Способ получения 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4

 

Использование: 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4, является ключевым промежуточным продуктом в синтезе лекарственного средства димедрохина, применяемого для лечения явлений пирамидной спастичности. Сущность изобретения: 1-винилэтитинилциклогексанол-1 последовательно, без выделения промежуточных продуктов, подвергают взаимодействию с серной кислотой, затем с водой в метаноле в присутствии окиси ртути, затем взаимодействию с аммиаком при атмосферном давлении, температуре 55-60°, при соотношении пропенил- Л -циклогексенилкетона и водного аммиака 1:2-3. Полученную смесь стерёоизоме ров 2-метил-декагидрохинолона-4 обрабатывают эквимолярным количеством янтарной кислоты в этаноле и отделяют сукцинат 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4, из которого при обработке водным аммиаком выделяют основание. Выход 98% на взятый сукцинат и 35% - на 1-винилэтинилциклогексанол-1... т.пл. 62-63°С. ел с м ю XJ CN О Ф

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 0 215/12

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21) 4928739/04 . (22) 18.04.91 (46) 23,02.93. Бюл. № 7 (71) Институт биоорганической химии АН

БССР (72) Л.И,Ухова, Н.Ф;Ускова, В.И,Долинко, А.К.Мельник, В.А.Шевченко, А.Г.Семченко и

M.Ñ.Êðàñîâñêàÿ (73) Л;И.Ухова, Н.Ф.Ускова, А.К.Мельник и .В;А,Шевченко (56) Авторское свидетельство СССР . № 880429, кл. А 61 К 31/47. 14.11.79.

И.H.Íàçàðîâ, Л.Н.Пинкина. Производные ацетилена. 49. Механизм гидратации и циклизции винил- Ь -циклогексанилацетиI лена .в 1-метил-4,5,6,7-тетрагидроиндан-3он. Изв.АН СССР, ОХН, 1946, ¹ 6, с.633-646.

И.Н. Назаров, В.А.Руденко, Производные ацетилена. 84, Синтез и исследование гетероциклических соединений. I/. Действие аммиака и метиламина на винилаллилкетоны. Новый методсинтеза у -пиперидонов, Изв; АН СССР, ОХН, 1948, № 6, с.610-630, Д.В.Соколов, Г.С.Литвиненко, К.И,Хлуднева. ЖОХ, 1959, т, 29, с.1112. Стереохимия . азотистых гетероциклов. III. Стереомерия 2метил-4-кетодекагидрохин олина.

Изобретение относится к усовершенст. вованному способу получения 2а-метилтранс-декагидрохинолона-4 (1), являющегося ключевым промежуточным продуктом в синтезе лекарственного средства димедрохина, применяемого для лечения явлений пирамидной спастичности (1).

Известен способ получения 2а-метилтранс-декагидрохинолона-4 из 1-винилэтинилциклогексаиола-1 в три стадии, включающий

„„5U „„1797608 АЗ (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2а-МЕТИЛТ РАН С-.ДЕ КАГИДРОХИ НОЯ ОНА-4 (57) Использование: 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4. является ключевым промежуточным продуктом s синтезе лекарственного средства димедрохина, применяемого для лечения явлений пирамидной спастичности. Сущность изобретения: 1-винилэтитинилциклогексанол-1 последовательно, без выделения промежуточных продуктов, подвергают взаимодействию с серной кислотой, затем с водой в метаноле в присутствии окиси ртути, затем взаимодействию с аммиаком при атмосферном давлении, температуре 55-600, при соотношении пропенил- Ь -циклогексенилкетона

t и водного аммиака 1:2-3. Полученную смесь стереоизомеров 2-метил-декагидрохинолона-4 обрабатывают эквимолярным количеством янтарной кислоты в этаноле и отделяют сукцинат 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4, из которого при обработке водным аммиаком выделяют основание. Выход 98% на взятый сукцинат и 35% — на 1-винилэтинилциклогексанол-1. т,пл. 62-63 С. последовательно дегидратацию 1-винилэтинилциюлогексанола - 1 серной кислотой

/2/, гидратацию 1-винилэтинилциклогексена-1 в присутствии сернокислой ртути в метаноле (2) и циклизацию пропенил- Ь вЂ” -циклогексенил1 кетона с аммиаком в соотношении 1:34 в автоклаве при температуре 80 в течение 6 часов (3). Разделение полученного этим путем 2метилдекагидрохинолона-4 на стереоизомеры производится .кристаллизацией гидратов

1797608

О О

СН-СНз N! сн

° ЗН,О у ЗНО

+Ъ (4). Процесс иллюстрируется следующей схемой:

0Н

=c Q c сь H)S04 — -сф н20,н $0ь

I |

СН=СН СН=СН

Указанный процесс получения 2-метилдекагидрохинолона-4- и выделение из смеси стереоизомеров целевого 2а-метил-трансдекагидрохинолона-4 является малоэффективным для наработки последнего промышленным способом, поскольку связан с обязательным выделением промежуточных продуктов, с использованием больших количеств растворителей, осушителя, вакуумных перегонок, автоклава для циклизации под давлением, катализатора сернокислой ртути, способствующего бурному протеканию реакции гидратизации, с трудностью удаления из реакционной массы отработанного катализатора, Способ (4) разделения смеси стереоизомеров 2-метилдекагидрохинолона-4 посредством кристаллизации гидратов неудобен тем, что целевой 2а-метил-транс-декагидрохинолон-4 выделяется из маточного раствора после отделения стереоизомерного 2а-метил-трансдекагидрохинолона-4. Выход смеси стереоизомеров 2-метилдекагидрохинолона-4 по способу {3) в расчете на 1-виниэтинилциклогексанол-1 составляет лишь

45,3%. Выделение 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4 из смеси стереоизомеров по способу (4) составляет 40-42% в расчете на смесь аминокетонов. Таким образом, сумма рн ый.выход целевого п родукта составляетет 18-20%.

