Способ получения аминокислотных производных

 

Использование в качестве биологически активных соединений для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Сущность изобретения: продукт - аминокислотные производные общей ф-лы / 9 сн, rr-NH. Ny сн, Р сн, R.Т 1 I A N-COO-CH-CON-CH-CONH-CH-CH-R , ОН где Ri - низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы , содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу ф-лы -NRsRe, где Rs-H или ацил; ReH или низший алкил, арил или аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (заместителями ), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил: RaH или низший алкил, либо RI и R2, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший)алкил, ацил (низший)алкил, оксо или ацил; Ra-H или низший алкил; R4 - низший алкил. Ингибирование активности ренина плазмы крови l/IKso (M) от 4,0 10 до 8,7 10 . Реагент 1 соединение ф-лы /-N-R7 V I ну сн Q i сн, пгТ1 H-N-CH-CONH-CH-CH-R Rsон (/) С гдеРу-Н или N-защитная группа, или его peaкционнеспособное по аминогруппе , или его соль. Реагент 2: RiR2NCOOH(CH2CeH5)COOH или его реакционноспособное производное по карбоксильной группе, или его соль. Условия реакции: с удалением, если необходимо, N- защитной группы. Если Ri-группа ReRsN-A-, где Ra - низший алкоксикарбонил. А -.низший алкилен, если необходимо удаляют низший алкоксикарбонил с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл. 00 О ;О N со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ к (! сН, СН, н-N-сн-coNH-cH-сн-R!

Rü

OH (21) 4356019/04 (22) 21,06,88 (46) 07.03,93, Бюл. ¹ 9 (31) 8714597; 8725511; 8805389 (32) 22.06.87; 30,10.87; 07.03.88 (33) GB (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (J P) (72) Кейдзи Хемми, Масахиро Нея, Хироси

Марусава, Кейзуке Имаи, Натсуко Каякири и

Масаси Хасимото (J P) (56) ЕР N 172346, кл. С 07 К 5/00, 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (57) Использование в качестве биологически активных соединений для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Сущность изобретения: продукт — аминокислотные производные общей ф-лы

0 4 !!

/ сн сн сн ! ! Я-COO-CH- CON- CH- CONH- CH-CH-R !! !

"2 з OH где R! — низший алкил, необязательно замещенный заместителем. выбранным из группы, содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу ф-лы -NR5R6, где ЯБ — Н или ацил; RgH или низший алкил, арил или аминогруппа, необя зател ьно зам еще н ная заместителем (заИзобретение относится к химии азотсодержащих органических соединений, в частно„„. Ж„„ 1801107 А3 (si1s С 07 D 233/64, С 07 С 233/02

219/18, А 61 К 31/415 местителями), выбранными из группы, со держащей низший алкил или ацил; RzH или низший алкил, либо R! и Rz, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший)алкил, ацил (низший)алкил, оксо или ацил; Вз-Н или низший алкил; R4— низший алкил. Ингибирование активности ренина плазмы крови ИКБо (М) от 4,0 . 10

-9 до 8,7 10 . Реагент 1 соединение ф-лы где R7 Н или Nзащитная группа,,или его реакционноспособное по аминогруппе, или его соль. Реагент 2:

R!RzNCOOH(CHIC<>H)C00H или его реакционноспособное производное по карбок- а сильной группе, или его соль. Условия О реакции: с удалением, если необходимо, Nзащитной группы. Если R1-группа ВбйзИ-А-, где Ra — низший алкоксикарбонил. А — ни- с зший алкилен, если необходимо удаляют низший алкоксикарбонил с выделением (А) целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл. сти к способу получения новых аминокислотн ых производных общей формулы

1801107 сн

1 8-СООСНСООН

2 где R< — низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из груп- 10 пы, содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу формулы

15 где Вв — водород или ацил и R6 — водород или низший алкил, арил или аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (за- 20 местителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил или ацил;

R2 Водород или низший B/lKvlR, или Ri и Rz, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными из группы, содержащей низший алкил, гидрокси(низший алкил, низший алкокси(низший)алкил, ацил(низший)алкил, оксо З0 или ацил; где Вз — водород или низший алкил;

R4 — низший алкил, или его солей, которые обладают ингибирующей активностью против ренина и могут быть использо- З5 ваны при лечении гипертензии и сердечной недостаточности у человека или животных.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений общей фор — 40 мулы (1), обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения, который заключается в том, что соединение общей 45 формулы: (1, б):

0 v" О где Rz, Рз, R4, Рв и А определены выше, или его соли.

B следующих препаратах и примерах в качестве пластинки для тонкослойной хро50 матографии используют Kieselgel 60Г

254/Товарный знак; изготовитель Merck L.

Со, (толщина 0,25 мм).

Приготовление 1, К смеси, состоящей из трет-бутоксикар55 бонил-М-метил- /3-аланина (1,02 г) и морфолина (0,48 г) в сухом хлористом метилене, прибавляют хлоргидрат N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,05 г) с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение ночи.

NRq сн сн, H N=CH-CONH-CH CH=Rq. ! l 3

СН2 СН2

R, г -.ь соо-cH-cpN-ск-coNH-cH cH Rq

2 3

ОН где R7 — водород или N-защитная группа; Вз и R4 определены выше, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R1 и Rz определены выше или его реакционноспособные производные по кэрбоксильной группе, или с его солью, и, если необходимо, удаляют N-защитную группу полученного в результате соединения с получением соединения общей формулы (1) ?4 0 сн снг

СО СН-СО -СН-CONH CH — CH — R2 1

Ц6 OH где R>, R2, Rs и R4 определены выше, или его соль, или соединение общей формулы(1,а):

NH

СК СН

I

N- COO-СН-CON-CH-CON H-CHCH- R

6.14 г

1 ч

Rь OH где R8 — низший алкоксикарбонил; А — низший алкилен; Rz, Вз, R4 и R6 определены выше, или его соль подвергают реакции удаления низшей алкоксикарбонильной группы с получением соединения общей формулы

СН2 СК2 СН2

Н-С00-СН-CON-CH-CONH-CH-CH-R

I М

Ц ОН

1801107

После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате, Полученный раствор поочередно промывают 1 -ным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия. Затем раствор сушат над сульфатом маГния и упаривают при пониженном давлении с выходом 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- р -аланил)морфолина (1,36 г), Rf . 0,57 (метанол:хлороформ, 10%, об/об).

Приготовление 2.

Раствор, содержащий 4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-Р -аланил)морфолин (1,37 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл), перемешивают при 0 С в течение 1 ч, После упаривания растворителя получают трифторацетат 4-(N-метил-/3-аланил)морфолина (1,44 г).

Rf: 0,17 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об), Приготовление 3, В соответствии с методикой Приготовления 1 получают следующие соединения: (1) 4 (N-трет-бутоксикарбонил-N-метилР-аланил)тиоморфолин (798 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- /3аланина (610 мг) и тиоморфолина (372 мл)

Rf: 0,79 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), (2) 2-((К-трет-Бутоксикарбонил-N-метил- Р-аланил)амино)-тиазол (639 мл) получа@т из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- -аланина (610 мг) и 2-аминоти азола (361 мг).

Af: 0,63 (хлороформ;метанол, 9:1 об/об), (3) 2-((N-трет-Бутоксикарбонил-N-метил- Р-аланил)-аминометил)пиридин (902 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-Й-метил- Р-аланина (610 мг) и 2-пиколиламина (389 мг).

4 : 0,55 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), (4) 4-(2-(N-трет-Бутокси карбонил-N-метил- j3-аланил)-аминоэтил)морфолин (931 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- /3-аланина (610 мг) и 4-(2-аминоэтил)-морфолина (469 мг). Rf: 0,53

{хлороформ:метанол 9:1, об/об). (5) 2 (2-N-(N-трет-Бутоксикарбонил-Nметил-Р -аланил)-N-метиламиноэтил)пиридин (1,08 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-N-метил- /3 -аланина (711 мг) и

2-(2-метиламиноэтил)пиридина (572 мг).

Rf: 0,61 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (6) 1-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-метилР-аланил)-4-метилпиперазин (460 мг) пол5

55 учают из смеси К-трет-бутоксикарбонил-Кметил-Р -аланина (711 мг) и 4-метилпиперазина (421 мг).

Rf: 0,45 (хлороформ-метанол, 9:1, об/об).. (7) 2-(N-(N-трет-Б уток с и кар 6 он ил-Nметил- /3-аланил)-N-метиламино)пиридин (324,3 мг) получают из N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-Р-аланина (508 мг) и 2-(метиламино)пиридина (325 мг).

Rf: 0,63 (хлороформ:метанол: 9:1, об/об). (8) 3-((N-трет-Бутоксика рбонил-N-метил- ф-аланил)-аминометил) пиридин (1,03 г) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-К-метил- Р -аланина (711 мг) и 3-пиколиламина (454 мг).

Rf: 0,43 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (9) 1-(N-трет-Бутоксикарбонил-К-метилР -аланил)-1,2,3,6-тетрагидропирин (645 мг) получают из смеси П-трет-бутоксикарбонилN-метил-/3-аланина (813 мг) и t,2,3,6-тетрагидропиридина (399 мг).

Rf: 0.68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (10) N-Изопропил-N -трет-бутоксикар- Р о бонил-M-метил- /3-аланинамид (893 мг) получают из N-трет-бутоксикарбонил-Пметилаланина (813 мг) и изопропиламина

{284 мг).

Rf: 0,62 (хлороформ:метанол, 9: I, об/об). (11) Сложный этиловый эфир (N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-/3-аланил)глицина получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-M-метил-P -аланина (600 мг) и хлористоводородной соли этилового эфира глицина {495 мг), Rf: 0,50 (этилацетат). i (12) N,N-Диметил-N -трет-бутоксикар-, у бонил-К -метил-/ -аланинамид (1,15 г) пол-,/

C( учают из смеси N-трет-бутоксикарбонил- Г

N-метил- /3-аланина (1,02 г) и хлористоводородного диметиламина (0,45 г).

Rf: 0,50 (метаíon-xлороформ, 10, o6/об). (13) 4-(M-трет-Бутоксикарбонилсаркозил)морфолин (386 мг) получают из смеси

К-трет-бутоксикарбоHèëсаркозина (284 мг) и морфолина (144 мг).

Rf: 0.66 (метанол:хлороформ, 10 j, об/об). (14) 4-(N-трет-Бутоксика рбонил-N-метил- /3-аланил)морфолин (738,4 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонил-Nметил- /3 -аланина (610 мг) и морфолина (290 м г).

Rf: 0.41 (этилацетат:н-гексан, 3:1, об/об), (15) 2 (N-(N-трет-Бутоксикарбонилсаркозил)-M-метиламино)этилбензол (897,4 мг) 1801107

10

В ; 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об).

Приготовление 6.

К раствору, содержащему дихлоргидрат

35 N,N -диметилгидразина (940 мг) и триэтилаI мин (2,15 г) в хлористом метилене (30 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (970 мг). Смесь перемешивают при 0 С в течение

0 1 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием 1М бикарбонатом натрия и водой и высушивают над сульфатом натрия, После упаривания

5 растворителя получают N-изобутоксикарбонил-N,N -диметилгидразин (922 мг) в виде

1 масла, Rt: 0,78 (хлороформ:метанол, 10:1. об/об).

50 Приготовление 7, В соответствии с методикой Приготовления 6 получены следующие соединения, (1) N-(Морфолинокарбонил)-N, N -димеI тилгидразин (1,7 г) получают из смеси дих5 лоргидрата N,N-диметилгидразина (1,33 r) и хлорида морфолинкарбонила(1,50 г).

Rf: 0,52 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (2) N-Бензилоксикарбонил-N,N -димеI тилгидразин (4,78 г) получают из смеси дихПриготовление 4. 4 (1) К раствору, содержащему N-трет-бутоксикарбонилсаркозинал (1,5 г) и гидрохлорид сложного метилового эфира глицина (1,63 г) в метаноле (60 мл) прибавляют цианоборогидрид натрия (544 мг) в метаноле (10 4 мл) при температуре окружающей среды.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при той же температуре. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим последовательным промыванием,lM раствором бикарбоната натрия и водой, высушиванием над сульфатом магния и концентрированием при пониженном давлении, Осадок очищают конечной хроматог- 5 рафией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом сложного метилового эфира N-(2-(К-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)этил)-глицина (1,04 r) в виде масла. получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (568 мг) и N-метил-N-фенилэтиламина (446 мг).

Rf: 0,47 (этилацетат: н-гексан, 3;1, об/об). (16) N, N-Диметил-N,-трет-бутоксикарбонилсаркозинамид (1,08 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (0,95 r) и хлоргидрата диметиламина (0,45 г).

Rf: 0,41 (метанол:хлороформ, 10 „ об/об). (17) N-н-Бутил-N-трет-бутоксикарбонилсаркозинамид (581 мг) получают из смеси

N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (473 мг) и н-бутиламина (201 мг).

Rf: 0,50 (этилацетат;бензол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об). (18) 4-((й-трет-Бутоксикарбонилсаркозил)аминометил)пиридин (595,3 мг) получают из смеси N-трет-бутоксикарбонилсаркозина (473 мг) и 4-пиколиламина (297 мг).

Т, пл. 115-116 С.

Rf: 0,50. (метанол:хлороформ, 1;6, об/об). (19) N, N-Ди метил-N-трет-бутокси ка рбонил-D-пролинамид (659,1 мг) получают из смеси N-трет-бутоксика рбонил-D-пролина (455 мг) и хлоргидрата диметиламина (180 м г).

Rt; 0,27 (этилацетат:бензол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об).

Трет-бутоксикарбонильные группы, полученные в данном П риготовлении соединений, удаляют по методике Приготовления

2 и полученные в результате этого производные соли трифторуксусной кислоты используются в качестве исходного материала в Приготовлении 3.

Rt: 0,69 (хлороформ;уксусная кислота:метанол, 8:1:1, об/об). (2) Раствор сложного метилового эфира

N-(2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)этил)глицина (1,06 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) перемешивают при 0 С в течение 1 ч. После упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в 6 н.аммиаке в метаноле (20 мл). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин и после концентрирования в вакууме получают 1-метил-2-пиперазинона (490 мг) в виде масла.

Rf: 0,28 (хлороформ;метанол, 10;1, об/об).

Приготовление 5, (1) Сложный метиловый эфир М-(И-третбутоксикарбонил- 2-(S)-пирролидинилметил) глицина (808 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 4 (1) из смеси Ктрет-бутоксикарбонилпролинала (1,99 r) и гидрохлорида сложного метилововго эфира глицина (1,88 r).

Rf: 0,31 (этилацетат). (2) 6 (S)-2-Оксо-1,4-диазабицикло(4.3,0)нонан (410 мг) получают по методике, аналогичной Приготовлению 4 (2) из смеси N(N-трет-бутоксикарбонил-2 (S)-пирролидинилметил)глицина сложного метилового эфира (800 мг).

1801107

5

20 лоргидрата N,N-диметилгидразина (4 г) и

1 хлорида бензилоксикарбонила (4,8 мл).

Rr. 0,56 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).. (3) 1-Бензилоксикарбонилпиразолидин (8,26 г) получают из дихлоргидрата пиразолидина (5,81 г) и бензилоксикарбонилхлорида (6,624 г).

Rr. 0,61 (хлороформ:метанол, 9:1. об/об). (4) 1-Бензилоксикарбонилпергидропиридаэин (9,20 г) получают из смеси дихлоргидрата пергидропиридазина (6,68 г) и бензилоксикарбонилхлорида (7,123 г), Rr: 0,29 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 8.

К раствору дихлоргидрата N,N-димеI тилгидразина (1,33 г) и триэтиламина (2,02 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), который охлаждают до 0 С, прибавляют изопропилизоцианат (851 мг). Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (50 мл), Раствор затем промывают последовательно 1М раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают И(изопропилкарбамоил)-N-N-диметилгидразин (771 мг) в виде

1 масла.

Rf: 0,48 (хлороформ:метанол), 10:1, об/об), Приготовление 9.

N-(Бензилкарбамоил)-N,N-диметилгидразин (1,07) получают по методике, описанной в Приготовлении 8, из смеси дихлоргидрата N,N-диметилгидразина (1,33 г) и

I бензилизоцианата (1,33 r).

Rg: 0,47 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 10.

К раствору N-бензилоксикарбонилN,N -диметилгидразина (1,2 г) в сухом тетраI гидрофура не (20 мл) и риба вля ют метилизоцианат (352 мг) при 0 С. Реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 6 ч.

После упаривания растворителя полученный осадок растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают нэд сульфатом магния, После упаривания растворителя остаток растворяют в метаноле (20 мл) с водой (2 мл), Раствор гидрируют на

10% палладия на угле (100 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом

N-(метил карбамоил)-N, N-диметил гидрэзи— на 592 мг) в виде масла.

R< 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/o6), Приготовление 11.

В соответствии с методикой Приготовления 10 получают следующие соединения: (1) 1-И за пропил кар бамоил пиразолидин (845 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1, 237 г) и изопропилизоцианата (510,6 мг).

Вг: 0,52 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (2) 1-Метилкарбамоилпиразолидин (774 мг) и получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и метилизоцианата (354 мкл), R<: 0,42 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об) Приготовление 12, К раствору N-бензилоксикарбонилN,N -диметилгидразина (1,6 г) в толуоле (30

I мл) прибавляют трихлорметилхлорформиат (0,553), После нагревания раствора с обратным холодильником в течение 30 мин к нему прибавляют диметиламин (672 мг) и триэтиламин (2 г) при 0"С, После упаривания растворителя, осадок растворяют в этилацетате (50 мл), Полученную смесь поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, раствором 1М бикарбоната натрия и водой с последующим высушиванием нэд сульфатом магния. После упаривания растворителя остаток растворяют в метаноле (20 мл) с водой (20 мл). Затем реакционный раствор гидрируют на 10% палладия на угле (100 мг) при давлении водорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтрования и концентрирования раствора в вакууме получают

I I

N-(N, N-ди метил ка р бама ил)-N, N-диметилгидразин (820 мг) в виде масла.

