Способ получения производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4- оксибензоилоксипропаноламинов

 

COIO3 СОВЕ1СКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О Ы я1 д, ОН Н О к1!и)с у (o o co

1 Н3

1а (21) 4742910/04 (22) 14.12.89 (46) 15.02.93. Бюл. N 6 (31) 285006 (32) 15.12.88 (33) US (71) Е,И.Дюпон де Немур энд Компани (03) (72) Ганшиям Патил (СА), Уильям Л.Матиер (GB), Кионг Х.Кс.Май (VN) (56) J ACS, 80, 1958, р. 3905, Машковский M.Ä. Лекарственные средства, ч.1,: Медицина, 1986, с. 301 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

Д И Т P Е Т- Б УТ И Л О В Ы Х 3 Ф И Р О В 3,4ОКСИБЕНЗОИЛОКСИПРОПАНОЛАМИНОВ (57) Изобретение касается производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4-оксибензоилоксипропаноламинов, в частности получеДанное изобретение относится к . способу получения новых производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4-диокси-. бензоилоксипропаноламинов общей формулы Io И ! где Rt — С1 — С4-алкил, Rg — С1 — С4-алкил, аминогруппа, тетрегидрофуранил, которые обладают бета-блокирующим эффектом и могут быть использованы для снижения внутриглазного давления при лечении глаукомы.

Известный бета-блокирующий агент— тимолол не обладает достаточной активно„,HJ„„1795966 АЗ (я)5 С 07 С 275/14. С 07 D 307/58, С 07 С 233/36

2 ,ния соединений общей ф-лы R>C = СН-С(О3 3 - Нз 3-СЙ= С-C(O)-О-СН2-СН(он)- СН2-NH-с(с Нз)2-СН2-NH-С(0)Я2; где R1 — C> — Cp-алкил; Вг — C>С4-алкил, NHz или тетрагидрофуранил, обладающим Р -блокирующим эффектом, что может быть использовано для снижения внутриглазного давления при лечении глаукомы. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ва » : I

В -С = СН-С О-С О)- С(СНз)з) = С(0-C(0)-С СНз)з)С. = -С(О)Х, 111) НО-СН2-СНг(ОН)-NH- C(CH3)z-СНг-NH-C(O)-йг. где R1 и R2 имеют указанные значения, Новые вещества по активности более эффективны, чем известные. 4 табл, О стью при лечении глаукомы, при этом для ц1 него характерен нежелательный побочный эффект, связанный с нарушением работы сердца (1).

Целью данного изобретения является 0 разработка способа получения новых производных дитретбутиловых эфиров 3,4-ди-, д м оксибензоилоксипропаноламинов общей 1() формулы 1, с более высокой активностью того же назначения.

Пример 1. Общая методика для получения соединений 1-2 может быть представлена следующим образом.

1795966

0 О

))) ():OCI)HACH)Cl )( с))) () ) сн .. 7Х I la о

В раствор 1 (50 г, 0,14 моля) в смеси диоксана и этанола (200 мл, 1:1) добавляли . 10 Pd/Ñ (0,5 r) и подвергали гидрогенизации в аппарате Парра в течение 24 часов.

Реакционную смесь фильтровали на слое целита, а фильтрат концентрировали под ва-. 10 куумом. Полученное в результате масло кристаллизовали из циклогексана, чтобы получить 24 г (100 ) пирокатехин-кислоты

1а; температура точки плавления 250-252 С или 250-52 С. * . 15

Смесь, содержащую 1а (22 г, 0,13 моля), пиридин (36 r, 0,45 моля) и триметилацетил- 20 хлорида (55 r, 0,45 моля), и зтиленхлорид (100 мл) подвергали дефлегмации в течение

2 часов. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния под вакуумом. В этот остаток добавляли воду (100 мл) и простой эфир 25 (100 мл). После перемешивания в течение 5 мйнут органический слой отделяли, промывали 1И раствором HCI (50 мл), затем соляным раствором (50 ил), сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат 30 выпаривали под вакуумом, чтобы получить прозрачное, светло желтое масло, которое использовали сразу же на следующей стадии, 35

1b -+2

Н„м „,« о н но

Пример 3. со>н

4

Кислоту 4 синтезируют известным обра45 эом(!), C0RH сос1

î о

В раствор кислоты 4 (29 r, 250 ммолей)

50 в метиленхлориде (100 мл), охлажденный до (-)5ОС, добавляли оксалилхлорид (39 r, 300 ммолей) в атмосфере азота в течение

30 минут. Охлажденную ванну снимали и реакцию перемешивали при комнатной тем55 пературе в течение 1-1/2 часа. а затем нагревали до дефлегмации на 3 часа. После удаления растворителя остаток совместно выпаривали с толуолом, а затем подвергали дистилляции при температуре 77-84 С, чтобы получить 25 r (74 ® соединения 5.

