ЗН, мультиплет). (2) 2-(2-Хлорэтокси)-4-фтор-1-пропоксибензол.

Бесцветное масло, температура кипения 117 — 121 С(8 мм рт.ст.).

Масс-спектр, m/z: 232, 234 (3:1, М+).

ЯМР-спектр (СОС з) д ч/млн: 1,04 (ЗН, 5 триплет, J=7 Гц), 1,81 (2Н, секстет, J=7 Гц), 3,82 (2Н, триплет, J=6,5 Гц), 3;93 (2Н, триплет, J=7 Гц), 4,24 (2Н, триплет, J=6,5 Гц), 6,40 — 7,04 (ЗН, мультиплет). (3) N-(2-(5-фтор-2-пропоксифенок10 си)этил)фталимид.

Бесцветные иглы, температура плавления 102 — 103 С (МеОН).

Анализ для С19н18РИ04:

Расчитано, : С 66,46, Н 5,28, N 4,08.

15 Найдено, : С 66,50. Н 5,24, N 4,07. (4). 2-(5-Фтор-2-пропоксинокси)этиламин, Бледно-желтое масло, температура кипения 138 — 140 С (9 1М рт.ст.).

20 ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн: 1,03 (ÇH, триплет, 3=7 Гц), 1,68 — 2Н, синглет), 1,82 (2Н, секстет, J=7 Гц), 3,09 (2Н, триплет, J=5 Гц), 3,91 (2Н, триплет, J=7 Гц), 2,99 (2Н, триплет, J=5 Гц), 6,40 — 6,96 (ÇH, мультиплет).

25 Масс-спектр высокого разрешения для

С11Н18

Расчитано, m/z: 213.1165.

Найдено, m/г: 213.1165.

Справочный пример32.

30 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)ацетальдегид. (1). 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)ацетал ьде гид диэтала цетал ь.

Суспензию 10,8 г 5-фтор-2-метоксифенола и 12,6 г карбоната калия в 45 мл N,N35 диметилформамида нагревали в течение 45 мин при 100 С. К реакционной смеси добавляют 15,5 мл хлорацетальдегидадиацеталя и

12,7 r иодида калия и реакционную смесь нагревают в течение 4 часов при 140 С, По40 сле охлаждения, реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром.

Экстракт промывают водным раствором гидрокиси натрия и водой, сушат и выпариB8IoT, Остаток хроматографируют на силика45 геле с использованием хлороформа в качестве элюанта с получением 11,8 ч целевого соединения в виде бесцветного масла.

Масс-спектр m/z: 258 (М ).

ЯМР-спектр (СОС!з) д ч/млн; 1,24 (6Н, 50 триплет, J=7 Гц), 3,53 — 3,88 (4Н, мультиплет), 3,82 (ЗН, синглет). 4,03 (2Н, дуплет. J=5 Гц), 4,87 (1Н, триплет, J=5 Гц). 6,48 — 6,88 (ЗН, мультиплет), (2). 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)аце55 тальдегид.

К раствору 23,04 r 2-(5-фтор-2-метоксифенокси)ацетальдегид диацеталя в 130 мл ацетона добавляют 100 мл 100 водной щавелевой кислоты и смесь кипятят с обрат1788953

20

20 ющим уравнением

Кj = IC>о/(1+/(/К0/), 25

40

55 ным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения, реакционную смесь выпаривают, и остаток разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой. сушат и выпаривают. К остатку добавляют изопропиловый эфир и остаток фильтруют с получением 4,99 г целевого соединения в виде бледно-коричневых кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси изопропанола и изопропилового эфира в виде бледно-коричневых кристаллов, температура палвления 92,5 — 95ОС, Масс-спектр высокого разрешения для

С9Н9РОз:

Расчитано, m/z: 184,0536.

Найдено, m/z: 184.0532.

Определение биологической активности а - адреноцептор блокирующая активI ность.

Способ: оракальную аорту выделяют из взрослых кроликов (Японский белый, вес тела 2,5 кг) и разрезают по спирали, Препараты суспендируют в растворе

Кребса-Хенселейта при 37 С и аэрируют газовой смеси состава 95% 02+5% СОг. Реакции на применение лекарств регистрируют изометрически при натяжении поддействием груза в 2 г. После периода установления равновесия длительностью 60 мин, строят кривые: кумулятивная концентрация — реакция на действие порадренализа. На препараты воздействуют испытуемыми соединениями в течение 30 минут, перед повторным воздействием норадреналина.