Rr: 0,47 (хлороформ:метанол, 10:1, об/o6), Приготовление 13, К раствору N-трет-бутоксикарбонилсаркозинала (3,46 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл), охлажденном до-78 С, прибавляют по каплям раствор изопентилмагнийбромида, полученного из изопентилбромида (30,8 г) и магния (4,86 r) в сухом тетрагидрофуране (200 мл). После завершения введения реагентов реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч, После прибавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора хлористого аммония (200 мл) полученный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (300 мл х 2). Соединенный экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (в качестве элюента используют

20% этилацетат в н-гексэне) с получением

1801107

1-(й-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)

-2-окси-5-метилгексин (3,96 r), Rg 0,53 (гексан:этилацетат, 2:1, об-об).

Приготовление 14.

К раствору 1-(N-трет-бутоксикарбонилN-метиламино)-2-окси-5-метилгексана (2,45 г) и триэтиламина(3,03 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) прибавляют серный ангидридпиридиновый комплекс (4,77 г) при охлаждении в ледяной бане. После перемешивания смеси при температуре окружающей среды в течение ночи ее выливают в воду со льдом (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл х 2). Экстракт промывают водой, просушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем (в качестве элюента использу1 ют 20 этилацетат в н-гексане) с выходом

1-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)

-2-оксо-5-метилгексана (2,15 r).

Rt 0,73 (гексан:этилацетат, 5:2, об/об).

Приготовление 15, К раствору N-трет-бутоксикарбонилI

N,N-диметилэтилендиамина (1 r) и триэтиламина (537 мг) в хлористом метилене (20 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют морфолинокарбонилхлорид (794), Полученную смесь перемешивают при 0 С в течение 1 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) с последующим промыванием поочередно 5/-й соляной кислотой, раствором 1М бикарбоната натрия и водой и высушиванием над сульфатом магния, При упаривании растворителя получают N-трет-буто кси кар бонил-N-(Морфолин ока рбон ил)-К, К-диметилэтилендиамин (1,11 г) в виде масла, К ; 0,62 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 16, В соответствии с методикой Приготовления 15 получают следующие соединения: (1) N-трет-Бутоксикарбонил-N- èçoáóI тил-N,N-диметилэтилендиамин (1,42 r) из Nтрет-бутоксиркарбонил-N,N-диметилэтилендиамина (1,2 r) и изобутилхлорида (668 мл).

Rg: 0,31 (н-гексан;этилацетат, 1;1, o6/îб). (2) N-трет-Бутоксикарбонил-N-изовалеI рил-N,N-диметилэтилендиамин (1,17 r) и Nтрет-бутоксикарбонил-N, N-диметилэтилендиамина (850 мг) и хлористого изовалерила (0,55 мл).

R<: 0,75 (хлороформ;метанол, 10;1 об/об). (3) 1-(N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино)-4-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино)бутан (478 мг) из 1-(N-(трет-бутокси5

55 карбонил)-N-метиламино-4-метиламинобутана (500 мг) и морфолинокарбонилхлорида (363 мг).

Rr: 0,30 (этилацетат). (4) 1-(N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метил ами но)-3-)N-(мо рфол и н ока рбон ил)-N-метиламино)пропан (930 мг) из 1-(N-(трет-бутокси ка рбо н ил)-N-метил а мино)-3-метиламинопропана (600 мг) и морфолинокарбонилхлорида (444 мг) и триэтиламина (301 мг).

Rg: 0,34 (этилацетат). (5) 1-(N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино)-5-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино)аентан (881 мг) из 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино)-5-метиламинопентана (576 мг), морфолинокарбонилхлорида (374 мг) и триэтиламина (253 мг). йг: 0,74 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), Приготовление 17.

К смеси, состоящей из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино)валериановой кислоты (2,173 г) и морфолина (1,045 г) в безводном хлористом метилене (22 мл) прибавляют г хлоргидрат N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,30 r) порциями при комнатной температуре в течение 3 ч, растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси этилацетата (100 мл) с водой (100 мл), Органический слой промывают поочередно 0,5 н. соляной кислотой (100 мл), водой (100 MR), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором (100 мл), а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают 4-(5-(Nтрет-бутоксикарбониламино)валерил)морфолин (1,668 г) в виде масла, R< 0,37 (этилацетат), Приготовление 18, К раствору 4-(5-(N-трет-бутоксикарбониламино)-валерил)морфолина (1,656 г) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл) прибавляют гидрид натрия 60 -я дисперсия в минеральном масле, (347 мг) и иодистый метил (2,462 г) при 0 — 5 С в атмосфере азота, После перемешивания смеси в течение 6 ч при комнатной температуре ее прибавляют к этилацетату (200 мл) с водой (200 мл), Органический слой промывают nooseредно 0,5 н.соляной кислотой (200 мл), водой (200 мл), водным раствором бикарбоната натрия (200 мл), водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл), а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают 4-(5-(N-метил-N-третбутокси карбониламино)валерил)морфолин (1,093 г) в виде масла.

R<: 0,38 (этила цетат).

Приготовление 19.

1801107 с

К смеси, состоящей из N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-Р-аланина (6,097 г) и триэтиламина (4,18 мг) в этилацетате (60 мл) прибавляют по порциям 2-бромацетофенона (5,972 г) при 0 — 5 С, После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды растворитель упаривают, а полученный осадок растворяют в этилацетате (200 мл). Раствор промывают пбочередно 0,5 н,соляной кислотой (200 мл), водой (200 мл) и соляным раствором (200 мл) и Высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают N-третбутоксика рбонил-N-метил- Р-ала нина сложный фенациловый эфир (8;54 г) в виде ма сла.

Rg: 0,53 (н-гексан;этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 20. (1) N-Изоп ропил-5-(N-трет-бутокси карбониламино)валерамид (1,524 г) получают по методике, описанной в Приготовлении

17, из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино)валериановой кислоты (2,173 г) и изопропиламина (673 мг). . T, пл. 93,5-95 С. (2) Амид-N-изопропил-К-метил-5-(N-метил-N-трет-буто ксикарбониламино)валериановой кислоты (1,399 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 18, из амида-N-изопропил-5-(N-трет-бутоксикарбониламино)валериановой кислоты (1,502 г) и иодистого метила (4,951 г).

Rg: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об), Приготовление 21. (1) Метил-5-(N-трет-бутоксикарбонил-Nметиламино)валерат (563 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 18, из 5-(N-трет-бутоксикарбониламино)валериановой кислоты (2,716 г) и иодистого метила (14,20 г), Rg: 0,62 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об). (2) Смесь, состоящую из метил 5-(Nтрет-бутоксикарбонил-N-метиламино)валерата (557 мг) в метаноле (6 мл) и 1 н.раствора гидроксида натрия (3,41 мл), перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч, Раствор концентрируют в вакууме, полученный остаток сливают в смесь из воды (20 мл) и диэтилового эфира (20 мл). Водный слой отделяют и подкисляют 1 н.соляной кислотой, а затем экстрагируют этилацетатом (20 мл х 3). Экстракт собирают и промывают последовательно водой (40 мл х 2) и соляным раствором (40 мл) с последующим высушиванием над сульфатом магния, После упаривания растворителя выходит 5-(N-трет-бутоксикарбонилМ-метиламино)валериановая кислота (470 мг) в виде масла..

Rt, 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об).

5 (3) Амид валериановой кислоты (384 мг) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, из 5-(N-трет-бутоксикарбонилN-метиламино)валериановой кислоты (454 мг) и изопропиламина (132 мг).

10 Rt", 0,17(н-гексан:этилацетат 1:1, об/об).

Приготовление 22. (1) 4-(4-(N-трет-Бутоксикарбониламино)бутирил)морфолин (1,73 г) получают по методике, описанной в Приготовлении 17, 15 из 4-(N òðåò-бутоксикарбониламино)масляной кислоты (2,03 г) и морфолина (0,88 г), Rt, 0,50 (хлороформ:метанол, 10:1. об/об). (2) 4-(4-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-ме20 тиламино)бутирил)-морфолин получают по методике Приготовления 18.

Rf: 0,58 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 23, 25 (1) N-Изоп ропил-4-((N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)бутирамид (3,13 г) получают по методике Приготовления 17 из

4-(К-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино) масляной кислоты(3,26 г) и изопропиламина

30 (0,91 г).

Rt: 0,62 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об). (2) N-Изоп ро пил-N-,ìåòèë-4-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)бутирамид

35 получают по методике Приготовления 18.

Rt: 0,72 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об).

Приготовление 24. (1) N-трет-Бутоксикарбонил-M-метил40 P -àëàíèíà сложный метиловый эфир (15,12 г) получают по методике Приготовления 18 из N-трет-бутоксикарбонил- Р-аланина (28,38 г) и иодистого метила (102.1 г).

Rr: 0,61 (н-гексан:этилацетат, 1:1, 45 об/об). (2) К раствору сложного метилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-N-метил-/3 -аланина (3,911 r) в метаноле (20 мл) с водой (20 мл) прибавляют борогидрат натрия (6,81 г)

50 порциями при 4 С с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируют в вакууме, а остаток разделяют между этилацетатом (100 мл) и 0,5 н.со55 ляной кислотой (100 Mn). Выделенный органический слой промывают поочередно

0,5 н,соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). водой (100 мл) и соляным раствором

1801107

10

30

55 (100.мл), а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропанол (2,48 г) в виде масла, Rf: 0,28 (н-гексан:этилацетат, 1;1, об/об). (3) Раствор, содержащий 3-(К-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропанол (2,4 г) и триэтиламин (2,07 г) в хлористом метилене (25 мл), охлаждают до 0 С и обрабатывают метансульфонилхлоридом (1,883

r). После перемешивания в течение 1 ч при

0 — 4 С раствор упаривают в вакууме. Остаток разделяют на фазы этилацетатом (25 мл) и водой (50 мл). Отделенный органический слой промывают поочередно 0,5 н.соляной кислотой (50 мл), водой (50 мл), водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл) и высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают 3-(N-третбутоксикарбонил-N-метиламино)п ропилметансульфонат (3,742 r) в виде масла.

Rt 0,18 (этила цетат). (4) К тщательно перемешанной суспензии гидрида натрия (336 мг; 60 дисперсия в масле) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) прибавляют по каплям раствор 3-(Nтрет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропилметансульфонат (2,139 г) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 5 мин. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь охлаждают до 0 С и по каплям прибавляют 2-метил-1-пропантил (758 мг) при

0 — 5 С, Далее смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают

24 ч. Затем при тех же условиях прибавляют еще 168 мг гидрида натрия и 379 мг 2-метил1-пропантиола, После перемешивания в течение дополнительных 16 ч растворитель упаривают, а полученный осадок растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор поочередно промывают 0,5 н,соляной кислотой (100 мл), водой (100 мл), водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и соляным раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют, Остаток хроматографируют на колонке из силикагеля с элюированием смесью н-гексана и этилацетата (6;4 об/об). Получают 3-(N-третбутоксикарбонил -N-метиламино)пропилизобутилсульфид (595 мг) в виде масла, Rg, 0,83 (н-гексан;этилацетат, 1;1, об/об), Приготовление 25, (1) К раствору 2-(N-трет-бутоксикарбонил)аминоэтантиола (3,55 r) в N,N-диметилформамиде (10 мл) прибавляют раствор 2,2 н.гидроксида натрия (10 мл) при охлаждении на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин с последующим добавлением раствора 2-иодп ропана (3,74 r) в N, N-диметил форма миде (2 мл) п ри охлаждении на ледяной бане, После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч реакционную смесь выливают в воду со льдом (20 мл). Смесь затем нейтрализуют 107;-й соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, (40 мл х 2). Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексана и этилацетата (8:1, об/o6). Получают 2-(N-трет-бутоксикарбониламино)этилизопропилсульфид (3,88 г), Rf 0,46 (гексан:этилацетат, 5;1, об/об). (2) 2-(N-трет-Бутоксикарбонил-N-метиламино)этилизопропилсульфид получают по методике, описанной в Приготовлении 18.

Rf; 0,55 (гексан:этилацетат, 5:1, об/об).

Приготовление 26, (1) К раствору N-трет-бутоксикарбонилN-метил-/3-аланина (610 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют оксалилхлорид (439 мл) и три капли N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. После упаривания растворителя осадок растворяют в сухом хлористом метилене (10 мл).и к полученному раствору прибавляют 2-меркаптопиридин (350 мг) при

0 С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 4 ч, После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (50 мл) с последующим промыванием поочередно 0,57-ым раствором соляной кислоты, 1М раствором бикарбонача натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают S-2-пиридил-3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)пропантиоат (490 мг) в виде аморфного порошка.

Rf: 0,61 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об). (2) К раствору 3-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)-пропантиоата $-2-пиридила (490 мг) в сухом тетрагидрофуране (20 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют по каплям раствор изобутилмагнийбромида, полученного из изобутилбромида (1,13 г) и магния (200 мг), в сухом тетрагидрофуране (30 мл), полученную реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Затем смесь выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (50 мл).

Образующуюся суспензию экстрагируют простым диэтиловым эфиром (50 мл х 2), 17

1801107

18 обьединенный экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют с выходом 1-(П-трет-бутоксикарбонил-П-метиламино)-3-оксо-5-метил-гексан (400 мг) е виде масла.

Rt; 0,64 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об).

Приготовление 27. (1) Смесь, состоящую из этилендиамина (308 г) и метилизобутирата (87,15 r), перемешивают при 80 С в течение 15 ч. После удаления избытка этилендиамина при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Осадок фильтруют, а фильтрат выпаривают и после перегонки получают N-изобути рилэтилендиаMèн (84,45 г), Т. пл. 106 — 108 С. 1 мм Hg, (2) Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (137,5 r) в хлористом метилене (1 л) прибавляют по каплям к раствору N-изобутирилэтилендиамина (82,02 r) в хлористом метилене (1 n) при охлаждении на ледяной бане. Затем смесь перемешивают в течение

3 ч при температуре окружающей среды и растворитель упаривают при пониженном давлении, Осадок перекристаллизовывают из смеси растворителей н-гексан-этилацетат (2:1, об/об, 1,6 л) с выходом N-трет-бутоксикарбонил-И-изобутилэтилендиамина (117,6 г).

Т. пл. 116-117 С. (3) N-трет-Бутоксикарбонил-N-изобутирил-N,N- äèìåòèëýòèëåíäèàìèí (129 г) получают по методике Приготовления 18 из смеси трет-бутокси ка рбо нил-N- èçoáóòèëýтилендиамина (105 г) иодистого метила (85,2 мл) и 607 раствора гидрида натрия (38,3 г), Rf: 0,59 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Трет-бутоксикарбонильные группы полученных соединений в Приготовлениях 13—

27 удаляют по методике, описанной в

Приготовлении 2, и полученные в результате этого производные солей трифторуксусной кислоты используют в качестве исходных соединений в Приготовлении 33.

Приготовление 28.

В соответствии с методикой Приготовления 15 получены следующие соединения; (1) 1-Ацетил-2-бензилоксикарбонилпергидропиридазин (647 мг) из хлористого ацетила (195,5 мкл) и 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (550,7 мг), Rp: 0,68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (2) 1-Бензилоксикарбонил-2-бутирилпергидропиридазин (782 мг) получают из смеси хлористого бутирила (287,3 мкл) и 1бензилоксикарбонилпергидропиридазина (550,7 мг).

Rt: 0,79 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (3) 1-Бензилоксикарбонил-2-изобути5 рилпергидропиридазин (320 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонилпергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого изобутирила (116 мкл).

Rg: 0,84 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

10 (4) 1-Бензоил-2-бензилоксикарбонилпергидропиридазин (350 мг) получают из смеси 1-бензилокси карбонил пергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого бензоила (127 мкл).

15 Rt. 0,76 (хлороформ:метанол), 9;1, об/об). (5) 1-Бензилоксикарбонил-2-циклогексилкарбонилпергидропиридазин (427 мг) получают из смеси 1-бензилоксикарбонил20 пергидропиридазина (220,3 мг) и хлористого ци кл о ге кс ил ка р бо н ил а (148 м кл).

Rf: 0,83 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (6) 1-Ацетил-2-бензилоксикарбонил пиразолидин (222 мг) получают из ацетилхло25 рида (78,2 мкл) и 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (206,2 мг).

R<: 0,66 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (7) 1-Бензилоксикарбонил-2-изобутирилпиразолидин (1,796 г) получают из смеси

30 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и хлористого изобутирила (696 мкл).

Rr: 0,82 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (8) 1-Бензилоксикарбонил-2-метоксиацетилпиразолидин (937 мг) получают из сме35 си 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и метоксиацетилхлорида (366 мкл).

Rr: 0,74(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (9) 1-Бензилоксикарбонил-2-морфолинокарбонилпиразолидин (1,797 г) получают

40 из 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г) и морфолинокарбонилхлорида (0,897 г), Rg. 0,76 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

Приготовление 29.

45 В соответствии с методикой Приготовления 1 получены следующие соединения, (1) 1-Бензилоксикарбонил-2-(4-диметиламинобутирил)пиразолидин (1,47 г) из 1бензилоксикарбонилпиразолидина (1,237 г)

50 и 4-диметиламиномасляной кислоты хлоргидрата (1,01 г).

R<: 0,62 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). (2) 1-Бензилоксикарбонил-2-бензоиламиноацетилпиразолидин (1,36 г) получают

55 из смеси 1-бензилоксикарбонилпиразолидина (825 мг) и гиппуровой кислоты (717 мг).

Rr: 0,68 (хлороформ;метанол, 9;1, об/об), (3) 1-Бензилоксика рбонил-2-(N-трет-бутоксикарбонил-1-лейцил)пиразолидин (4,25 г) получают из смеси 1-бензилоксикарбо19 1801107 20 нилпиразолидина (2,475 г) и N-трет-бутоксикарбонил-1-лейцина (2,988 г).

Rr: 0,88 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (4) 1-Бензилоксикарбонил-2-(N-ацетил- 5

L-лейцил)пиразолидин (2,35) получен из 1бензилоксикарбонилпиразолидина (1,718 г) и N-ацетил-1=лейцина (1,422 г), В ; 0,70 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). Ы 10 (5) 1-Бензилоксикарбонил-2-(N— трет-бутоксикарбонил-N m-тозил-L-гистидин) пиразолидин (2,442 г) получают из смеси

1-бензилоксикарбонилпиразолидина (2,475 г) и N -трет-бутоксикарбонил-N -тозил-L- 15

0(Im гистидина (4,913 r).

Rt; 0,72 (хлороформ:метанол, 9:1, об/o6).

Бензилоксикарбонильные группы полученных соединений в Приготовлении 28 и 20

29 удаляют по методике, описанной в Приготовлении 10, и таким образом полученные соединения используют s качестве исходных материалов в Приготовлении 33.