Целью настоящего изобретения является упрощение процесса получения и повышение . выхода целевого 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 2а-метил-трансдекагидрохинолона-4. заключающимся в том, что исходный 1-винилэтинилциклогексанол-1 последовательно, без выделения промежу10 точных продуктов, подвергают взаимодействию с серной кислотой, затем с водой в метаноле в присутствии окиси ртути, затем взаимодействию с аммиаком при атмосферном давлении, температуре 55-60 С, при соотношении пропенил-Л - циклогексенилкетона и

I водного аммиака 1:2-3 и обработке металлическим цинком, Полученную смесь стереоизомеров 2-метилдекагидрохинолона-4 обрабатывают эквимоля рным количеством янтарной кислоты в этаноле и отделяют сукцинат 2а-метил-транс-декагидрохинолона-4, из которого при обработке водным аммиакам выделяют основание.

Реализация заявляемого способа позволяет повысить выход целевого продукта до 32-35% и сократить время протекания процесса в 4-5 раз, а также существенно упростить способ за счет проведения реакций дегидратации, гидратации и циклизации без выделения и очистки промежуточных продуктов, удаления из реакционной массы отработанного катализатора виде твердой амальгамы, проведения процесса циклиза-35 Чи при а осферном давлении и использовании меньшего количества реагента и растворителя, количественного выделения целевого продукта в виде кристаллического производного.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. В реактор, снабженный механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 345 г (2 мол) 1-винипэтинилциклогексанола-1 с содержанием основного вещества 87% и.ЗОО

r 50%-ной серной кислоты (1,5 мол), Реакционную смесь перемешивают при 68-70 С в течение 1,5 часов, охлаждают до комнатной температуры и отделяют водно-кислотный слой.

К полученному 1-винилэтинипциклогексену-1 при перемешивании последовательно добавляют 72 мл! (4 мол) воды, 300 мл метанола, 2,5мп концентрированной серной кислоты и 12 r (0,05 моп) окиси ртути желтой, быстро доводят температуру реакционной массы до 70 С. После того, как реакционная масса потемнеет и станет гомогенной, перемешивание продолжают еще s течение 25

1797608

Составитель Л.Ухова

Техред M,Ìoðãåíòàë Корректор E.Ïàïï

Редактор

Заказ 664 . Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Производственно-.издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 мин. Затем реакционную массу, содержащую пропенил- Ь -циклогексенилкетон, oxl лаждают до температуры 50 С, в течение 20 минут добавляют 280 мл (4 мол} 257-ного водного аммиака и перемешивают 1,5 часа при температуре 60 С. По окончании процесса отключают обогрев и загружают 12 r порошкообразного цинка и перемешивают еще в течение 30 минут.

Реакционную массу охлаждают, отделяют от осадка амальгамы, метанол и, частично, воду упаривают в вакууме, остаток охлаждают и обрабатывают концентрированной соляной кислотой до кислой среды. Нейтральные продукты отделяют, кислый водный слой насыщают едким кали, всплывшее основание экстрагируют эфиром и высушивают сернокислым натрием безводным. После удаления эфира в остатке — темная жидкость пд

1,5010, с содержанием основного вещества— смеси стереоизомеров 2-метилдекагидрохинолона-4 — 98%. Выход 2-метилдекагидрохинолона-4 составляет 270,5 г (1,6 мол) или

817; в расчете на исходный 1-винилэтинилциклогексанол-1.

К раствору 270.5 г(1,6 мол) 2-метилдекагидрохинолона-4 в 270 мл этилового спирта при перемешивании прибавляют раствор

202,9 г (1,7 мол) янтарной кислоты в 2000 мл этилового спирта. Реакционную смесь тщательно перемешивают и оставляют на сутки при комнатной температуре, после чего отделяют кристаллический сукцинат 2а-метилтранс-декагидрохинолона-4 с температурой плавления 153-155 С с содержанием основного вещества 957;. Выход сукцината 207 г (0,7 мол) или 45$ от смеси стереоизомеров

2-метилдекагидрохинолона-4.

К 207 r (0,7 мол) сукцината 2а-метилтранс-декагидрохинолона-4 при охлажде5 нии прибавляют 300 мл 257-ного водного аммиака, основание экстрагируют эфиром и высушивают сернокислым натрием безводным. После удаления эфира получено 119,3 г (0,7 мол) 2а-метил-транс-декагидрохиноло10 на-4с температурой плавления 62-63 С, Выход в расчете на взятый сукцинат 98, на

1-винилэтинилциклогексанол-1 — 35 .

Формула изобретения

Способ получения 2а-метил-транс-дека.15 гидрохинолона-4, включающий циклизацию пропенил-Ь - циклогексенилкетона с амми1 аком при нагревании, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, 1-ви20 нилэтинилциклогексанол-1 последовательно подвергают взаимодействию с серной кислотой, с водой в метаноле в присутствии окиси ртути, циклизации с аммиаком, взаимодействию с металлическим цинком с по25 .следующей обработкой полученной смеси стереоизмеров 2-метилдекагидрохинолона4 янтарной кислотой, отделением сукцината

2а-метил-транс-декагидрохинолона-4 и выделением целевого продукта, причем на ста30 дии циклизации с аммиаком берут водный раствор аммиака. и циклизацию ведут при атмосферном давлении и ри температуре 5560 С при мольном соотношении пропенилЬ -циклогексенилкетона и аммиака, равном

1:2-3.