Дозировочный коэффициент получают из соотношения значений ЕД5о (концентрация необходимая для продуцирования половины максимальной реакции) норадреналина в присутствии и отсутствии испытуемого соединения. Константы диссоциации испытуемых соединений (K ) находят из следующего уравнения:

К = (концентрация испытуемого соединения (Ммм) дозировочный коэффициент-1).

Затем значения рА2 выражают как отрицательный логарифм К .

Такое значение представляет собой в блокирующую активность испытуемого соединения в отношении а1-адоеноцепторов, В таких экспериментальных периодах для блокирования Р -адоеноцепторов используют обработку 10 пропанолом. Результаты представлены в табл,1. Сравнение проводят аналогом (атил(амино)пропил)-2- метоксибензолсул ьфонамид гидрохлорида.

Испытание на связывание допамин Д2 рецепторного радиолиганда.

Метод: эти эксперименты проводят в соответствии со способом Д.Ковада с сотр.

Мозговую стриатуру выделяют из самцов крыс Вистар (вес тела около 200 r), Ткани гомогенизируют в 50 мМ охлажденного льдом Трис буффера (рН 7,4), с помощью политрона и центрифугируют в течение 15 минут под действием силы в 50,000 r. Полученные гранулы гомогенизируют в том же

Трис-буффере и инкубируют в течение 5 минут при 37 С, Гомогенаты центрифугируют и получают синаптические мембранные фракции, Такие мембранные фракции инкубируют в присутствии Н-опиперона и различных концентраций испытуемых соединений в течение 50 мин при 25 С. Реакцию завершают фильтрапцией на СГ в стеклянном фильтре в вакууме. Радиоактивность на фильтре измеряют с использованием жидкостного спинтилляционного счетчика. Константы диссоциации (Ki) соединений определяют в соответствии со следугде! С5о — концентрация испытуемого соединения требуемая для ингибирования 50% з

Н-спиперонового связывания рассчитанного по графику псевдо-Хилла, L — концентрация Н-спиперона;

К вЂ” константа диссоциации Н-спипез рона рассчитанная по графику Скатчарда.

Затем значения рК выражают как отрицательные логарифмы К, Это значение представляет собой сродство испытуемого соединения к допамин Dz-рецепторам. Неспецифическое связывание Н-спиперона определяют в присутствии 10 М судпирида.

Концентрацию протеина определяют по методу Лоури.Результаты, представленные в табл.1 показывают, что значения сродства испытуемых соединений к допамин 02-рецепторам ниже, чем у аналога.

Селективность испытуемого соединения относительно а>-андренорецепторов в сравнении с дозами Dz-рецепторами опре45 деляют согласно следующему уравнению а1-адреноцепторная селективность = 10 (рА2 pKj)

Результаты представленные в табл.2, показывают, что селективности испытуемых соединений в отношении а1-адреноцепторов превосходят селективности аналога.

Острую токсичность соединений определяют на самцах и самках мышей линии

ICP. Результат в не менее. чем 4000 мг/кг (парентерально) показывает, что испытуемое соединение несомненно относится к черезвычайно низко токсичным соединениям, Соединения общей формулы (1) применяют per se, например в виде пилюль или

1788953

22 таблеток, в которых такое соединение может присутствовать совместно с любым из обычных фармацевтических носителей, обычно в результате компаундирования соединения с традиционным носителем или присадкой, например такими, как тальк, стеарат магния, крахмал, лактоза, желатина. любая иэ многочисленных смол и т,п. Таким образом, в наиболее удачной форме композиции настоящего изобретения будут содержать не токсичный фармацевтический носитель совместно с активным ингредиентом настоящего изобретения, Примерами твердых носителей могут служить лактоза, стеарат магния, стеарат кальция, крахмал, молотый .гипс, дикальциевое производное аравийской камеди и т.д.

Примерами жидких носителей могут служить арахисовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, вода и т.п. Активные агенты настоящего изобретения традиционно применяются в таких композициях содержащих активный ингредиент с тем, чтобы композиция соответствовала интервалу дозировок проиллюстрированному ниже. Таким образом, может использоваться большое число фармацевтических форм подходящих для большого числа типов применения и дозировок. Так например, для орального применния, активный ингредиент и фармацевтический носитель могут быть в виде порошка, гранул, пилюль, таблеток, капсул, лосьонов, элипсиров, сиропов или других жидких суспензий или эмульсий, тогда как для парентерального применения могут использоваться композиции в виде старильного раствора. Для внутриректального применния могут использоваться композиции в виде свечей, Способ применения соединений формулы 1 заключается во внутреннем или внешнем использовании предпочтительно, орально или парентерально, предпочтительно совместно с фармацевтическим носителем, например. в виде любой из описанных выше композиций или в виде вещества заключенного в капсулу с целью облегчения состояний подлежащих лечению или их симптомов в теле живого существа. В качестве иллюстрации можно отметить, что такие соединения могут использоваться в количестве 0,01-100 мг в день (будучи разделенными на три части) предпочтительно, в количестве 0,02 — 50 мг в день(в виде трех частей) при оральных дозировках, тогда как парентеральные дозировки обычно ниже и, как правило, составляют половину оральной дозировки.