Приготовление 30, 25

Трет-бутоксикарбонилглицилпиперазин (2,13 r) получают по методике Приготовления 1 из смеси пиперазина (1,034 г) и трет-бутоксикарбонилглицина (2,102 г), Т, пл. 169-170,5 С. 30

R<: 0,48 (хлороформ;метанол, 9;1, об/об).

Приготовление 31.

К раствору бензилового 2 (S)- îêñè-3-фенилпропаната (256 г) в сухом тетрагидрофу- 35 ране (10 мл) прибавляют трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,122 мл), Реакционную смесь охлаждают до 0 С, а затем прибавляют морфолин (348 мг), Смесь перемешивают при той же температуре в 40 течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (40 мл), Полученный раствор поочередно промывают 5 -й соляной кислотой, раствором 1М бикарбоната натрия и водой, а затем высу- 45 шивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют 25 этилацетат в н-гексане) с 50 получением бензил 2 (S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионата (367 мг) в виде масла.

Rg: 0,52 (этилацетат;н-гексан, 2;1, об/об). 55

Приготовление 32, К раствору бензил 2 (S)-окси-3-фенилпропионата (513 мг) в сухом тетрэгидрофуране (10 мл) прибавляют хлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (0,244 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждают до 0 С и прибавляют раствор, содержащий соль трифторуксусной кислоты 4-(N-метилP -àëàíèë)ìîðôoëèíà (1,44 г) и триэтиламин (701 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл).

Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение

2 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетэте (150 мл). Раствор промывают поочередно 50 -й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют 50 этилацетат в нгексане) с выходом бензил 2 (S)(N-2(морфолинокарбонилэтил)-N-ìåòèëàìèíoêàðáoíèлокси)-3-фенилпропионат (726 мг) в виде масла.

Rg: 0,49 (этила цетат).

Приготовление 33.

В соответствии с методикой Приготовления 31 или 32 получают следующие соединения, (1) Бензил 2 (S)-N,N-диэтиламинокарбонилокси)-3-фен ил пропионэт.

R<: 0,64 (н-гексан:этилацетат, 2;1, об/об). (2) Бензил 2 (S)-(2-метоксиэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат, и ; 0,63 (н-гексан-этилацетат, 2:1, об/об), (3) Бензил 2 (S)-(N-метоксикарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rr: 0,29 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об), (4) Бензил 2 (S)-(N-(2-оксиэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат, Rg: 0,67 (этилацетат). (5) Бензил 2 (S)-(N -ацетил-N-метил-N-метилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпропионат, Rg: 0,38 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об), (6) Бензил 2 (S)-(2(S)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

R<: 0,36 (н-гексан:этилацетэт, 2:1, об/об). (7) Бензил 2 (S)-(N-н-бутил-N-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат, Rt: 0,69 (н-гексан:этилацетат, 2;1, об/об), (8) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-фен-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Я ; 0,58 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об), 21

1801107

22 (9) Бензил 2 (S)-(2)(R)-метоксикарбонилпирролидин-1 карбонилокси) -3-фенилпропионат.

Rf; 0,35 (н-гексан. этилацетат, 2:1, об/об). 5 (10) Бензил 2 (S)-(N-н-бутил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат, К ; 0,67 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об). (11) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-фенилами- 10 нокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,65 (н-гексан:этилацетат, 2;1, об/об). (12) Бензил 2 (S)-(2($)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат. 15

Rf: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 2;1, об/об). (13) Бензил 2 (S)-гексаметилениминокарбонилокси-3-фенилпропионат, Rf: 0,19 (н-гексан:этилацетат, 2:1, 20 об/об). (14) Бензил 2 (S)-(2(R)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат, Rf: 0,16 (н-гексан:этилацетат, 2;1, об/об), 25 (15) Бензил 2 (S)-(N-(1(R)-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинока рбонилокси)-3

-фенилпропионат.

Rf: 0,58 (н-гексан:этилацетат, 1;3. 30 об/об). (16) Бензил 2 (S)-(N-(2-диметиламино- . карбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси}3-фен ил и ро и и онат.

Rf: 0,43 (этилацетат). 35 (17) Бензил 2 (S)-(N-морфолинокарбонил метил-N-метилами нокарбонилокси)-3фенилпропионат.

Rf: 0,35 (этилацетат). (18) Бензил 2 (S)-(N-диметиламинокар- 40 бонилметил-N-метиламинокарбонилокси)3-фенил и ропионат.

Rf; 0,44 (этилацетат), (19) Бензил 2 (S)-(N-(н-бутиламинокарбонилметил)-N ìåòèëàìèнокарбонилокси)-3 45

-фенилпропионат, Т. пл, 48 — 50 С.

Rf: 0,61 (этилацетат:гексан, 3:1, об/об), (20) Бензил 2 (S)-(N-(4-пиколиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилок- 50 си)-3-фенилпропионат.

Т, пл. 98-100 С.

Rf: 0,60 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об). 55 (21) Бензил 2 (S)-(N-(N-метил-N-фенэтиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf. 0,52 (н-гексан:этилацетат, 1:3, об/об). (22) Бензил 2 (S)-(2(R)-диметиламинокарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат, Rf: 0,31 (этила цетат), (23) Бензил 2 (S)-(6(Я)-2-оксо-1,4-диазабицикло(4,3.0)-нонан-4-карбонилокси)-3фенилпропионат.

Rf: 0,42 (этилацетат), (24) Бензил 2 (S)-(4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,41 (этилацетат), (25) Бензил 2 (S)-(3-оксопиперазин-1карбонилокси)-3-фен илп ропионат.

Rf 0,38 (этилацетат). (26) Бензил 2 (S)-(N-изобутоксикарбонил метил-N-метил а ми нока рбон ил окси)3фенилпропионат, Rf: 0,69 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об). (27) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-фенэтилоксикарбонилметиламинокарбонилокси)3-фенилпропионат.

Rf; 0,72 (н-гексан:этилацетат, 2;1, об/об). (28) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-(5-метил-2оксоэтил)-аминокарбонилокси)-3-фенил пр опионат.

Rf .0,62 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об). (29) Бензил 2 (S)-(М-метил-N-(2-окси-5метилгексил)-аминокарбон илокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,42 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об). (30) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2-оксопропоксикарбонилметил)- аминокарбонилокси)-3-фенил пропионат.

Rf: 0,82 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (31) Бензил 2 (S)-(N-(2-(этоксикарбонилметиламинокарбонил)-атил}-N-метиламинока рбон ил окси)-фен ил п роп ион ат.

Rf; 0.88 (хлороформ:метанол. 10;1, об/об), (32) Бензил 2 (S)-(2(S)-метоксиметилпирролидин-1-карбонил-окси)-3-фенил пропионат, R f; 0,92 (этила цетат). (33) Бензил 2 (S)-(N-(2-(2-морфолиноэтиламинокарбонил)-этил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,59 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (34) Бензил 2 (S)-(N-(2-(2-пиколиламинокарбонил)этил)-N-метилами нокарбонилокси)-3-фенил проп ион ат.

R f: 0,2 1 (этила цетат). (35) Бензил 2 (S)-(N-(2-пиридил)этил)-Nметиламино-карбонил(этил)-N ìåòèëàìèíoкарбонилокси)-3-фен ил и роп ион ат.

Rf: 0.15 (этилацетат), 23

1801107

24 (36) Бензил 2 (S)-(N-{2-(3-пиколиламинокарбонил)атил}-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,15 (этилацетат). (37) Бензил 2 ($) (N-(2 {N-(2-пиридил)-N- 5 метиламинокарбонил}-атил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,25 (этила цетат), (38) Бензил 2 ($)-(й-(2-изопропиламинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилок- 10 си)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,67 (этилацетат). (39) Бензил 2 ($)-(N-{2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-атил}-N-метиламинокарбон ил окси)-3-фен ил п poll èîíàò. 15 и ; 0,47 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (40) Бензил 2 (S)-(N-(2-тиоморфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилок<:и)-3-фенил п ропионат. 20

Rf: 0,76 (этилацетат), (41) Бензил 2 (S)-(N-{2-(2-тиазолиламинокарбонил)атил}-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат, Rf . 0,83 (этилацетат). 25 (42) Бензил 2 ($)-(N-{2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)-этил}-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,83 (этилацетат), (43) Бензил 2 ($)-(2-изопропилкарбамо- 30 илпиразолиди н-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rt: 0,73 (хлороформ:метанол, 9;1, об/об), (44) Бензил 2 (S)-(N-(метилкарбамоил)- 35

N,N-диметил гидразинкарбонилокси)-3-фенилпропионат, Rf: 0,68 (этила цетат). (45) Бензил 2 (S)-(N-(N,N-диметилкарбамоил)-N,N-диметилгидразинкарбонилокси) 40

-З-фенилпpollионат, Rf: 0,79 (этилацетат). (46) Бензил 2 ($)-(N -(морфолинокарбонил)-N,N-диметилгидразинкарбонилокси-3

-фен или роп и онат. 45

Rf: 0,36 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (47) Бензил 2 (S)-(N-(изопропил карбамоил)-N,N-диметилгидразинкарбонилокси)-3

-фенилпропионат. 50

Rf: 0,77 (этилацетат). (48) Бензил 2 (S)-(N -(бензилкарбамоил)М, N -ди метил гидр азин ка рбон ил окси)-3-фенилпропионат, Rf: 0,42 (хлороформ .метанол, 10:1, 55 об/об). (49) Бензил 2 (S)-(N-изобутоксикарбонил-N,N-диметилгидразинкарбонилокси)-3

-фенилпропионат.

Rf: 0,36 (хлорбформ:метанол, 10:1, об/об). (50) Бензил 2 (S) (N-(2-оксиэтил)-N-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,64 (этила цетат), (51) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2-{N-(морфол инока рбон ил)-N-метил а мино}атил)аминокарбон илокси)-3-фен ил и роп ион ат, Rf 0,43 (этилацетат). (52) Бензил 2 ($)-(N-метил-N-{2-(N-изобутирил-К-метиламино)атил}аминокарбонилокси)-3-фенилп ропионат.

Rf . 0,57 (этилацетат). (53) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-{2-(N-изовалерил-N-метиламино)атил}аминокарбонилокси)-3-фенил пропионат.

Rf, 0,64 (этилацетат). (54) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-(4-{N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино}бутил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf; 0,34 (этила цетат). (55) Бензил 2 (S)-(4-(4-морфолинокарбонилбутил)-N-метиламинокарбонилокси)-3фенилпропионат.

Rt: 0,34 (этилацетат). (56) Бензил 2 ($)-(3-оксипиперидинокарбонилокси)-3-фенилп ропионат (490 мг) получают из бензилового эфира 2 ($)-окси3-фенилпропионовой кислоты (513 мг), хлоргидрата 3-оксипиперидина(551 мг) и триэтиламина (405 мг).

Rf: 0,70 (этилацетат). (57) Бензил 2 ($)-(N-метил-N-(2-фенацилоксикарбонилэтил)-аминокарбонилокси)З-фенилпропионат, Rf: 0,78 (этилацетат). (58) Бензил 2 (S)-(N-4-(N-метил-N-изопропилкарбамоил)-бутил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,59 (этилацетат). (59) Бензил 2 (S)-(N-(4-изопропилкарбамоилбутил)-N-метиламинокарбонилокси)-3

-фенилпропионат, Rf: 0,56 (этила цетат), (60) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-(3-{N-(морфон илоксикарбонил)-К-метиламино}пропил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rf: 0,31 (этилацетат). (61) Бензил 2 ($)-(N-метил-N-(3-морфолинокарбонилпропил)-аминокарбонилокси)-3

-фенилпропионат, Rf: 0,20 (этилацетат:гексан, 5:1, об/об). (62) Бензил 2 ($)-(N-метил-N-{3-(N-изопропил-N-метилкарбамоил)пропил}аминокарбонилокси)-3-фенилпропионат. и ; 0,48 (этилацетат:н-гексан, 5:1, об/об). (63) Бензил 2 ($)-(N-метил-N-{2-(N-третбутоксикарбонил-N-метиламино)атил}-аминокарбонилокси)-3-фенилпропионат (1,6 r) 25

1801107

26 получают из смеси бензил 2 ($)-окси-3-фе/ нилпропионата (1,36 г) и N-трет-бутокси, карбонил-N,N-диметилэтилендиамина (1 г).

Rt: 0,59 (н-гексан:этилацетат, 1:1, o6/об). 5 (64) Бензил 2 (S)-(N-(3-изобутилтиопропил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rt: 0,53 (н-гексан:этилацетат, 1;1, об/об). 10 (65) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-(5-(N-(Морфолинокарбонил)-N-метиламино пентил/ аминокарбонилокси)-3-фен илп ропионат, Rt 0,43 (этилацетат). (66) Бензил 2 (S) (N-метил-N-(3-изопро- 15 пилка рбамоил пропил)-аминокарбонилокси)

-3-фен илп ропионат.

Rt: 0,32 (этилацетат:н-гексан, 5;1, об/об). (67) Бензил 2 (S)-(N-метил-N-(3-оксо-5- 20 метил гексил)аминока рбонилокси)-3-фенилпропионат, Rt; 0,52 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об). (68) Бензил 2 (S)-(N-(2-изопропилтиоэ- 25 тил)-N ìåòèëàìèíoêàðáoíèëoêñè)-3-фенилпропионат.

Rt; 0,46 (н-гексан:этилацетат, 2:1, об/об), (69) Бензил 2 (S)-(2-ацетилпергидропи- 30 ридазин-1-ка рбонилокси)-3-фен ил пропионат.

Rt, 0,.41. (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/o6). (70) Бензил 2 (S)-(2-бутирилпергидропи- 35 ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rt: 0,68- (этилацетат .н-гексан, 1:1, об/об). (71) Бензил 2 (S)-(2-изобутирилпергид- 40 ропи ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат, Rt: 0,66 (этилацетат:н-гексан. 1:1, об/об). (72) Бензил 2 (S)-(2-бензоилпергидропи- 45 ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rt,0,66 (этилацетат:н-гексан, 1;1, об/об). (73) Бензил 2 (S)-(2-циклогексилкарбо- 50 нилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат, Rt: 0,72 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/o6), (74) Бензил 2 (S)-(2-ацетилпиризолидин- 55

1-карбон илокси)-3-фен ил и роп ион ат.

Rt, 0,25 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об). (75) Бензил 2 (S)-(2-изобутирилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат, Rt: 0,50 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об). (76) Бензил 2 (S)-(2-метоксиацетилпиразол иди н-1-карбонил окси)-3-фен ил и pari ионат.

Rt: 0,20 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об). (77) Бензил 2 (S)-(2-(4-диметиламинобутирил)-пиразолидин-1-карбонилокси) -3-фенилпропионат, Rt; 0,17(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (78) Бензил 2 (S)-(2-бензоиламиноацетилпиразолидин-1-карбон илокси)-3-фенилпропионат..

Rt: 0,19 (этилацетат:н-гексан, 1;1, об/об). (79) Бензил 2 (S)-(2-метилкарбамоилмиразол иди н-1-карбон ил окси)-3-фен ил п ропионат.

Rt: 0,67 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), (80) Бензил 2 (S)-(2-морфолинокарбонилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилп роп ионат.

Rt; 0,45 (этилацетат). (81) Бензил 2 (S)-(2-(N-трет-бутоксикарбонил-L-лейцил)-пиразолидин-1-карбонил— окси)-3-фенилпропионат.

Rt: 0,50 (этилацетат:гексан, 1:1, об/об). (82) Бензил 2 (S)-(2-(N-ацетил-L-лейцил)пиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rt: 0,30 (этилацетат). (83) Бензил 2 (S)-(2-,(М-трет-бутоксикарбонил-N -тозил- L -гистидил)пиразолидин-1-кар- бонилокси)-3-.фенилпропионат.

Rt . 0,18 (этилацетат:н-гексан. 1:1, об/o6). (84) Бензил 2 (S)-(4-метилпиперазин-1карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rt: 0,25 (этилацетат). (85) Бензил 2 (S)-(4-метилкарбамоилпиперазин-1-карбонилокси)-3-фен илп ропионат.

Rt: 0,21 (этилацетат). (86) Бензил 2 (S)-(4-(трет-бутоксикарбонилглицин)пиперазин-1-карбонилокси)-3фенилпропионат, Rt-. 0,33 (этилацетат:н-гексан. 1;1, об/об). (87) Бензил 2 (S)-(4-(морфолинокарбон ил) пи пе разин-1-ка рбон ил окс и)-3-фен ил и— ропионат.

Rt: 0,49 (этилацетат). (88) Бензил 2 (S)-(3-оксипирролидин-1карбонилокси)-3-фенилпропионат.

Rt: 0,61 (атил ацетат), (89) Бензил 2 (S)-(2-оксазолидинон-3карбонилокси)-3-фенилпропионат, Rt: 0.41 (этилацетат:н-гексан. 1;1, об/об).

1801 107

28 (90) Бензил 2 ($)-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонилокси)-3-фенилп ропионат, R<; 0,81 (этилацетат;н-гексан, 1;1, об/об). (91) Бензил 2 ($)-(3-тиазолидинкарбонилокси)-3-фенил пропионат, Т, пл. 75 — 75,5 С.

К ; 0,75 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об). (92) Бензил 2 ($)-тиоморфолинокарбонилокси-3-фенилп ропионат.

Rt; 0,82 (этилацетат:н-гексан, 1:1, об/об). (93) Бензил 2 ($)-(2(R)-метил-3(R)-диметилкарбамоилморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионат, Rg: 0,64 (этилацетат), (94) Бензил 2 (S)-(2($)-изобутил-4-метил3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионат, Rt; 0,73 (этилацетат). (95) Бензил 2 ($)-(6($)-3-($)-морфолинокарбонилметил-2-оксо-1,4-диазабицикло (4,3,0)нона н-4-карбонилокси)-З-фенилп ров пионат.

Rr: 0,78 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об).

Приготовление 34.

К раствору бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2фенацилоксикарбонилэтил)аминокарбони.локси)-3-фенилпропионата (1 г) в уксусной кислоте (10 мл) прибавляют порциями цинковую пыль(1 г) при температуре окружающей среды. После тщательного перемешивания в гечение 2 ч к указанной смеси прибавляют еще цинковую пыль (0,2 г), Реакционную смесь перемешивают при той же температуре и отфильтровывают, а затем фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и 0,5 н.соляной кислоте (30 мл). Органический слой экстрагируют 1 н.раствором NaOH (20 мл х 3). Соединенный водный экстракт подкисляют до рН 2, используя 1 н,соляную кислоту, а затем экстрагируют хлороформом (50 мл х 3), Полученный экстракт промывают соляным раствором и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают бензиловый эфир 2 ($)(N-метил-N-(2-карбоксиэтил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (543 мг) в виде масла.