8 полученный остаток, полученный на описанной выше стадии, добавляли метиленхлорид (100 мл) и оксалил хлорида (100 г), и перемешивали при температуре

22 С в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривали до сухого состояния под вакуумом. Остаток растворяли в 50 мл толуола и выпаривали под вакуумом, чтобы получить желтое масло. Следы толуола удаляли под высоким вакуумом, чтобы получить 50 г(507 г 1а) хлорида кислоты 2 rкачества ма,сла. Его используют как таковое на следующей стадии.

Пример 2. Общую процедуру для синтеза соединений За .Çd можно представить следующим образом: с1 но нъ о снъ пиоивин

О о

В раствор аминодиола (0,02 моля), пиридина (2 мл) в 30 мл метиленхлорида добавляли раствор хлорида кислоты 2 (0,02 моля) в метиленхлориде (20 мл), и перемешивали при температуре 22 С в течение 15 минут. Растворитель выпаривали под вакуумом и в полученный в результате желтоватый остаток добавляли этилацетат (50 мл), воду (50 мл) и карбонат калия (2 г). Органический слой отделяли, промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Выпаривание растворителя под вакуумом давало желтый остаток, Его растворяли. в толуоле (50 мл), а затем выпаривали под вакуумом. Последнюю процедуру повторяли дважды, чтобы удалить следы пиридина. Полученное в результате масло растворяли в этилацетате (20 мл) и подкисляли раствором щавелевой кислоты в этилацетате. Если не появляется кристаллическое твердое вещество, то этот раствор разбавляли простым эфиром до образования хлопьев и выдерживали при температуре 22ОС до появления кристаллического твердого вещества. П родукт отделяли фильтрацией, промывали простым эфиром и сушили воздухом. Выход изменялся от 16 до

40 ОА, Соединения 4 — 6 могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой или как зто описано в примерахЗи4. сос1 н нх.нн

4 е О

1795966

Пример4, сос

5 6 Ов

В охлажденный льдом раствор диамина

6 (7,9 г, 89 ммолей) в толуоле (50 мл) добавляли хлорид кислоты 5 (6,1 г, 89 ммолей), и смесь перемешивали при комнатной темпе- 10 ратуре в течение 16 часов. Раствор фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого состояния под вакуумом. Остаток совместно выпаривали под вакуумом с толуолом и ацетонитрилом, соответственно, чтобы пол- 15 учить 7,82 г масла. Масло снова растворяли в толуоле(50 мл) и раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором, сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали до сухо- 20 сти под высоким вакуумом, чтобы получить

7,32 г масла, которое использовали как таковое на следующей стадии, Пример5, 25 н нх-нн„С но Г нм н „Со. в О Но Н НО

Раствор аминоамида 8 (98,3 г, 0,55 мо- 30 лей) и глицидола (32,6 г. 0,44 молей, сразу же после дистилляции) в эта ноле (600 мл) нагревали до дефлегмации на 1-1/2 часа, а затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь 35 выпаривали до сухого состояния под вакуумом, а затем остаток совместно выпаривали под вакуумом с толуолом (3 раза) и ацетонитрилом (один раз), соответственно, чтобы получить 114,5 r (0,44 моля, 80%) соедине- 40 ния 7, которое испольэовали как таковое на следующей стадии (см, пример 5).

Пример 6, Соединение Зб, Глазная биоусвояемость у кроликов (таблица 1).

Глазную биоусвояемость тимолола и со- 45 единения 34 (лекарственной формы сложного дипивалоилового эфира соединения

9d) оценивали с использованием новозеландских белых кроликов. Пятьдесят мл раствора 0,25% Тимолола или 0,5% 50 соединения 30 (оба в одном и том же разбавителе) применяли к роговице обоих глаз 48 кроликов (24 кролика /соединение).

На 5,15,30,60,120,180,240 и 360 минутах после введения дозы забивали 3 кроликов (6 55 глаз) на соединение, Водную тканевую жидкость (ВТЖ) быстро удаляли из глаз, взвешивали и обрабатывали, чтобы определить концентрации е тканях Тимолола или соединения Зд и формы 9д.

Эти результаты указывают, что соединение Çd и Тимолол быстро проникают в глаза.