Единичная доза предпочтительно, принимается определенное число раз в день, обычно три раза.

Единичная дозировка может изменяться в зависимости от числа применений, 5 Обычно, подходящая клиническая доза должна устанавливаться в соответствии с состоянием, возрастом и весом пациента не говоря о том, что повышенная активность соединений изобретения совместно с пони10 женными побочными эффектами их действия также предусматривают значительные вариации дозировок, в связи-с чем настоящее изобретение не следует Ограничивать точными указанием дозировок. Точная до15 зировка, как единичная, так и дневная, разумеется, должна определяться на основании установленных медицинских принципов.

Таким образом способ позволяет пол20 учать новые соединения общей формулы 1; которые проявляют более высокую биологическую активность и обладают низкой токСичнОСтъю.

Формула изобретения

25 Способ получения производных феноксиэтиламина общей формулы

Р10

Н я (н )„-сн-ы—

30 2 НО 3 1

Ъ

К

М вЂ” CH -СН-0

2 2

R>o где R>, Rq, Rg — низший алкил;

Вг, Вз — одинаковые или различные, во40 дород, низкий алкил или вместе с атомом азота образуют пятичленный гетероцикл или шестичленный гетероцикл, который может дополнительно включать азот или кислород, или. серу в качестве второго

45 гете роатома;

n — 1:3,или их фармацевтически приемлемых солей неорганических или органических (С2 С5) Двухосновных кислОт или кислотно аддитивных моноосновных солей, о т л и50 ч а ю шийся тем, что феноксиэтиламин общей формулы

H N=CH -t:H -0

2 2 2

55 где Вв имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с карбонильным соединением общей формулы

1788953

Таблица 1

Таблица 2

:електив динение иде соли мер 2 мер 4 мер 9 где R>-R4 имеют укаэанные значения, с последующим восстановлением.

Приоритет по признакам:

19.02.88 и ри и, R4, Rg — ниэш ий ал кил, Й2 и Вэ Водород, и = 1.

07.06.88 один из @ и йз водород, другойниэший алкил, или каждый означает низший алкил, или вместе с атомом азота образуют пятичленный гетероцикл или шестичленный гетероцикл, который может содержать азот в качестве второго гетероатома, n = 2,3.

02,12,88. при Rz и Яэ — вместе с атомом азота образуют шестичленный гетероцикл, который содержит серу или кислород в качестве второго гетероатома.

26

1788953

Продолжение табл. 2

Составитель В.Одинцова

Техред M.Ìîðãåíòàë КоРРектоР С,Пекарь

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 82 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина Способ получения производных феноксиэтиламина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способам получения производных 1-аминонафталин-5-сульфамида, а именно к способу получения 1-аминонафталин-5-сульфамидов общей формулы где R1, R2 = H, C1-4-алкил, циклогексил, гидрокси-C2-4-алкил, низший карбоксиалкиламино-С1-3-алкил, карбоксиамидо-С1-2-алкил или NR1R2являются остатком морфолина, пиперидина или пиперазина, которые могут быть использованы в качестве детектируемых групп для анализа смесей протеаз

Изобретение относится к арилсульфамидам, в частности к N, N-дизамещенным 5-аминонафталин-1-сульфамидам ф-лы, где группа NR1, R2 - (CH3)C2H5: N(CH3)C3H7; N(CH3)C3H7, N(CH3)C4H9, N(C2H5) - цикло C6H11, которые могут быть использованы в качестве детектируемых групп для АИСА-анализа протеаз

Изобретение относится к сульфамидам ароматических аминосульфокислот, в частности к 1-аминонафталин-5-сульфамидам ф-лы , где X-NHC2H5 (Ia), N(CH3)2 (Iб), NC6H12 (Iв), в качестве детектируемых групп для анализа смесей протеаз

Изобретение относится к сульфамидам ароматических аминосульфокислот, в частности к получению замещенных 1-аминонафталин-5-сульфамидов ф-лы , где R1R2, C1-C15 -алкил, циклогексил или NR1N2 - остаток азациклогептана, пиперидина, морфолина или N -метилпиперазина

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения бис(трифторметансульфонил)имида, который используется как сильная NH-кислота для получения солей, в частности литиевой соли, применяемой в литиевых химических источниках тока

 

Наверх