Rr: 0,11 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16;1;1, об/об).

Приготовление 35.

К смеси, состоящей из бензилового эфира 2 (S)-(N-метил-N-(2-карбоксиэтил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (460 мг) и изобутиламина (143 мл) в безводном хлористом метилене (10 мл) при5

55 бавляют по порциям хлоргидрат N-атил-Л (3-диметиламинопропил)-карбодиимида (274 мг) при 0 — 5 С. После перемешивания при той же температуре в течение 3 ч растворитель упаривают в вакууме и полученный осадок растворяют в этилацетате (30 мл), Раствор поочередно промывают 0,5 н.соляной кислотой (30 мл), водой (30 мл), водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (30 мл) и соляным раствором (30 мл), а затем высушивают над сульфатом магния, После упаривания растворителя получают бензиловый эфир 2 (S)-(N-метилN-(2-изобутил карбамоилэтил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (440 мг) в виде масла. . Вг: 0,59 (этилацетат).

Приготовление 36.

В соответствии с методикой Приготовления 35 получают следующие соединения. (1) Бензил 2 (S)-(N-(2-(N-метил-N-фенилкарбамоил)-этил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат (510 мг) получают из смеси бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2-карбоксиэтил)-аминокарбонилокси)-3-фенилпроп ионат (460 мг) и N-метиланилина (154 мг).

Кг: 0,74 (этилацетат). (2) Бензил 2 (S)-(N-(2-(N-метил-N-изобутилкарбамоил)-этил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат (586 мг) получают из бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2-карбоксиэтил)аминокарбонилокси)-3-фенил пропионата (846 мг) и N-метил-N-изобутиламина (230 мг), Rt; 0,70 (этилацетат). (3) Бензил 2 (S)-(N-(2-(N-метил-N-(2-пиколил)карбамоил)-атил)-П-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионат (941 Mr) получают из бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2-карбоксиэтил)а ми нока рбон ил окси)-3-фен ил и polluоната (771 мг) и N-метил-N-(2-пиколил)амина (257 м г).

Rt . 0,26 (этилацетат), (4) Бензил 2 (S)-(N-(2-циклопентилкарбамоилэтил)-N — метиламинокарбонилокси) -3.

-фенилпропионат (534 мг) получают из смеси бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2-карбоксиэтил)аминокарбонилокси)-3-.фенилпропионата (578 мг) и циклопентиламина (154 мг), Rf: 0,33 (этилацетат), (5) Бензил 2 (S)-(N-2-(2-метоксиэтилкарбамоил)этил-N-метиламинокарбонилокси)3-фенилпропионат(517 мг) получают из смеси бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2-карбоксиэтил)аминокарбонилокси)-3-фенилп ропионата (578 мг) и 2-метоксиэтиламина (136 мг), Rg: 0,60 (этилацетат), (6) Бензил 2 (S)-(N-(2-морфолинокарбамоилэтил)-П-метиламинока рбонилокси)-3фенилпропионат (721 мг) получают из смеси

29

1801107

30 бензил 2 (S)-(N-метил-N-(2-карбоксиэтил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионата (787 мг) и 4-аминоморфолина (251 мг).

Rf 0,09 (этилацетат), Приготовление 37, 5

К раствору, содержащему бензиловый эфир 2 ($)-(3-оксипиперидинокарбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (477 мг) в хлористом метилене (10 мл), прибавляют бихромат пиридиния (0,99 r), а затем пол- 10 ученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи.

Реакционную смесь пропускают через колонку с флоризилом (фирменное название: производимого фирмой Ftoridin Со, 60-100 15 меш), испол ьзуя в качестве эл юента простой диэтиловый эфир, а затем хлористый метилен. После выпаривания при пониженном давлении получают бензиловый эфир 2 (S) -(3-оксопиперидинокарбонилокси)-3-фе- 20 ., нилпропионовой кислоты (278 мг).

Rt . 0,65 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 38.

Бензил 2 (S)-(3-оксопирролидин-1-кар- 25 бонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовления 37.

Rt . 0,55 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 39, 30

К раствору бензил 2 ($)-(К-(3-изобутилтиопропил)-N- метиламинокарбонилокси)-3= . фенилпропионата (120 мг) в охлажденном льдом хлористом метилене (3 мл) прибавляют порциями м-хлор-надбензойную кислоту 35 (117 мг), После того как закончат введение указанной кислоты, охлаждающий раствор удаляют, а реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, Затем разбавляют этилацетатом (20 мл) и поочередно промывают 40

10%-ым водным раствором бисульфата натрия (20 мл х 2), водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл х 2), водой (20 мл) и соляным раствором.

После высушивания над сульфатом магния 45 и упаривания растворителя получают бензиловый эфир 2 (S)-(М-(3-изобутилсульфонилп ропил)-N-метиламинокарбонилокси)-3

-фенилпропионовой кислоты (145 мг) в виде масла, 50

Rg: 0,15 (н-гексан:этилацетат, 1:1, об/об).

Приготовление 40.

Бензил 2 (S)-(N-(2-изопропилсульфонилэтил)-N-метиламинока рбонилокси)-3-фен - 55 илпропионат получают по методике Приготовления 39.

Rg: 0,58 (этилацетат:н-гексан, 2:1, об/об).

Приготовление 41, К раствору бензил 2 (S)-(3-тиазолидинкарбонилокси)-3-.фенилпропионата (371 мг) в метиленхлориде (7 мл), охлажденном до

0 С, прибавляют 80% ю м-хлорнадбензойную кислоту (215 мг), Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Затем к ней прибавляют

10%-й водный раствор сульфита натрия и хлористый метилен и указанную смесь разделяют. Отделенный водный слой экстрагируют (2 раза) хлористым метиленом.

Соединенный экстракт промывают поочередно насыщенными растворами бикарбоната натрия и хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния и конденсируют при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывают н-гексаном с выходом бензилового эфира 2 ($)-(1-оксо-тиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (350 мг). Т. пл, 84 — 85 С.

Rt 0,29 (этилацетат).

Приготовление 42.

Бензил 2 (SH1-оксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовления 41.

Т, пл, 100 — 101 С.

R<: 0,24 (этилацетат).

Приготовление 43.

К раствору бензил 2 (S)-(тиазолидинкарбонилокси)-3-фенилпропионата (371 мг) в хлористом метилене (7 мл) прибавляют 80%ю м-хлорнадбензойную кислоту (431 мг).

Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Затем вводят 10%-й раствор сульфита натрия и хлористый метилен и полученную смесь разделяют. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Соединенный экстракт поочередно промывают 2 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, после высушивания над сульфатом магния и выпаривания при пониженном давлении получают бензил 2 (S)-(1.1-диоксотиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионат (330 мг).

Т. пл. 110,5 — 111,5 С, Rt: 0,84 (хлороформ;метанол. 9:1. об/об).

Приготовление 44.

Бензил 2 (S)-(1.1-диоксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионат получают по методике Приготовления 43. Т. пл. 7778 С.

Rg: 0.46 (этилацетат:н-гексан. 1:1. об/об).

Приготовление 45.

Раствор бензил 2 ($)-морфолинокарбонилокси-3-фенилп ропионата (300 мг) в метаноле (20 Mn) гидрируют на 10% палладия на угле (30 мг) при давлении водорода 3 атм в

1801107

32 течение 1 ч. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме с выходом 2 (S)-морфолинокарбонилокси-3-фенил пропионовой кислоты (220 мг) в виде масла, Rt: 0,59 (хлороформ:метанол:уксусная 5 кислота, 8:1: 1, об/об), Приготовление 46, Раствор бензил (S)-(N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3

-фенилпропионат (726 мг) в смеси метанола 10 (150 мл) с водой (10 мл) гидрируют на 107, палладиевой черни (80 мг) при давлении во- дорода 3 атм в течение 1 ч. После фильтрования и выпаривания раствора в вакууме получают 2 (S)-(N-(2-морфолинокарбонилэ- 15 тил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовую кислоту (573 мг), Т, пл. 120 — 124 С.

Rt: 0,67 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об), 20

Приготовление 47.

B соответствии с методикой Приготовления 45 или 46 получены следующие соединения, (1) 2(S)-(N,N-Диэтиламинокарбонилок- 25 си)-3-фенилп ропионовая кислота, Rt: 0,71 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8;1;1, об/об). (2) 2 (S)-(2-Метоксиэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.. 30

Rt: 0,55 (хлороформ; мета нол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об), (3) 2 (S)-(N-Метоксикарбонилметил-N- метиламинокарбонилокси) - 3 - фенилпропионовая кислота, 35

Rt: 0,60 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об). (4) 2 (S)-(N-(2-(2-Оксиэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, 40

Rt: 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1;1, об/об). (5) 2 (S)-(N-Ацетил-N-метил-N-метилгидразин окарбонилокси)-3-фен ил и ропио новая кислота. 45

Rt: 0,64 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (6) 2 (S)-(2(S)-Метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота. 50

Rt: 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16;1:1, об/об); (7) 2 (S)-(N-н-Бутил-N-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt-. 0,49 (хлороформ;метанол:уксусная 55 кислота 16:1:1, об/об), (8) 2 (S)-(N-Метил-N-фениламинокарбонилокси)-3-фенилропионовая кислота, Rt: 0,52 (хлороформ;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (9) 2 (S)-2(R)-Метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt: 0,50 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16;1:1, об/об). (10) 2 (SHN-н-Бутил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rt: 0,52 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об), (11) 2 (S)-(N-Метил-N-фениламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt: 0,52 (хлороформ;метанол;уксусная кислота, 16:1;1, об/об). (12) 2 (S)-(2(S)-Оксиметилпирролидин-1карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt, 0,31 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (13) 2 (S)-Гексаметиленаминокарбонилокси-3-фен ил и ропио новая кислота, Rt: 0,52 (хлороформ.метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (14) 2 (S)-(2(R)-Оксиметилпирролидин-1карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt; 0,29 (хлороформ;метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (15) 2 (S)-(й-(1(R)-Морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rt: 0,26 (метанол:хлороформ, 10, об/об).

Rt: 0,75 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об). (16) 2 (S)-(N-(2-Диметиламинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Т. пл. 138 †1 С.

Rt: 0,63 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8;1;1, об/об), (17) 2 (S)-(N-МорфолинокарбонилметилN-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропибновая кислота.

Rt: 0,16 (метанол;хлороформ, 10/ об/об).

0,53 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 8:1:1, об/об), (18) 2 (S)-((N-Диметилкарбонилметил)-Nметиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, В ; 0,51 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 8:1:1, об/об). (19) 2 (S)-(N-(н-Бутиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rt; 0,53 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об). (20) 2 (S)-(N-(4-Пиколиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, 33

1801107

34.Е Ь=

Rt: 0,08 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об), (21) 2 (S)-(N-(N-Метил-N-фенэтиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, 5

Rr: 0,66 (хлороформ:уксусная кислота, 8:1:1, об/об). (22) 2 (S) (2(R)-Диметиламинокарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фен илп ропионовая кислота. 10

Rt. 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об} (23) 2 (S)-(6(S)-2-Оксо-1,4-диазабициклс(4.3;0)нонан-4-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, 15

R<: 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об), (24) 2 (S)-(4-Метил-3-оксопиперазин-1карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота. 20

Rf: 0,25 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (25) 2 (S)-(3-Оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<: 0,30 (хлороформ; метанол:уксусная 25 кислота, 16:1:1, об/об). (26) 2 (S)-(N-Изобутоксикарбонилметил- .

N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилп ропионовая кислота.

Rr: 0,29 (хлороформ:метанол, 10:1, 30 об/об). (27) 2 (S)-(N-Метил-N-фенэтилоксикарбонилметиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rg: 0,31 (хлороформ;метанол, 10:1, 35 об/об), (28) 2 (S)-(N-Метил-N- (5-метил-2-оксогексил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rr: 0,18 (хлороформ:метанол, 10:1, 40

o6/oá). (29) 2 (S)-(N-метил-N-(2-о кси-5-метил ге ксил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rt: 0,19 (хлороформ:метанол, 10;1, 45 об/об). (30) 2 (S)-(N-Метил-N-(2-оксопропоксикарбонилметил)-аминока рбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, 50

Rt; 0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (31) 2 (S)-(N-(2-(этоксикарбонилметиламинокарбонил)атил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота. 55

Rt: 0,14 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (32) 2 (S)-(2($)-Метоксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<: 0,57 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (33) 2 (S) (N(2-(2-Морфолиноэтиламинокарбонил)-этил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rg: 0,16 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (34) 2 (S)-(N-(2-(2-Пиколиламинокарбонил)атил)-N-метиламинокарбонилокси)-3фенилпропионовая кислота.

Rr; 0,31 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16;1:1, об/об), (35) 2 (S)-(N/2/N-(2-(2-Пиридил)этил)-Nметиламинокарбонил/атил-П-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая . кислота.

Rt. 0,31 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16;1;1, об/об). (36) 2 (S)-(N-(2-(3-Пиколиламинокарбон ил)этил }-N-метила ми но ка рб он ил о кс и)-3фенилпропионовая кислота.

Rt: 0,16 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об), (37) 2 (S)/(N-/2/(N-(2-Пиридил)-П-метиламинокарбонил)-атил/N-метиламинокарбонилокси) -3-фенил и ропионовая кислота.

Rg, 0,34 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (38) 2 (S)-tN/(2-Изопропиламинокаобон ил этил)-N-метила ми но ка рбо н ил окси)-3фенилпропионовая кислота.

Й ; 0,40 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/o6). (39) 2 (S) (И-(2/(4-Метилпиперазин-1карбонил)этил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rg. 0,12 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (40) 2 (S)-(2-Изопропилкарбамоилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rg: 0,54 (хло 5оформ:метанол:уксусная кислота, 16;1;1, об/об). (41) 2 (S)-(N-(Метилкарбамоил)-N,N-диметилгидразинокарбонилокси)-3-фенил пр-опионовая кислота.

В ; 0,51 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (42) 2 (S)-(N-(N, N-Ди метил ка рбамоил)N, N- äèметил гидрази но ка рбонил окси)-3-фенилпропионовая кислота, Rr: 0,63 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1;1, об/об). (43) 2 (S)-(N-(Морфолинокарбонил)-N-Nдиметилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt: 0,08 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

1801107

4 (44) 2 (S) (N-(Изопропилкарбамоил)N,N-диметилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, R<: 0,53 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16;1:1, об/об). 5 (45) 2 (S)-(N-(Бензилкарбамоил)-N,N-диметилгидразинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rg: 0,40 (этилацетат:бензол;уксусная кислота, 20:20;1, об/об). 10 (46) 2 ($)-(N-Изобутоксикарбонил-N,Nдиметилгидразинокарбонилокси)-3-фенил- " пропионовая кислота.

Rg: 0,34 (этила цетат: бе н зол:уксусная кислота, 20:20:1, об/об), 15 (47) 2 ($)-(N-(2-Оксиэтил)-N-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<: 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1;1, об/об). 20 (48) 2 (S)-(N-Метил-N-(2/(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино)атил/аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rp: 0,33 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16;1;1, об/об). 25 (49) 2 (S)-(N-Метил-N-(2-(N-изобутирилN-метиламино)-этил)аминокарбонилокси)3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 104-109 С.

Rt; 0,43 (хлороформ:метанол:уксусная 30 кислота, 16;1;1, об/об), (50) 2 (S)-(N-Метил-N-(2-(N-изовалерилN-метиламино)-атил)аминокарбонилокси)3-фенилпропионовая кислота.

Т, пл. 108 — 110 С. 35

R<. 0,54 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16;1:1, об/об). (51) 2 (S)-(N-Метил-/4-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино)-бутил/аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, 40 (52) 2 (S)-(N-(2-(N-Метил-N-фенилкарбамоил)этил)-N-метиламинокарбонилокси)-3

-фенилп ропионовая кислота.

Rp: 0,25 (хлороформ;метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об), 45 (53) 2 ($)/(N-(2-(N-Метил-N-изобутил карбамоил)атил}-П-метиламинокарбонилокси)

-3-фенилпропионовая кислота, Rp: 0,35 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16;1;1, об/об). 50 (54) 2 ($)/(N-(4-Морфолинокарбонилбутил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt; 0,27 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16, 1, 1, об/об), 55 (55) 2 ($)-(3-Оксопиперидинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt . 0,52 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об), (56) 2 (S)-(N-Метил-N-(2-изобутилкарбамоилэтил)-аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, В ; 0,24 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (57) 2 ($)-(N-(4-(N-Метил-N-изоп ропилкарбамоил)бутил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rg; 0,44 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об), (58) 2 (S) (N-(4-Изопропилкарбамоилбутил)-N-метиламино кар бон илокси)-3-фен ил.пропионовая кислота. и ; 0,30 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (59) 2 (S)-(N-Метил-N-/3-(N-(морфонилокарбонил)-N-метиламино)пропил/амийокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rr: 0,21 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 10:1 об/об), (60) 2 ($)-(М-Метил-N-(3-морфолинокарбонилпропил)-аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота. и ; 0,18 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об), (61) 2 (S)-(N-Метил-N-(3-(N-изопропилN-метилкарбамоил)-пропил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rg: 0,19 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (62) 2 ($)-(N-Метил-N-(2-(N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)этил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rr: 0,52 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16;1:1, об/об). (63) 2 (S)-(N-/2/(N-Метил-N-(2-пиколил)карбамоил)атил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rr: 0,19 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1, 1, об/об). (64) 2 (S)-(N-(2-Циклопентилкарбамоилэтил)-N-метилами н ока рбон илокси)-3-фенилпропионовая кислота.