Площадь под кривой по времени концентрации ВТЖ (AVCo-24о ) для соединения Çd в среднем составила 27,377 и 9,022 нг/100 мл/мин для Тимолола. На основе результатов глазной биоусвояемости очевидно, что

AVC соединения Çd в ВТЖ при 0,25 растворе в три раза превышает АУС Тимолола в ВТЖ при 0,25% Тимолола, Отсюда можно сделать вывод, что соединение Çd эффективно доставляет форму

9d во внутренние структуры глаза и что соединение 9d стабильно в глазных тканях кролика.

Пример У, Эффект соединения 3а или

3с на систематическую бета-блокировку при местком применении.

Нечистокровных собак подвергали анестезии и осуществляли контрольные измерения на -45 и-30 минутах. После измерений на -30 минуте начинали вливание иэопротеренола (0,5 мг/кг/мин) и поддерживали в течение всего эксперимента. Осуществляли два измерения для предварительной обработки изопротеренолом на 15 минуте и на нулевой минуте, На нулевой минуте пробу в 50 мл испытываемого соединения применяли местным способом. Эту дозу повторяли на 50, 60 и 90 минутах и рабату сердца животного исследовали в течение 180 минут после nepaoro применения. Скорость сокращения сердца получали непосредственно из ленточного самописца, Соединение 3а и 3с при единственном (таблица 2) местном применении (50 мл, 0,125% раствор) не имело действия на частоту сокращения сердца относительно изопротеренола; Соединение За или Зс (50 мл в

0,125% растворе) продемонстрировало отсутствие системной бета-блокировки индуцированного иэопротеренолом увеличения скорости сокращения сердца, Напротив, Тимолол (50 мл, 0,125% раствор) после однократного местного применения подтвердил существенное ингибиторное действие на сокращение сердца относительно изопротеренола (213-155 уд/мин).

В табл.3 показано раздражение глаза в зависимоСти от концентрации используемого раствора соединения формулы I.

В табл.4 представлен элементнь и анализ полученных соединений.

1795966

Формула изобретения о э

O @ H A2,Ъ Ri alн но где Rz имеет указанное значение. О о 0

Таблица1 о.унР ну 2, ОН д qO

ОКСАЛАТ

Твблица2

Заветы лри местном применении соединений За и Зс нл» Тимблола на изменению, вызванные и зон ротеренололом. в сокращеииюк сердца у анестезнрованнык собак и р и м е ч а ни е. Нй - сокращени» сердца.

Ьрм ударов в минуту.

При 0,125$ концентрации е течение 60 мин Тнмолол обеспечивал снижение на З9 ударов в минуту сокращений сердца е то времю. как е той же концентрации соединения За и Зс обеспечивали снижение только на 2 удара/мин и 7 ударов/мин, соответственно, Заметим, что рвзбавитель также обеспечивал снижение на 2 удара/мин сокращений сердце в течение 60 мин, Способ получения производных дитретбутиловых эфиров 3,4-оксибензоилоксипропаноламинов общей формулы где R> — С2-С4-алкил:

Вг — C2-С4-алкил, аминогруппа, тетрагидрофуранил, отличающийся тем, что дитрет-бутиловый эфир 3,4-диоксибензоилгалоида общей формулы

О 0п

CCl э Я R) о где В2 имеет указанной значение, подвергают взаимодействию с соответствующим аминодиолом общей формулы

НОт М Нбп 2, иой но

1795966

Таблача Э о .о о ой. м.-г-ннх-кнА к1

Ъ me Ot4

Таблица 4 О

„гоа . в ГИНХ КНАБЕ, Соадлленме формулм 1:

Составитель M,MåðêóëoB

Техред M. Моргентал Корректор Н. Ревская

Редактор Т.Иванова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 441 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и,открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Способ получения производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4- оксибензоилоксипропаноламинов Способ получения производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4- оксибензоилоксипропаноламинов Способ получения производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4- оксибензоилоксипропаноламинов Способ получения производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4- оксибензоилоксипропаноламинов Способ получения производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4- оксибензоилоксипропаноламинов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 5-ацетокси-2(5Н)-фуранона, который используется в синтезе лекарственных веществ , гербицидов, полимеров

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, в частности к получению 3-Г5,5-диметил-2,5дигидрофур-4-ил-2- (3-изопропанол-2- пропено нитрил )-имино1 бензотиазол-2- она, который может быть использован в качестве добавки к флотационным агентам при обогащении свинцово-цинковых руд

Изобретение относится к ненасыщенным дигалогензамещенным лактонам, в частности к получению 1,3-бис-(3,4-дихлор-5-оксо-фуран-2-ил)мочевины и 1,3-бис-(3,4-дибром-5-оксо-фуран-2-ил)мочевины, которые применяют в качестве гербицидов и десикантов в сельском хозяйстве

Способ получения производных дитрет-бутиловых эфиров 3,4- оксибензоилоксипропаноламинов

Наверх