В ; 0,30 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (65) 2 (S)-(N-(2-(2-Метоксиэтилкарбамоил)атил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

В ; 0,21 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, f6:1;1, об/об). (66) 2 (S)-(N-(2-Морфолинокарбамоилэтил)-N-метиламинокарбон илокси)-3-фенилпропионовая кислота, и ; 0,16 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об), (67) 2 (S)-(N-Метил-N/5-(N-(морфолинокарбонил)-N-метиламино)пентил/аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

1801107

R<: 0,33 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об), (68) 2 (S)-(N-Метил-N-(3-изопропилкарбамоил и роп ил)-а ми но ка рбо н ил окси)-3-фенилпропионовая кислота, 5

Rg; 0,16 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об), (69) 2 (S) (N-Метил-N-(3-оксо-5-метил гексил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, 10

RI:; 0,17 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об). (70) 2 (S)-(2-Ацетилпергидропиридазин1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота. 15

Rg: 0,41 (хлороформ;метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об), (71) 2 (S)-(2-Бутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, 20

R<: 0,52 (хлороформ: мета нол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (72) 2 (Я)-(2-Изобутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота. 25

Rt: 0,49. (хлороформ:метанол:уксусная кислотаа, 16:1:1, об/об), (73) 2 (S)-(2-Бензоилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота. 30

В ; 0,47 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1;1, об/об). (74) 2 (S)-(2-Циклогексилкарбонилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3- фенилпропионовая кислота. 35

Rr: 0,55 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об), (75) 2 (S)-(2-Ацетил пиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<: 0,22 (хлороформ;метанол;уксусная 40 кислота, 16:1:1, об/об), (76) 2 (Я)-(2-Изобутирилкарбонилпиразалидин-1-карбонилокси)-3-фен ил и ропионовая кислота.

Rt, 0,36 (хлороформ;метанол:уксусная 45 кислота, 16;1;1, об/об). (77) 2 (S)-(2-Метоксиацетилпиразолиди н-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<; 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная 50 кислота, 16:1:1, об/o6). (78) 2 (S) (2-(4-Диметиламинобутирил)пиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, В ; 0,17 (хлороформ: метанол:уксусная 55 кислота, 16:1:1, об/об). (79) 2 (S)-(2-Бензоиламиноацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<: 0,32 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (80) 2 (S)-((2-Метилкарбамоилпиразолидин)-1-карбонилокси)-3-фен илп ропионовая кислота.

R<: 0,48 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (81) 2 (Я)-((2-Морфолинокарбонилпиразолидин)-1-карбонилокси)-3-фенилп ропионовая кислота.

Rg: 0,21 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (82) 2 (S)-(2/(N-Трет-бутоксикарбонил-1лей цил)пи разол иди н-1-ка рбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt: 0,40 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16.1;1, o6/об).(83) 2 (S)-(2-(N-Ацетил -1- лейцил) пиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rt . 0,22 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). / (84) 2 (S)-(2 (N -Трет-бутоксикарбонил-

N -тозил-1-гистидил)-пиразолидин-1- .

Im карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<: 0,16 (хлороформ;метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (85) 2 (S)-(4-Метилпиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<: 0,18(хлороформ:метанол, 9;1, об/об), (86) 2 (S)-(4-Метил карбамоил пиперазин1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rf: 0,11 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (87) 2 (S)-(4-(Трет-бутоксикарбонилглицил)п и пер азин-1-ка рбон ил о кси)-3-фе н илпропионовая кислота.

Rg: 0,24 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (88) 2 ($)-(4-Морфолинокарбонил)пиперазин-1-карбонилокси)-3-фен ил пропионовая кислота.

R<: 0,13 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16;1:1, об/об). (89) 2 (S)-(3-Оксопирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rg; 0,46 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (90) 2 (S)-(2-Оксазолидинон-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

В ; 0,15 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (91) 2 (S)-(2(R)-Метил-3(R)-диметилкарбонилморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота, Rp: 0,40 (хлороформ,метанол:уксусная кислота, 30;1:1, об/об).

1801107

40 (92) 2 (S)-(2(S)-Изобутил-4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rg; 0,45 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 30;1;1, об/об). 5 (93) 2 (S)-(6(S)-3(S)-Морфолинокарбонилм етил-2-оксо-1,4-диаза 6 и цикл о(4,3.0)н он а н

-4-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Rg: 0,10 (хлороформ;метанол, 10;1; 10 об/об).

Приготовление 48, К раствору бензилового эфира 2 (S) (N(2-тиоморфолинокарбонилэтил)- N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовой 15 кислоты (418 мг) в метаноле (5 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют 1 н,водный раствор NaOH (1,33 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После упаривания метанола водный 20 раствор с остатками щелочи промывают хлороформом (5 мл х 2). Затем водный раствор подкисляют до необходимого рН 25%й соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (10 мл х 2), Экстракт промыва- 25 ют водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и после высушивания над сульфатом магния и концентрирования при пониженном давлении получают 2 ($)(N-(2-тиоморфолинокарбонилэтил)-N-мети- 30 ламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовую кислоту (315 мг).

В ; 0,56 (хлороформ;метанол;уксусная кислота, 16;1:1, об/об).

Приготовление 49. 35

К раствору бензилового эфира 2 (S)-(1ч(2-изоп ропилтиоэтил)-N-ìåòèëàìèíoêàðáoнилокси)-3-фенилпропионовой кислоты (623 мг) в этаноле (10 мл) прибавляют 1 н.гидроксид калия при температуре окружающей 40 среды, реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 1 ч. Раствор упаривают в вакууме и остаток распределяют между водой (20 мл) и диэтиловым эфиром (20 мл), Водный слой отделя- 45 ют и подкисляютдо рН 2 10 -ым раствором соляной кислоты с последующим экстрагированием полученного продукта хлороформа (20 мл х 2). Экстракт и ромы вают водой (30 мл) и высушивают над сульфатом магния, 50

После упаривания растворителя получают 2 (S)-(N-(2-изопроп илтиаэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовую кислоту (485 мг).

Rp: 0,84 (хлороформ;метанол:уксусная 55 кислота, 8:1:1, об/об), Приготовление 50.

В соответствии с методикой Приготовления 49 или 49 получены следующие соединения; (1) 2 (S)-(N-(2-(2-Тиазолиламинокарбонил)атил)-N-метиламинокарбонилокси)-3фенилпропионовая кислота.

Rt: 0,56 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1;1, об/об), (2) 2 ($)-(N 2-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-1-карбонил)-атил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилп ропионовая кислота, Rt . 0,48 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (3) 2 (S)-(N-(2-Изобутилтиопропил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенил пропионовая кислота.

R<: 0,38 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16;1:1, об/об). (4) 2 ($)-(N-(3-Изобутилсульфонилпропил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

В ; 0,14 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (5) 2 ($)-(N-(2-Изопропилсульфонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<: 0,58 (хлороформ;метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об), (6) 2 (SH1,2,3,6-Тетрагидропиридин-1карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

R<; 0,37 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16;1;1, об/об). (7) 2 ($)-(3-Тиазолидинкарбонилокси)-3фенилпропионовая кислота, Rt: 0,44 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (8) 2 ($)-(1-Оксотиазолидин-3-карбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл. 148,5 — 149,5 С.

Rg; 0,17 (хлороформ:метанол:уксусная кислота; 16:1:1, об/об). (9) 2 (S)-(1,1-Диоксотиазолидин-3-карбонилокси)-3-фен ил п ропио нов а я кислота.

Rt: 0,19 (этилацетат), - (10) 2 ($)-Тиоморфолинокарбонилокси3-фенилпропионовая кислота.

Вг: 0,54 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 16:1;1, об/об), (11) 2 (S)-(1-Оксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Т. пл, 162-163 С.

ВГ: 0,19 (хлороформ:метанол;уксусная кислота, 16:1:1, об/об). (12) 2 ($)-(1,1-Диоксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионовая кислота.

Т, пл. 92,5-93 5 С.

Приготовление 51. (1) К раствору 1ч-трет-бутоксикарбонил1-циклогексилаланина (7.73 r) в сухом тетрагидрофуране (200 мл), который охлажден до

-78 С, прибавляют по каплям раствор, со41

1801107

5

20 держащий изопентилмагнийбромид, полученный из бромистого изопентила (46,4 г) и магния (7,47 г), растворенный в сухом тетрагидрофуране (500 мл). После того как закончат прибавление указанного раствора, реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды в течение 2 ч, а затем выливают в насыщенный водный раствор хлористого аммония (500 мл). Полученную смесь экстрагируют простым эфиром (500 мл х 2) и после соединения экстракта, высушивания над сульфатом магния и упаривания получают масло (10,1 г). Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле (1 кг), в качестве элюента используют 10%-й этилацетат в гексане, с выходом

2 (S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептана (3,03 r).

Rg: 0,67 (бензол:этилацетат, 4:1, об/об). (а) 2 п: -23,46 (с = 1,0, МеОН), (2) Раствор 2 (S) òðåò-бутоксикарбонилами но-1-ци клогексил-3(S)-окси-6-метил гептана (600 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 0 С в течение 30 мин, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (20 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и после упаривания в вакууме получают 2 (S)-амино-1-циклогексил-3(S)-îêcu-6-метилгептан (412 мг) в виде масла.

В ; 0,63 (хлороформ; мета нол:уксусная, кислота, 8,1;1, об/об). (3) К раствору N" -трет-бутоксикарбонилN -метил-N -тозил-1=гистидина (2,77 г) и 2

C(Im (S)-амина-1-цикл огексил-3(Я)окси-6-метил гептана (1,49 г) в сухом хлористом метилене (60 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют

N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (1,25 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (200 мл) и полученный раствор промывают поочередно 0,5%-ым раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния и сгущают при пониженном давлении, Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 1%-й раствор, метанола в хлороформе., с выходом 2 (S)-(Nтрет-бутоксикарбонил-N -метил-N m-тозил -гистидил)амино-1-циклогексил-3-(S)-окси-6-метилгептана (1,61 r) в виде аморфного порошка.

Т. пл, 55-58 С.

Rg: 0,56 (бензол:этилацетат:уксусная кислота, 20;1:1, об/об).

55 (4) Раствор 2 (S)-(N -трет-бутоксикарбоО нил-N метил-N m-тозил-1 -гистидил)амино1-циклогексил-3 (S)-окси-6-метилгептана (1,20 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивают при -5 С в течение 3 ч, После концентрирования полученной смеси в вакууме осадок растворяют в этилацетате (100 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и после упаривания в вакууме получают 2 (S)-(N -метил-М -тозилL-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (982 мг) в виде масла, Rt: 0,67 (хлороформ:метанол, 10:1, o6/o6), Приготовление 52, (1) Раствор, содержащий 2 (S)-трет-бутоксикарбониламино-1-циклогексил-3-окси-6-метилгептан (100мг) в смеси хлористого метилена (58,2 г) с диоксаном (400 мл), перемешивают при температуре в интервале 20-30 С в течение 1,5 ч, Затем прибавляют хлористый метилен (500 мл) и воду (500 мл) и отделенный водный слой экстрагируют хлористым метиленом (300 мл), Органические слои соединяют и промывают поочередно 5%-ым раствором соляной кислоты (400 мл), 25% аммиачной водой (300 мл) и водой (300 мл). Растворитель упаривают и маслянистый остаток растворяют в изопропиловом спирте (420 мл). Полученный раствор по каплям прибавляют к раствору

L-винной кислоты (34,4 г) в воде (52 мл) и изопропиловом спирте (570 мл) при температуре от 70 до 80 С, После охлаждения полученный осадок собирают фильтрованием с выходом неочищенной соли L-винной кислоты 2(S)-амино1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (51,9 г), Т. пл. 114-119 С. (а) о: -9,5 (с = 1,0, 50%-й водный метанол). (2) Указанную неочищенную соль (51,9 r) растворяют в изопропиловом спирте (986 мл) при нагревании с обратным холодильником, Раствор фильтруют и к фильтру прибавляют воду (52 мл). После охлаждения образовавшийся осадок собирают фильтрованием и после высушивания получают очищенную соль L âèííîé кислоты 2 (S) амино-1-циклогексил-3 (S)-окси-6-метилгептана (46,7 r).

Т. пл, 119 — 122 С. (а) о: -10,5 (с = 1.0,50%-й водный метанол). (3) К смеси, состоящей из очищенной соли 1-винной кислоты 2 {S)-амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептана (46,7 г) и

1801107 хлористого метилена (374 мл), прибавляют

25%-ю аммиачную воду (140 мл) и воду (47 мл). Отделенный органический слой промывают водой (140 мл) и после упаривания растворителя получают 2 (S)-амино-1-циклогексил-3 (S)-окси-6-метилгептан (28,1 г).

Пример 1, К раствору, содержащему

2 (S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионовую кислоту (86 г) и 2 (S)-(N -метилС(N "-тозил-(=гистидил)амино-1-циклогек- 10 сил-3(S)-окси-6-метилгептан {150 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному" до 0 С, прибавляют хлоргидрат N-атил-N-(3диметиламинопропил)карбодиимида (60 мг), Реакционную смесь перемешивают при 15 той же температуре в течение 6 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната на- 20 трия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в N,Nдиметилформамиде (20 Mn) и к полученному раствору прибавляют хлоргидрат пиридина 25 (326 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Полученный раствор поочередно промывают водой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высуlllèвают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Осадок очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол, 8:1, об/об) с выходом 2 (S)-(N -(2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионил)-К метил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)

-окси-6-метилгептана (98.2 мг) в виде аморфного порошка.

Т, пл. 91 — 95 С.

Rt: 0,61 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

Пример 2, К раствору, содержащему

2 (S)-(N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метилами нокарбо нило кси)-3-фен ил и роп ионо вую кислоту (449 мг) и 2 (S)-(N -метил-N -тозил-1= гистидил)а ми но-1-ц и кл о ге к сил-3(S)окси-6-метилгептан (300 мг) в сухом хлористом метилене (30 мл), охлажденному до

0 С, прибавляют хлоргидрат N-атил-N-(3диметиламинопропил)карбодиимида (140 мг), Реакционную смесь перемешивают при

5 С в течение ночи. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл), Полученный раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивают над сульфатом магния и концен30

55 трируют при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл) и к полученному раствору прибавляют хлоргидрат пиридина (650 мг) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл), Раствор последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, После очистки осадка тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ,метанол, 6:1, об/об) получают 2 (S)-(b

/2-($)-(N -(2-мор ф ол и н о к а рбон ил этил)-Nметиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил/-N -метил- -гистидил)амино-1-циклоC( гексил-3 (S)-окси-6-метилгептан (221 мг) в виде аморфного порошка, Т. пл. 80-87 С.

Rt, 0,48 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

Пример 3, К раствору, содержащему

2 (S)-(N- метил-N-/2-(N-(морфолинокарбонил)-М-метиламино)атил/аминокарбонилокси)-3-фенилпропионовую кислоту (222 мг) в сухом хлористом метилене (10 мл), охлажденному до 0 С, прибавляют хлористый оксалил (0,051 мл) и три капли N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при-той же температуре в течение 1 ч.

После упаривания растворителя осадок растворяют в хлористом метилене (5 мл) и полученный раствор прибавляют к смеси из 2 (S)- (N -метил-N -тозил-L-гистидил) амино1-циклогексил-3 (S)-окси-6-метилгептана .

{300 мг) и триэтиламина (57 мг) в метиленхлориде (10 мл) при 0 С. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор поочередно промывают 5%-й соляной кислотой. 1 M раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме.

После этого остаток растворяют в N,Nдиметилформамиде (10 мл) и к раствору при комнатной температуре добавляют гидрохлорид пиридина (650 мл). Полученную смесь размешивают при той же температуре в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривают, остаток растворяют в этилацетате (30 мл), а раствор промывают 1 М раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ;метанол, 9:1, об/об) с выходом 2 (S)-(N -/2(S)-/N-метил-N-/2-{N-(морфолино45

1801107

46 карбонил)-N-метиламино}атил/аминокарбонилокси)-3-фенилпропионил/-й -метил-1= гистидил/-амино-1-циклогексил-3 (S)-окси6-метилгептан (297 мг) в виде аморфного порошка, 5

Т. пл. 69-74 С, Rg: 0,45 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), Пример 4. К раствору, содержащему

2 (S)-(N-метил-N (2-(N-изобутирил-N-мети- 10 ламино)этиламинокарбонилокси)-3-фенил- пропионовую кислоту (217 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному до

ООС, прибавляют хлористый оксалил (0,054 мл) и три капли N,N-диметилформамида. Ре- 15 акционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в сухом метиленхлориде (5 мл), полученный раствор прибавляют к раствору, содержа- 20 щему 2 (S)-(N -метил-N -тозил-(-гистиК Im дил)амино-1-циклогексил-3 (S)-окси-6

-метилгептан (300 мл) и тризтиламина (63 мг) в хлористом метилене (10 мл) при 0 С. Смесь перемешивают при той же температуре в 25 течение 3 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл), а затем полученный раствор промывают последовательно 57;-й соляной кислотой, 1 M раствором бикарбоната натрия и водой, вы- 30 сушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Затем, остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл) и к полученному раствору прибавляют хлоргидрат пиридина (650 мг) при 35 температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. После.упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл), а полученный раствор поо- 40 чередно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой. Затем высушивают и концентрируют в вакууме. Осадок

-очищают тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол, 9:1, об/об) 45 с выходом 2 (S)-(N -/2(S)-/N-метил-N-(2-(Nизобутирил-N-метиламино)этил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионил(й -метил-(гистидил)-а ми но-1-ци кло ге кс ил-3-(S)-о кси6-метилгептан (295 мг) в виде аморфного 50 порошка.

Т. пл. 68-72 С.

Rt: 0,46 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Пример 5.. В соответствии с методикой примеров 1 — 4 получены следующие соедИнения: (1) 2 (S)-(N -{2(S) (N,N-диэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -метил1= гистидил)ам и но-1-цикл огексил-3-(S)-окси

-6-метил гептан, Т, пл. 75-79 С, R<: 0,61(хлороформ:меганол, 6:1, об/об). (2) 2 (S)-(N -(2-(S)-(2-метоксиэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -меС( тил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)окси-б-метилгептан.

Т. пл, 80-84 С.

Rg; 0,45(хлороформ:метанол, 6;1, об/об), (3) 2 (S) (N -2($)-(N-метоксикарбонилметил-N-метила минока рбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -метил-1-гистидил)-амина-1циклогексил-3(Я)-оксо-6-метилгептан.

Т, пл. 84-87 С, Rg: 0,55 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об). (4) 2 (S)-(N -/2(S)-(N-(2-оксиэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил ЯМ -метил-L-гистидил)амино-1-цикло0( гексил-3 (S)-окси-6-метилгептан.

Т, пл. 82-86 С.

Rg: 0,57(хлороформ:метанол, 6:1, об/об). (5) 2 (S)-(N" -(2-(S) (N-ацетил-N-метил-Nметилгидразинокарбонилокси)-3-фенил пропионил}-N -метил-1-гистидил)-амино-1Ы ци кло ге кс ил-3(S)-о кси-6-метил ге пта н.

Т. пл. 88-92 С, Rg. 0,68(хлороформ:метанол, 6;1, об/об). (6) 2 (S)-(N -(2(S)-/2(S)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси/-3-фенилпропионил}-N -метил-L-гистидил)амино-10(. циклогексил-3(S)-окси-6-метил reпта н.

T. пл. 71-76 С.

Rt: 0,31 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об). (7) 2 (S)-(N -(2(S)-(N-н-бутил-N-этиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-Nметил-1-гистидил)-а мино-1-ц и кл о ге кс ил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т, пл. 67 — 71 С.

Rg: 0,27 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об), (8) 2 (S)-(N -(2-(S)-(N-метил-N-фенэтиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N

-метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3 (S)-окси-6-метил гептан, Т, пл, 66 — 69 С.

Rg: 0,30 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (9) 2 (S)-(N -(2($)-(2(R)-метоксикарбонилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-1-гистидил)-амино-1сг циклогексил-3(Я)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 73-79 С.

Rg; 0,41 (хлороформ. метанол, 10, 1, об/об). (10) 2 (S)-(N -(2(S)-(N-н-бутил-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N—

C( метил-(-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)

-окси-6-метил гептан.

1801107

Т. пл. 67 — 71 С.

Rg: 0,40 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (11) 2 (S)-(N -{2($)-(N-метил-N-фенилвминокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N

-метил-L-гистидил)-амина-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т, пл. 83-87 С.

Rf: 0,83 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (12) 2 ($)-(N -2{($)-{2(S)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил

-N -метил-1=гистидил)-амино-1-циклогекФ( сил-3($)-окси-6-метилгептан, Т. пл. 94 — 101 С.

R<; 0,29 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (13) 2 (S)-(N -{2($)-гексаметиленаминосС карбонилокси-3-фенилпропионил)-N -мео( тил-1 -гистидил)амино-1-ци клогексил-3($) о к си-6-м етил ге пта н, Т. пл, 71 — 77 С.

Rt, 0,3б (хлороформ:метанол, 10;1, об/об). (14) 2 (S)-(N -{2(S)-(2(R)-оксиметилпирролидин-1-карбонилокси}-3-фенилп ропионил/-N -метил-1 -гистидил)амина-1-цикло(А гексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т, пл. 93-99 С.

Rt: 0,30 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (15) 2 (S)-(N -2($)-{N-(1(R)-морфолинокарбонилэтио/-N-метиламинокарбонилокси}-3-фенилпропионил)-N -метил-1 -гистиС( дил /а ми но-1-ци кл о ге ксил-3($)-о кси-6-метилгептан,.

Т, пл. 92-97 С, R<: 0,42 (хлороформ;метанол, 6:1, об/об). (16) 2 (S)-(N -/2(S)-{N-(2-диметиламинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокО( си}-3-фенилпропионил/-N -метил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т, пл. 55 — 60 С, Rt: 0,39 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об). (17) 2 (S)-(N -2(S)-(N-морфолинокарбонилметил-N)-метиламинокарбонилокси)-3(S)-o c -6-метил гептан, Т, пл. 91 — 94 С, Rt; 0,49 (хлороформ;метанол, 6:1, об/об). (18) 2 ($)-(N -{2($)-(N-диметиламинокарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси}3-фен ил проп ионил}-N -метил-1 -гистидил)амина-1-циклогексил-3($}-окси-6-метил гептан.

Т. пл, 79-83 С, R<: 0,40 (хлороформ;метанол, 6.1, об/об) (19) 2 ($)-(N -/2(S)-{N-(н-бутиламинокарбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси}-3

-фенилпропионил/-N -метил-1=гистидил)амис(5 но-1-циклогексил-3($)-окси-б-метилгептан, Т, пл,77 — 81 С.

R<: 0,55 (хлороформ:метанол, 6.1, об/об). (20) 2 (S)-(N -(2(S)-{N-(4-пиколиламиноЫ карбонилметил)-N-метиламинокарбонилок10 си}-3-фенилпропионил)-N -метил-1-гистиы диламино-1-циклогексил-3($)-окси-.6-метилгептан.

Т. пл. 80-89 С.

Rt; 0,36(хлороформ:метанол, 6:1, об/об), 15 (21) 2 (S)-(N -/2(S)-{N-(N-метил-N-фензтиламинока рбонилметил)-N-метиламинокарбонилокси}-3-фенилпропионил)-N -ме0( тил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-(3)$)о кси-6-метил ге пта н.

20 Т. пл. 72-80 С.

Rt; 0,42 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об). (22) 2 (S)-(Мы-{2(S)-/2(R)-диметиламинокарбонилпирролидин-1-карбонилокси/-3фенилпропионил}-N -метил-L-гистиС(25 дил)амин о-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан, Т, пл, 100-102 С.

Rr: 0,70 (хлороформ:метанол, 6;1, об/об). (23) 2 ($)-(М . -{2($)-(6($)-2-оксо-1,4-диа30 забицикло(4.3.0)-нонан-4-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-1 -гисти0( дил)амино-1-цикл о гексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл, 91 — 96 С.

35 Rf. 0.42 (метанол:хлороформ, 10/, об/об), (24) 2 (S}-(N -{2(S)-(4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилп ропионил}

-М -метил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил40 3($)-окси-б-метилгептан.

T. пл. 81 — 85 С.

R<: 0,38 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об), (25) 2 (S)-(N -{2($)-(3-оксопиперазин-145 карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил- -гистидил)-амино-1-циклогексил-3-($)

-окси-б-метилгептан, Т. пл. 108 — 112 С.

Rf; 0,48 (хлороформ:метанол, 10:1, 50 об/o6). (26) 2 (S)-(N {2(S)-(N-изобутоксикарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси)-3фенилп ропионил)-N -метил-1=гистидил)аминао-1-ци кл о ге ксил-3($)-о кси-6-метил ге пта н.

55 Т. пл. 58-60 С, R<: 0,62 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (27) 2 (S)-(N -{2(S)-(N-метил-N-фензтилоксикарбонилметиламинокарбонилокси)3-фенилпропионил}-N -метил-L-гисти0(49

1801107

50 дил)амина-1-циклогексил-3($)-окси-6-метилгептан.

Т, пл. 54-57 С.

R<. 0,64 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об), 5 (28) 2 ($)-(N -/2(S)-{N-метил-N-(5-метил2-оксогексил)-аминокарбонилокси)-3-фенилпропионил-N -метил-1 -гистидил)амино-1C( цикл огексил-3(S)-окси-6-метил гептан, Т. пл, 65-67 С, 10

R<: 0,38 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (29) 2 (S)-(N -/2($)-{N-метил-N-(2-окси5-метил ге к сил)-а ми н о ка р6 он ил окси)-3-фенилпропионил/N -метил-L-гистидил)-ами- 15

0( но-1-цикл о гексил-3(S)-o c -6-метил ге пта н.

Т. пл. 76-78 С.

Rg: 0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (30) 2 (S)-(й -/2(S)-{N-метил-N-(2-оксоп- 20 ропоксикарбонилметил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионил/-N -метил-(-гистид ил)а ми но-1-ц и кл о ге кс ил-3(S)-о к си-6-метил гептан.

Т. пл, 65-68 С. 25

Rt 0,78 (хлороформ".метанол, 10:1, об/об), (31) 2 (S)-(N -/2(S)-/N-{2-(этоксикарбонилметиламинокарбонил)атил)-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилпропионил/N - 30 метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил 3(S)

-окси-б-метилгептан.

Т. пл. 72-75 С.

R<: 0,44 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). 35 (32) 2 ($)/(N -{2($)-2((S)-метоксиметилпирролидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -метил-1=гистидил)амино-1-цикC( логексил-3($)-окси-6-метилгептан, Т. пл. 72-77 С, 40

R<: 0,44 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). (33) 2 (S)-(N — /2(S)-/N-{2-(2-морф ол и ноэтиламинокарбонил)-атил)-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-й -ме- 45 тил-1-гистидил)а мино-1-цикл о гексил-3(S)окси-6-метил гептан.

Т, пл. 60-64 С.

Rt: 0,26 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). 50 (34) 2 (S)-(N -/2(S)-/N-{2-(2-пиколиламинокарбонил)атил)-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилпропионил/N -метил-L-гистиЫ дил)а ми но-1-цикл о ге ксил-3(S)-o c -6-метилгептан. 55

Т. пл, 64-67 С, Rt 0,40 (хлороформ;метанол, 9;1, об/об), (35) 2 ($)-(N -/2(S)-/N-{2-!N-{2-/(2-пиридил)атил)-N-метиламинокарбонил/атил/-N

-метиламинокарбонилокси/-3-фенил-и ропионил -й -метил- -гистидил)амино-1-цикм логексил-3($)-окси-6-метил гепта н.

Т. пл. 55-58 С.

Rg: 0,17 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (36) 2 (S)-(й -/2(S)-/N-{2-(3-пиколиламинокарбонил)атил)-N-метиламинокарбонилокси /-3-фенилпропионил/-N -метил-Е-гисC( тидил/амино-L-ци клогексил-3(S)-о кси-6-метилгептан.

Т, пл. 67 — 71 С.

Rg: 0,44(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (37) 2 (S) (N -/2(S)-/N-/2-{N-(2-пиридил)N-.ìåòèëàìèHoêàðáoíèë)ýòèë/-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилпропионил /N метил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3 (S)-о кси-6-метил re пта н ..

Т. пл. 73-77 С.

R<: 0,27 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (38) 2 (S)-/N -/2($)-{й-(2-изопропиламинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил /-N -метил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Rt: 0,49 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). (39) 2 (S)-/N - /2(S)/N-{2-(4-.метил пипе разин-1-ка рбонил)-атил)-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-N -метил-Lгистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6

-метил гептан.

Т, пл. 65 — 71 С.

Rg: 0,17 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (40) 2 (S)-/N -/2-(S) {N-(2-тиоморфолинокарбонилэтил) -N- метиламинокарбонилокси )-3-фенилпропионил/-N -метил-L-гисо( тидил)амино-1-цикла гексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т. пл, 66-72 С, R<: 0,45 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (41) 2 (S)-(N -/2(S)-/N-{2-(2-тиазолиламинокарбонил)-этил)-N-метиламинокарбонилокси !-3-фенилпропионил/-N -метил- =ги0( стидил)амин о-1-циклогексил-3(S)-окси-6метил гептан.

Т. пл. 100 — 106 С, Rg: 0,45(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (42) 2 ($)-(N -/2-(S)-N-{2-(1,2.3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)атил)-N -метиламинокарбонилокси /-3-фенилпропионил

-N-метил- =гистидил)амино-1-циклогексил

-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 67-73 С.

Rg: 0,48 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (43) 2 (S)-(N -{2(S)-(2-изопропилкарбамоилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -метил-L-гистидил /аминоо(1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 8689 С.

Rt: 0,46(хлороформ:метанол, 9:1. об/об).

1801107

Ot

I (44) 2 (S)-(N -/2(S)-(N-(метилкарбамоил)N,N-диметилгидразинокарбонилокси} -3фенил прап ионил/-N -метил-L-гистиО дил/ами но-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан, Т, пл. 112 — 116 С.

Rf: 0,50 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (45) 2 ($)-(й -/2($)-(N-(N,N-диметилкарбамоил)-N,N-диметилгидразинокарбонилокси }-3-фенилпропионил/-N -метил-1=гисО( тидил)амино-1-циклогексил-3($)-окси-б-ме-, тилгептан.

Т. пл. 75-79 С.

Rs. 0,54 (хлороформ:метанол, 6;1, об/об), (46) 2 (S)-(N -/2(S)-(N-(морфолинокарбонил)-N,N-диметилгидразинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил /-N -метил-L-гистие( дил)а мино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан, Т. пл. 86-92 С.

R<: 0,42 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об). (47) 2 (S)-(N -/2(S)-(N-(изопропилкарбамоил)-N,N- äèìåòèëãèäðàýèíoêàðáîíèëîêcu}-3-фенилпропионил /-N -метил-1 -гистис( дил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл, 94 — 99 С, R<; 0,54 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об), (48) 2 ($)-(N - /2(S)-(й-(бензилкарбамоил)-N,N-диметилгидразинокарбонилокси}3-фенилпропионил/-N -метил-L-гистиС( дил)ами но-1-цикло гексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 99-104 С.

Rr 0,31 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об), (49) 2 (S)-(N -(2($)-(N-изобутоксикарбонил-N,N-диметил гидразинокарбонилокси)

-3-фен ил п роп ион ил}-N /метил-(-гистиО( дил)ами но-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан, Т, пл. 74-77 С.

Rt .0,24 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (50) 2 ($)-(М -/2($)-(N-(2-оксиэтил)-N-этиламинокарбонилокси)}-3-фенилпропионил

/-N -метил-1.-гистидил)амино-1-циклогекC( сил-3(S)-окси-6-метил гепта н.

Т, пл. 80-84 С.

Rt: 0,53 (хлороформ;метанол, 6:1, об/об). (51) 2 (S)-(N -/2-(S)-/N-метил-N-(2(N-изовалерил-N-метиламино)этил}аминокарбонилокси /-3-фенилпропионил)-N -метил-(o( гистидил)амино-1-циклогексил-3($)-окси-6-метил гептан, Т, пл. 68-72 С.

Rt: 0,44 (хлороформ:метанол, 10:1 об/об), (52) 2 ($)-(N -/2($)-/N-метил-N-/4-(N

5 (морфолинокарбонил)-N-метиламино-бути

/ аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил

N -метил- -гистидил)амина-1-циклогексил

of

3(S)-окси-6-метил гептан.

Т, пл. 64-67 С.

10 Rt . 0,35 (хлороформ:метанол, 10:1 об/об). (53) 2 ($)-(N -/2($)-/N-(2-(N-метил-N-фенил карбамоил)атил}-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилп ропионил /-N -метил-115 гистидил)-амино-1-циклогексил-3($)-окси-6

-метилгептан, Т,. пл, 67 — 71 С.

Rr 0,47 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (54) 2 (S)-(N -/2-(S)-/N/(2-(N-метил-N20 изобутилкарбамоил)атил }-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-N

0(-метил- -гистидил)амино-1-циклогексил-3 (S)-о к си-6-метил ге п та н, 25 Т. пл. 73-79 С.

Rf; 0,50 (хлоррформ:метанол, 9:1, об/об). (55) 2 (S)-(N -/2($)-(N-(4-морфолинокарбонилбутил)-N-метиламинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил /N -метил-L-гистио(30 дил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т, пл. 72-78 С.

Rt: 0,48 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). (56) 2 ($)-(N -(2($)-(3-оксопиперидинкар35 бонилокси)-3-фенилпропионил/-N-метил-1.

-гистидил/амино-1-циклогексил-3 (S)-окси-.

6-метил гептан.

Т, пл. 86-90" С.

Я : 0,41 (хлороформ;метанол, 9;1, об/об).

40 (57) 2 ($)-/N -/2(S)-(N-метил-N-(2-изобутилкарбамоилэтил)-аминокарбонилокси)-3

-фенилпропионил/-N -метил-L-гистидил/О( амин о-1-цикл огексил-3(S)-о с -6-метил гептан, 45 Т, пл. 78-83 С.

Rt: 0,54 (хлорофо рм:метанол, 9;1, об/об), (58) 2 (S)-/К -/2(S)-/N-(4-(N-метил-Nизоп ропил карбамоил)-бутил}-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-Nе

50 метил-L-гистидил/амино-1-циклогексил -3 (S)-окси-6-метил гепта н.

Т, пл. 64 — 71ОС,.

Вг: 0,46 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). (59) 2 ($)-./N -/2(S)-(N-(4-изопропилкар55 бамоилбутил)-N-метиламинокарбонилокси}

-3-фенилпропионил/-К -метил-L-гисти0( дил/амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 74-80 С.

Rg. 0,41 (хлороформ:метанол, 9:1. об/об).

1801107

o( (60) 2 (S)-/N -/2(S)-/N-метил-й-/3-{йморфолинокарбонил)- N-метиламино}-пропил/аминокарбонилокси/-3-фенилп ропионил/-N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклоЮ( гексил-3(S)-о кси-6-метил гепта н. 5

Т. пл, 62-66 С, Rg: 0,51 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (61) 2 (S)-/N -/2(S)-{N-метил-N-(3-морфолинокарбонилпропил)-аминокарбонило 10 кси} -3-фенилпропионил/-N -метил-1=гис0( тидил/-амино-1-циклогексил-3(Я)-окси-6метилгептан;

T. пл, 60-63 С, Rt; 0,39 (хлороформ;метанол, 10:1, 15 об/об), (62) 2 ($)-/N -/2($)-/N-метил-N-{3-(Nизоп роп ил-N-метил карбамоил) пропил}аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-Nметил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3 20 (S)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 70-73 С.

Rg: 0,41 (хлороформ;метанол, 10;1, об/об). (63) 2 ($)-IN -/2($)-/N-метил-N{2-(N- 25 трет-бутоксика рбонил-N-метиламино)атил} аминокарбонилокси/-3-фенил пропионил/

-N -метил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3(S)-о кси-6-метил ге п та н.

Т, пл. 61 — 65 С. 30

Rg: 0.50 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об). (64) 2 ($)-./N -/2($)-/N-(2-{N-метил-N-(2пиколил)-карбамоил}атил/-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилпропионил-N -ме- 35 тил-(-гистидил/амино-1-циклогексил-3(S)окси-б-метилгептан.

Т. пл. 65-69 С, Rp; 0,48 (хлороформ;метанол, 9;1, o6/об). 40 (65) 2 (S)-/N -/2(S)-{N-(2-циклопентилкарбамоилэтил)-N-метиламинока рбонилокси}-3-фен ил и ропионил-N-метил-L-гистидил

/а ми но-1-цикл о ге к сил-3(S)-о кси-6-метил гептан. 45

Т, пл. 86-92 С.

R<: 0,68 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (66) 2 (S)-/N -/2(S)-/N-{2-(2-метоксиэтилкарбамоил)атил}-N-метиламинокарбон 50 илокси/-3-фенилпропионил/-N -метил-Lгистидил/амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6

-метилгептан, Т. пл, 68-74 С, Rg: 0,40 (хлороформ:метанол, об/об), 55 (67) 2 (S)-/N"-/2($)-{N-(2-морфолинокарбамоилэтил)-N -метиламинокарбонилокси}с(3-фенилпропионил/N -метил-L-гистидил/а мино-1-цикло гексил-3($)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 92-98 С.

R<: 0,39 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об). (68) 2 (S)-/М -/2($)-{4-(3-изобутилтиопропил)-N-метиламинокарбонилокси}-3-фенилпропионил/-N -метил-L-гистидил/-амиО( но-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т, пл. 62-68 С.

Rt: 0,53 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (69) 2 (S)-/N /2(S)-{N-(3-изобутилсульфонилпропил)-N-метиламинокарбонилокси}3-фен ил и роп ион ил /N -метил-L-гистиО( дил /а мино-1-цикл о ге кс ил-3(S)-о кси-6-метилгептан.

Т. пл. 77-82 С.

Rg; 0,57 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (70) 2 ($)-/N -/2(S)-/N-метил-N-./5-{N(морфолинокарбонил)-N ìåòèëàìèíî}ïåíòил/аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-N ìåòèë-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3(Я)-окси-б-метилгептан.

Т. пл. 58 — 61 С.

Rg: 0,33 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (71) 2 ($)-/N -/2(S)-{й-метил-N-(3-изопропилкарбамоилпропил)аминокарбонилокси}-3-фенилпропионил/-N -метил-L-гистидил/ам и но-1-ци клогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т, пл. 62:66 С.

Rt: 0,38 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (72) 2 ($)-/N -/2(Я)-{N-метил-N-(3-оксо-5метилгексил)-аминокарбонилокси}-3-фенилпропионил/-N -метил-1-гистидил/-аминоО(1-циклогексил-3($)-окси-6-метил гептан, Т, пл. 68-72 С.

Rt: 0,32 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (73) 2 (S)-/N -/2(S)-{N-(2-изопропилтиоэтил)-N-метиламинокарбонилокси}-3-фени0( лпропионил/N -метил-L-гистидил/-амино1-цикл о гексил-3(S)-окси-6-метил гепта н.

Т. пл. 70-74 С.

Rr: 0,46 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (74) 2 (S)-/N -/2(S)-N-(2-изопропилсульфонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси}-3

-фенилпропионил/-N-метил- -гистидил/ амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл. 68 — 71 С.

R<: 0,42 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об). (75) 2 (S)-/N -{2(S)-(2-ацетил пергидропиридази н-1-карбон ил окси)-3-фен ил и ропионил}-N -метил-1.-гистидил/амино-1-циклогексил-3($)-окси-б-метилгептан.

Т. пл. 80-84 С.

Rt: 0,39 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об).

1801107

o( (76) 2 (S)-/N -(2(S)-(2-бутирилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-L-гистидил/амино-1-цикло0( ге ксил-3(S)-окси-6-метил ге пта н.

Т, пл. 73-77 С.

Rt: 0,58 (хлороформ:метанол, 9;1, об/об), (77) 2 (S)-/N -(2($)-(2-изобутилпергидрои и ридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклоIX гексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т, пл. 73 — 81 С.

R<: 0,36 (хлороформ;метанол, 9,1, об/об).(78) 2 (S)-/N -(2(S)-(2-бензоилйергидропиридазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклоМ гексил-3(S)-окси-6-метил гептан, Т. пл. 77-82 С, Rr; 0,49 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), (79) 2 (S)-/N -{2($)-(2-циклогексилкарбонилпергидропиридазин-1-карбонилокси)-3

-фенилпропионил}-N -метил-L-гистиC(. дил/а мино-1-цикл огексил-3(S)-окси-6-метил гепта н.

T. пл, 7.0 — 76 С, Rg, 0,38 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (80) 2 (S)-N -(2(S)-(2-ацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилп ропионил}-N

-метил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3 (S)-окс и-6-метил re и та н, Т, пл. 77-82 С.

Rt . 0,30 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (81) 2 (S)-/N -(2($)-(2-изобутирилпиразолидин)-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-М-гистидил/амино-1-ци клогексил-3(S)-окси-6-метил гептан, Т, пл. 66-73 C.

R<: 0,33 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), (82) 2 (S)-/N -(2($)-(2-метоксиацетилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-(-гистидил/амино-1-циклоо( гексил-3(S)-окси-6-метил гепта н, Т, пл, 80-85 С.

R<: 0,34 (хлороформ:метанол, 9;1, об/об). (83) 2 (S)-/N -/2(S)-(2-(4-диметиламинобутирил)пиразолидин-1-карбрнилокси}-3фенилпропионил/-N -метил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3($)-окси-6-метилгептан.

Т. пл, 58-63 С, Rr; 0,05 (хлороформ:метанол, 9;1, об/об). (84) 2 ($)-/N -2(S)-(2-бензоиламиноацетил пиразолидин-1-ка рбонилокси}-3-фенилC( пропионил/-N-метил-L-гистидил/амико-1циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Rg: 0,35(хлороформ:метанол, 9:1, об/об, (85) 2 (S)-/N -(2($)-(N-метил карбамоил

o(5 пиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенил про пионил}-N -метил-L-гистидил/амино-1-цик

C( логексил-3(S)-окси-6-метил гептан, T. пл. 80-83 С.

Rt; 0,40 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об)

10 (86) 2 (S)-/N -(2(S)-(2-морфолинокарбо нилпиразолидин-1-карбонилокси)-3-фенил пропионил}-N -метил-L-гистидил/амино-1

0( циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан, Т. пл, 79-87 С.

15 Rg; 0,28 (хлороформ:метанол, 9:1, об/ot, (87) 2 (S)-/N+/2($)/(2-(N-трет-бутокси карбонил-L-лейцил) пиразолидин-1-карбонилокси}-3-фенилпропионил/-N -метил-L-ги

С( стидил /амина-1-цикло гексил-3($)-окси-6

20 метилгептан.

Т, пл, 83-89 С.

Rt: 0,39 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об) (88) 2 (S)-N"--/2($)-(2-(N-aцетил-1 -лейцил)пиразолидин-1-карбонилокси}-3-фени25 лпропионил/-N -метил-L-гистидил/амино1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан.

Т. пл, 85-93 С.

R); 0,26 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (89) 2 (S)-/N -/2(S)-(2-(N -трет-бутокси30 карбонилокси-гистидил)пиразолидин/-1карбонилокси-3-фенилпропионил/-N -Me< тил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3($)окс и-6-метил гепта н.

Т. пл, 74 — 81 С.

R<; 0,21 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), (90) 2 (S)-/N -(2(S)-(4-метилпиперазин-1-. карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-1=гистидил/амино-1-циклогексил-3(S)окси-б-метилгептан, 40 Т, пл, 82-86 С.

R<: 0,19 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (91) 2 (S)-/N -(2(S)-(4-метилкарбамоилпиперазин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил}-N -метил-1.-гистидил/амина-1-циклоС(45 гексил-3(S)-окси-б-метилгептан.

Т, пл. 107 — 112 С, Rt . 0,37(хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (92) 2 (S)-/N -/2(S)-(4-(трет-бутоксикарбонилглицил)пиперазин-1-карбонилокси}С(50 3-фенилпропионил/-N -.метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан, Т. пл. 84-89 C.

Rg; 0,19 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об).

55 (93) 2 ($)-/N -/2(S)-(4-(морфолинокарбонил) пи пе рази н-1-ка р6 он ил о кси}-3-фенилпропионил/-N -метил-L-гистидил/амино-10( циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 81 — 88 С, Rg: 0,24 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об), 57

1801107

a( (94) 2 (S)-/N -{2(Я) (3-оксопир ролидин-1карбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -меы тил-1=гистидил/амино-1-циклогексил-3(Я)оксид-6-метилгептан, T. пл. 80-84 С. 5

Rt: 0,40 (хлороформ:метанол, 89:1, об/об). (95) 2 (S)-/N {2(Я)-(2-оксазолидинон-3карбонилокси)-3-фенилпропионил)-й "-метил-1=гистидил/амина-1-циклогексил-3(Я)- 10 окси-6-метил ге пта н.

Т. пл, 82 — 89ОС.

Rg. 0,25 (хлороформ:метанол, 9;1, об/об). - 15 (96) 2 (S)-/N -{2(S)-(1,2,3,6-тетра гидроп иридин-1-карбонилокси)-3-фенилпропионил)

-Фметил-1=гистидил/амино-1-циклогексил3(S)-о кси-6-метил гепта н.

Т, пл, 69 — 74ОС. 20

R< .0,38 (хлороформ;метанол, 9:1, o6/îб). (97) 2 (Я)-/N -2(Я)-тиазолидинкарбонилокси)-3-фенилп ропионил)-N -метил-1=гис0( тидил/амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-ме - 25 тилгептан.

T. пл. 76-82 С.

Rt; 0,34 (хлороформ:м етанол, 9:1, об/об), (98) 2 (S)-/й -{2(Я)-(1-оксотиазолидин-3- 30 карбонилокси-3-фенилпропионил)-N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3(Я), окси-6-метилгептан.

Т. пл. 90-96 С, R<; 0,22 (хлороформ:метанол, 9:1, 35 об/об). (99) 2 (S)-/N -{2(Я)-(1,1-диоксотиазолиди н-3-ка рбон ил о кси)-3-фен ил п роп и он ил}-N

Ы

-метил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3 (S)-о кс и-6-метил ге п та н, 40

{100) 2 {S)/N " -{2(Я)-(тиоморфолинокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -метил-(= 6. гистидил/амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6

-метилгептан.

Т, пл. 78-82 С. 45

R<: 0,36 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об), (101) 2 (S)-/N-{2(S)-(1-оксотиоморфолинокарбонилокси)-3-фенил пропионил)-N-метил-Е-гистидил/амино-1-циклогексил-3(Я)- 50 окси-б-метилгептан, Т, пл. 90 — 96 С, R<: 0,93 (хлороформ;метанол, 9:1, об/об), (102) 2 (S)-/N -{2(S)-(1,1-диоксотиомор- 55 фоли нокарбонилокси)-3-фенил пропионил)

-N -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогеко( сил-3(Я)-окси-6-метил гепта н.

Т. пл. 99 — 103 С, Rg: 0,31 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (103) 2 (S)-N -{2(Я)-2(R)-метил-3(R)-диме-тилка рбамоилморфолинокарбонилокси)-3

-фен ил и ро пион ил)-Й -метил-1 -гистидил/амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-мет— илгептан.

Т. пл. 92-97 С.

R<: 0,45 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об). (104) 2 (S)-/N -{2(S)-(2(S)-изобутил-4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси)-3l фенилпропионил}-N ìåòèë-L-гистидил/ами- но-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т. пл. 88-92 С.

Rg: 0,50 (хлороформ:метанол, 10: 1, об/об). (105) 2 (S)-/N -{2(Я)- (6(Я)-3(S)-морфолинокарбонил метил-2-оксо-1,4-диазаби цикл о (4.3.0)но н а н-4-кар 6 он илокси)-3-фен или ропионил)-N- -метил- -гистидил/амино-1-цикы логе ксил-3-(S)-о кси-6-метил ге пта н, Т. пл, 113-117 С.

Rt; 0,37 (хлороформ, метанол, 10:1, o6/îб).

Пример 6. (1) К раствору, сбдержащему N-трет-бутоксикарбонил-L-гистидил (363 мг) и 2 (S)-амино-1-циклогексил-3(S)-о си-6-метилгептан (294 мг) в сухом N,N-диметилформамиде(20 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют раствор дифенилфосфорилазида (390 мг) в сухом N,N-диметилформамиде (5 мл) и триэтиламине (144 мг). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. После упаривания.растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор поочередно промывают 10 4-ым раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (в качестве элюента используют хлороформ) с выходом 2 (S)-(N)-трет-бутоксикарбонил-1-гистидил) амино-1-цикл огексил-3(Я)-окси-6-метил гептан (384 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл, 96 — 100" С.

Rt; 0,47 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1;1, об/об). (2) Раствор, содержащий 2(S)-N-трет-бутоксикарбонил- -гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (383 мг) в трифторуксусной кислоте (10 мл), перемешивают при 0 С в течение 30 мин. После упаривания смеси в вакууме остаток растворяют в этилацетате (20 мл). Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме с получением

1801107

2($)-(L-гистидил)а мино-1-цикл о гексил-3($)окси-6-метилгептана (275 мг) в виде аморфного порошка.

Т. пл, 126 — 130 С, 5

R<: 0,11 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8:1:1, об/об), (3) К смеси, состоящей из 2 (S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионовой кислоты (120 мг) и 2 ($)-(I -гистидил)амино 10

-1-ци кл о ге ксил-3($)-о кси-6-метил гепта на (142 мг) в сухом N N-диметилформамиде (20 мл), охлажденном до 0 С, прибавляют раствор дифенилфосфорилазида (108 мг) в сухом П,П-диметилформамиде (5 мл) и 15 триэтиламине (40 мл). Полученную смесь перемешивают втечение 16 ч при температуре окружающей среды. После упаривания рас- творителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор поочередно промывают 20

1М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают при пониженном давлении, Остаток счищают тонкослойной хроматографией на сил икагеле (хлороформ:метанол, 6;1, об/o6) с выходом 25

2 ($)-(N-(2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фенил проп ион ил)-L- ãèñòèäèë)ýìèío-1-циклогексил-3($)-окси-6-метилгептана (177 мг) в виде аморфного порошка, Rr: 0,63 (хлороформ:метанол, 6:1„30 об/o6).

Пример 7. В соответствии с методикой Примера 6 получены следующие соеди нения: (1) 2 (S)-/N -(2($)-N,N-диэтиламинокар- 35 бонилокси)-3-фенилпропионил) -1-гистидил

/амина-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан.

Т, пл. 73 — 77 С.

R<: 0,49 (хлороформ:метанол, 6:1, 40

o6/об). (2) 2 (S)-/N -/2(S)-(N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси-3фенилпропионил/- -гистидил/амино-1циклогексил-3(S)-окси-6-метил гептан. 45

Т. пл, 82-86 С, Rg: 0,49 (хлороформ:метанол, 9:1, об/об). (3) 2 (S)-/N -/2(S)/(N-морфолинокарбонил)-N,N -диметилгидразинокарбонилокси) 50

-3-фен ил и ро пион ил /- -гистидил/ам и но-1цикл о ге ксил-3(S)-о кси-6-метил re пта н.

Т, пл,76 — 80 С, R<: 0,48 (хлороформ;метанол, 10:1, об/об). 55

Пример 8. Раствор, содержащий 2 (S)-/N -/2(S)-N-метил-N-2-(N-трет-бутоксиC( карбонил-N-метилами но)этил}аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил/-N -метил- Q( гистил /а мино-1-ци кл о гексил-3(S)-о кси-6метилгептан (114 Ml) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 0 С в течение 1 ч. После упаривания растворителя полученный остаток растворяют в этилацетате (20 мл) и раствор последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2 ($)-/N -/2($)-(N-метил-N-(2-меЫ тиламиноэтил)аминокарбон илокси)-3-фенилпропионил/N -метил-L-гистил/амино-1C( циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (88 мг) в виде аморфного порошка.

Т, пл. 65-68 С, Rt: 0,20 (хлороформ:метанол, 6:1, об/об).

Пример 9, (1) К раствору, содержащему 2 ($)-(N -трет-бутоксикарбонил-N —

0( метил-N -тозил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (200 мг) в тетрагидрофуране (2 л) и метаноле (500 мл), прибавляют 1-оксибензотриазол (128,1 r) и

3-(N,N-диметиламино)пропиламино (32,3 r) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 16 ч. После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (800 мл), Полученный раствор поочередно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, Остаток растворяют в трифторуксусной кислоте (500 мл) с хлористым метиленом (500 мл), а затем полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение

2 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в воде (1 л). Для нейтрализации раствора прибавляют 28 -ую гидроокись аммония и затем раствор экстрагируют хлористым метиленом (1 л х 2), Соединенный экстракт последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток кристаллизуют из простого диэтилового эфира (2 л) с выходом 2(S)-(М -метил-Е-гистидил)амино1-циклогексил-3($)-окси-6-метилгептан (46 г), R<: 0,16 (хлороформ:метанол:уксусная кислота, 8;1;1, o6/об)., (2) К раствору, содержащему 2 ($)-(N метил-1 -гистидил)амина-1-циклогексил-3(S)

-окси-6-метилгептан (900 мг) и триэтиламин (494 мг) в хлористом метилене (20 мл), прибавляют хлористый тритил (696 мг) при 0 С.

Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, После упаривания растворителя остаток растворяют в этилацетате (30 мл) и полученный раствор последовательно промывают 1М

1801107

62 раствором бикарбоната натрия и водой, а затем высушивают над сульфатом магния.

После упаривания растворителя получают 2 (S) (N -метил-N m-тритил-L-гистидил)амино1-циклоreксил-3(S)-окси-6-метилreптан 5 (1,46 г) в виде аморфного порошка, Rr: 0,43 (хлороформ:метанол, 10;1, об/об),. (3) К раствору, содержащему 2 (S)-/N

-метил-N-/2-(N-морфолинокарбонил)-N-ме- 10 тиламино}атил/аминокарбонилокси/-3-фенилпропионовую кислоту (976 мг) в сухом хлористом метилене (20 мл), охлажденному до 0 С, прибавляют оксалилхлорид(0,22 мл) и три капли N,N-диметилформамида, Реак- 15 ционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, а затем прибавляют к раствору 2 (S)-(N"-метил-N -тритил1=гистидил)амина-1-циклогексил-3(S)-окси

-6-метил гептана (1,40 r) и N-метилморфоли- 20 на (502 мг) в хлористом метилене (20 мл) при

0 С. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. После упаривания растворителя осадок растворяют в этилацетате (30 мл). Раствор промыва- 25 ют поочередно 5%-й соляной кислотой, 1М раствором бикарбоната натрия и водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя получают 2 (S)-/М

-/2(S)-/N-метил-N-/2-(N-(морфолинокарбо- 30 нил)-N-метиламино}этил/аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил/N -метил-N™тритил-1-гистидил-а мино-1-циклогексил-3 (S)-окси-6-метилгептан (2,21 г) в виде аморфного порошка. 35

R<; 0,80 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об), (4) 2 (S)-/N -/2(S)-/N-метил-/N-/2-(N(морфолинокарбонил)-N-метиламино}-атил

-/аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил 40

/-N -метил-N -тритил- =гистидил/амино-10(im циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (1 r) растворяют в 50%-ом растворе уксусной кислоты (20 мл) с последующим нагреванием при 60 С в течение 1 ч, После охлаждения 45 до температуры окружающей среды полученный трифенилкарбинол отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (50 мл), Полученный раствор 50 последовательно промывают 1М раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (5% этанол в хло- 55 роформе используют в качестве элюента) с выходом 2 (S)-/N+/2(S)-/N -метил-N-/2-(N(морфолинокарбон ил)-N-метиламино}этил/аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил

С/

/N -метил-L-гистидил/амино-1-циклогексил-3(S)-окси-6-метил-гептана (700 мг) в виде аморфного порошка.

R<: 0,45 (хлороформ:метанол, 10:1, об/об).

Пример 10, К раствору, содержащему

2 (S)-(N -(2(S)-(N-(2-морфолинокарбонилэтил)-N-метиламинокарбонилокси}-3-фенилпропионил)-М -Метил-1 -гистидил)амина-1циклогексил-3(S)-окси-6-метилгептан (4,55

r), в этаноле (50 мл), охлажденному до 0 С, прибавляют 4 н.хлористоводород в растворе диоксана (1,9 мл). Затем реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин и растворитель упаривают при пониженном давлении. Осадок кристаллизуют из этанола (5 мл) в связи с этилацетатом (150 мл) с выходом 2 (S)-(N"

-(2(S)-(N-(2-мо рфол и н ока рбон ил этил)-N-эти0( ламинокарбонилокси)-3-фенил пропионил)М

-метил-1-гистидил)амино-1-циклогексил-3 (S)-окси-6-метилгептана моногидрохлорида (3,93 r).

Т. пл, 175-177 С. (а) о; -51,93 (с = 1,0, MeOH), Пример 11. В соответствии с методикой Примера 10 получены следующие соединения: (1) 2 (S)-/N -/2(S)-/N-метил-N-(2-(N-изобутирил-N-метиламино)этил}аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил/N -метил-L-гиЫ стидил/ами но-1-циклогексил-3(S)- îêñè-6метилгептана монохлоргидрат.

Т. пл. 118 — 122 С. (2) 2 (S)-/N -/2(S)-/N-метил-N/-2-(N(морфолинокарбонил)-N-метиламино}атил

/аминокарбонилокси/-3-фенилпропионил

/-N -метил-1.-гистидил/амина-1-циклогекс( сил-3(S)-окси-6-метилгептана монохлоргидрат.

Т, пл. 108 — 118 С.

Испытание 1, Метод испытания, Плазму человека собирают от мужчиндобровольцев, предварительно не получивших никакого лечения и используемых в качестве пула. Двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) используют в качестве антикоагулянта.

Активность ренина плазмы измеряют как скорость образования ангиотензина 1 (Angl) после инкубации (37 С) эндогенного ренина и ангиотензиногена в плазме при рН 6. Инкубационная смесь содержит 250 мкл плазмы, 5 мкл (фенилметил)сульфонилфторида, 30 мкл буфера (натрий, калий-фосфат, рН 6) и 15 мкл соответствующей концентрации испытуемого соединения в 50%-ом носителе этиловый спирт-вода. Angl, образованный через 90 мин инкубации. измеряют радио63

1801107

64 иммуноанализом (РИА), который осуществляют коммерческим набором, REHCTK 100 (изготовитель — Commissariat А1 energic

У

Atomigue), Пробы инкубируют спаренно и каждую пробирку измеряют спаренно в 5

РИА, Процент ингибирования активности ренина плазмы вычисляют путем сравнивания количество Ang I, продуцированного без и с испытуемым соединением, Концентрацию испытуемого соединения, ко- 10 торая ингибирует активность ренина плазмы на 507 (ИКцо), определяют методом Пробита„.

1) 2 (S)-(N -/2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фенилпропионил/- -гистидил)амино-1 15

-циклогексил-3(Я)-гидрокси-б-метилгептан, 2) 2 (S)-(N -/2(S)-морфолинокарбонилокси-3-фен ил про п ион ил /-N-метил-L-гистидил)амино-1-ци клогексил-3(Я)гидрокси-6-метилгептан; 20

3) 2 ($)-(N -{2(Я)-/N-метоксикарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси/-3-фенилО,. пропионил}-N -метил-(-гистидил)амино-1цикл огексил-3($)-гидро кси 6-метил гептан;

4) 2 ($)-(N -{2(S)-/2(й)-метоксикарбонил- 25 пирролидин-1-карбонилокси/-3-фенилпропионил}-N .-метил-1=гистидил)-амино-1-цика( логексил-(S)-гидрокси-6-метилгептан;

5) 2 (S)-(N -(2($)-{N-/2-морфолинокарбонилэтил/-N-метиламинокарбонилокси}-3- 30 фенилпропионил)-N -метил-1.-гистидил)амиck но-1-циклогексил-3($)-гидрокси-6-фенил гептан; Ы

6) 2 ($)-(N -(2($)-{N-/2-диметиламинокарбонилэтил/-N-метиламинокарбонилокси}- 35

3-фен илпропионил)-N"-метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3(Я)-окси-6-метил гептан;

7) 2 ($)-(N -(2(Я)-{N-/диметиламинокарбонилметил/-N-метиламинокарбонилокси} 40

-3-фенилпропионил)-N -метил- -гистиС( дил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6метилгептан;„

8) 2 (S)-(N -(2(S)-{N-/4-пиколиламинокарбонилметил/-N-метиламинокарбонилокси} 45

-3-фенилпропионил)-N -метил,-1 -гистиС( дил)а мино-1-ци кл о гекс ил-3($)-гидро кси-6метилгептан; „

9) 2 ($)-(N -2($)-/2(R)-диметиламинокарбонил пирролидин-1-карбонилокси/-3-фен- 50 илпропионил}-N -метил-L-гистидил)аминоО(1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-.метилгептан;

10) 2 (S)-(й -{2($)-/6($)-2-оксо-1,4-диазабицикло(4,3,0)-нонан-4-карбонилокси/-3фенилпропионил}-N-метил- L-гистидил) 55 амино-1-циклогексил-3 (S)-гидрокси-6-метил гептан;

11) 2 ($)-(N -{2($)-/4-метил-3-оксопиперазин-1-карбонилокси/-3-фенилпропионил)С(N -метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил.

3(S)-гидрокси-6-метил гептан;

12) 2 (S)-(N -{2($)-3-оксопиперазин-1.

Ф( карбон илокси/-3-фенилп ро пион ил}-N -меФ тил-L-гистидил)а мино-1-цикл о гексил-3(S)гидрокси-6-метилгептан;

13) 2 (S) (N -{2($)-/N-изобутоксикарбонилметил-N-метиламинокарбонилокси/-3фен ил прап ион ил}-N -метил-1=гистидил)амиО( но-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метил гептан;

14) 2 ($)-(N -{2($)-/N-метил-N-фенетилоксикарбонилметиламинокарбонилокси/

-3-фе н ил и ро и ион ил }-N -метил-1.-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6метилгептан;

15) 2 (S)-(N -{2($)-{N-метил-N-/2-оксопропоксикарбонилметил/аминокарбонилокси}-3-фенилпропионил}-N -метил-1-гистиО( дил)амин о-1-цикл огексил-3(S)-oкси-6-метил гептан;

16) 2 (S)-(N -(2($)-(М-{2-/этоксикарбонилметиламинокарбон ил/этил}-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -меС( тил-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)гидрокси-6-метил гептан;

17) 2 (S)-(N -(2($)-(N-{2-/2-и и кол ил а м и нокарбон ил/атил)-N-метилами нока рбонилокси)-3-фен ил п ропи он ил)-N -метил- -гистиС( дил)амино-1-циклогексил-3($)-гидрокси-6метилгептан;

18) 2 ($)-(M -(2($)-{N-/2-тиоморфолинокарбонилэтил/-N-метиламинокарбонилокси}-3-фенилпропионил)-N -метил- -гистиО( дил)а м и но-1-ци кл о ге к сил-3(S)-гид р о к си-6метилгептан;

19) 2 (S)-(N -(2($)-{N-/2-морфолинокарбонилэтил/-N-метиламинокарбонилокси}3-фенилпропионил)-L-гистидил)амино-1циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метифгептан;

20) 2 (S)-(N -2(S)-/N- èçoáóòoêñèêàðáoО( нил-N,N-диметилгидразинокарбонилокси/

-3-фенил пропионил}-N -метил-1 -гисти0( дил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6метилгептан;

21) 2 ($)-(N -(2($)-{N-/изопропилкарбамоил/-N,N-диметилгидразинокарбонилокси}-3-фенилпропионил)-N -метил-1-гистие4 дил)амин о-1-цикл огексил-3($)-окси-6-фенилгептан;

22) 2 ($)-(N -{2(S)-/2-изопропилкарбамоил пиразолидин-1-карбонилокси/3-фенилпропионил}-N -метил-1 -гистидил)-амино-1ol циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метилгептан;

23) 2 (S)-(N -(2(S)-(N-метил-N-(2-{N-/морфолинокарбонил/-N-метиламино}этил)аминока рбон ил о к си)-3-фен ил п роп и он ил)-N " метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)

-гидрокси-6-метилгептан;

1801107

Я(24) 2 ($)-(N -(2($)-(N-метил-N-(2-/N-изобутирил-N-метиламино/этил)аминокарбо- . нилокси)-3-фенилпропионил)-N -метил-L-гиC( стидил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси

-6-метил гептан; 5

25) 2 (Я)-(М -(2(Я)-(М-метил-N-(2-/N-изовалерил-N-метиламино/атил)аминокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -метил-L-гиЫ стидил/амино-1-циклогексил 3(S)-гидрокси

-6-метил гептан; 10

26) 2 (S)-(N -2($)-(N-(2-/N-метил-N-фенилкарбамоилэтил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -метил-L-гисО тидил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси6-метилгептан; ог

27) 2 (S) (N -(2(S)-(N(2-/N-метил-N-изобутилкарбамоил/-атил)-N-метиламинокарбон ил окси)-3-фен или роп ион ил)-N -метил-L-ги0( стидил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси

-6-метил ге пта н ; 20

28) 2 (S)-(N -(2(Я)-/3-оксопиперидинокарбонилокси/-3-фенилпропионил)-N -ме0( тил-1 -гистидил)ам и но-1-ци кло ге ксил-3(S)гидрокси-6-метил гептан;

29) 2 (S)-(N -(2(S)-(N-(4-/N-метил-N-изо- 25 пропилкарбамоил/-бутил)-N-метиламинокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -метилL-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метил гептан;

30) 2 (S)-(N -(2-(S)-(N-/4-изопропилкар- 30 бамоилбутил/-N-метиламинокарбонилокси)3-фенилпропионил)-N -метил-L-гистил)ами0( но-1-цикл о ге к сил-3(S)-о кси-6-метил гепта н;

31) 2 (S)-(N -(2($)-(N-метил-N-(3-(N-/морфолинокарбонил/-N-метиламино)пропил- 35 аминокарбонилокси)-3-фенилпропионил)-М

-метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3 (S)-гидрокси-6-метил гептан;

32) 2 (S)-(N -(2(S)-(N-метил-N-/3-морфолинокарбонилп ропил/-аминокарбонилокси)- 40

3-фенилпропионил)-N -метил-L-гистиЫ дил)амина-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6метилгептан;

33) 2 (S)-(N -(2(S)-(N-метил-N-(3-/N-изои ропил-N-метилкарбамоил/пропил}амино- 45 карбонилокси)-3-фенилпропионил)-N -меС( тил-(-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)гидрокси-6-метил гептан;

34) 2 (S)-(-(2(S)-(N-метил-N-(4-(N-/морфолинокарбонил/-N-Måòèëàìèío)áóòèë) 50 а мино ка р6 он ил о кси)-3-фе н ил п ро и ион ил)-N"

-метил- -гистидил)амина-1-циклогексил-3 (S) ãèäðîêñè-6-метилгептан;

35) 2 (S)-(N -(2(S)-(N-/4-морфолинокарбонилбутил/-N-метиламинокарбонилокси) 55

С(-3-фен ил и ро пион ил)-N-метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6метилгептан;

36) 2 (S)-(N-(2(SHN-морфолинокарбонил/-N,N-диметилгидразинокарбонилокси) -3-фенилпропил)-1 -гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метил гепта н;

37) 2 (S)-(N -(2(S)((N-(2-(N-(2-/2-пиридил/атил)-N-метиламинокарбонил)атил)-N-метиламинокарбонилокси-3-фенилпропионил-N-метил-1=гистидиламино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метил гепта н;

38) 2 (S)-(N-2(S)-N-2 -/1,2,3,6-тетра гидропйридин-1-карбонил/атил-N-метиламинокарбонилокси-3-фенилпропионил-N-метил

-1=гистидил)амина-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метил гептан;

39) 2 (S)-(N-2(S)-N-/2-изопропиламинокарбонилэтил/-метиламинокарбонилокси-3

-фенилпропионил-N-метил-L-гистидил) амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метйлгептан;

40) 2 (S)-(N-2(S)-N-/2-изопропилсульфонилэтил/-N-метиламинокарбонилокси-3фен или ро п ион ил-N-метил-L-гистидил)амино-1-циклогексил-3(S)-гидрокси-6-метил гептан.

Результаты испытаний.

Испытуемое соединение ИКю (М)

1 1,9х10

2 8,0х 10

3 3,3 х 10

4 1,3 х 10

5 2,5 х 10

6 4,1 х10

7 4,0x10

8 4.6 х 10

9 3,0х10

10 2.1 х 10

11 1,9 х 10:

12 2 9 х 10

13 3,4х 10

14 4,8x 10

15 3,3 x10

16 3,8х 10

17 33х10

18 3,0 х 10

19 4.8 х 10

20 7,0х 10

21 4.3 х 10

22 6,3 х10

23 4,0х 10

24 8.7 х 10

25 1.4 х 10

26 2,4 х 10

27 46 х 10

28 4.4 х 10

29 1.6 х 10

30 6.4 х 10

31 1.3 х 10

32 1.5x 10

33 1.7 х 10

34 7,5 х 10

35 5.3 х 10

36 9.8 х 10

1801107

3,8 х,10

4,4х 10

3,7х 10

5,7х10

37

38

39

L-3-фе н илл а ктоил гистидил/peHis/àìèä 2-аминоциклогексил-3-окси

-6

-6-метил ге пта на 5,1 х10

Испытание 2, Метод испытания.

Используют самцов или самок обезьян

cyhomolgus (масса fascicularis) весом около

2,5-3,5 кг, Натриевое истощение достигают путем введения фуроземида, 15 мг/кг подкожно за один день до и затем 10 мг/кг внутривенно за 30 мин до введения испытуемого соединения.

Испытуемые соединения растворяют в разбавленной эквимолярной хлористоводородной кислоте(рН 5 — 6) и перорально вводят находящимся в сознании и подготовленным обезьянам, помещенным в станок для фиксации с пневматической манжетой, расположенной вокруг верхней конечности для осциллометрического измерения среднего артериального кровяного давления (MAP) (Модель BP-203 NPI, изготовитель — Nippon Colin).

MAP измеряют при О (исходные данные предварительной дозировки), О, 5, 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введения испытуемого соединения, Максимальный гипотензивный эффект вычисляют как максимальное процентное падение MAP от величины предварительной обработки.

Пробы крови собирают на О, О, 5, 1, 2, 4 и 6 ч после дозирования из находящейся впереди от локтевого сустава вены обезьяны в динатриевую соль ЭДТК, находящуюся в покрытых пробирках, центрифугируют в течение 10 мин (3000 об./мин, 4 С), плазму получают для определения активности ренина плазмы (АРЦ). АРЦ измеряют как скорость образования Ang I так, как описано в

Испытании 1. 100 мкл образцовой плазмы смешивают с 100 мкл раствора ингибиторов ангиотензиназы (3 мМ 8-гидроксихинолинсульфат и 5 мМ 2,3-меркартопропанол, SBREN-1, S0RlN B10MED ICA, Италия).

Половину (100 MKn) смеси инкубируют при

37 С в течение часа, образованный Ang I определяют коммерческим набором РИА (D

INABOTT). Оставшуюся половину (100 мкл) реакционной смеси хранят при 4 С в течение часа для измерения и корректировки на ранее существующий Ang I в плазме, Процент ингибирования АРП вычисляют по следующей формуле

, ингибирования = (1 ) X100

0зт — 04

Азт — А4 где Аз7 — количество ангиотензина 1, обра5 зованное при инкубировании при 37ОC плазмы, собранной перед доэированием ис. пытуемого соединения, А4 — количество ангиотензина 1, образованное при сохранении при 4 С плазмы, 10 собранной перед дозированием испытуемого соединения;

0зт — количество ангиотензина 1, образованное при инкубировании при 37 С плазмы, собранной после дозирования ис15 пытуемого соединения;

D4 — количество ангиотензина 1, образованное при сохранении при 4 С плазмы, собранной после дозирования испытуемого соединения.

20 Таким образом, предложенный способ позволяет получить новые соединения общей формулы (I), обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Формула изобретения

25 Способ получения соединений общей формулы

NH сн

Я1 2 .. -СОО-. Сй-СОЫ-Сн С, 1

30 т

R3 сн, l — cI-I-cH-R <

OH

35 где R< — низший алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным иэ группы, содержащей ацил, гидрокси, низший алкокси, арил, низший алкилтио или группу формулы:

Я5

-N 6 где Rs — водород или ацил:

45 Rs — водород или низший алкил, арил, или аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (заместителями), выбранными из группы. содержащей низший алкил или ацил;

50 R2 — водород или низший алкил, или R< и Я2, взятые вместе с присоединенным атомом азота, образуют гетероциклическую группу, возможно замещенную заместителем (заместителями), выбранными иэ груп55 пы, содержащей низший алкил, гидрокси (низший) алкил, низший алкокси (низший) алкил, ацил (низший) алкил, оксо или ацил, йз — водород или низший алкил;

R4 — низший алкил, 1801107

69 или егосолей, отл ича ю щий с я тем, что соединение общей формулы

Ф" 9

СН2 СН2

Н-N — сН-сОИЯ-сн-сн-р, Ч.

ОН где R7 — водород или N-защитная группа;

Вз и R4 имеют указанные значения, или его реакционноспособное производное по аминогруппе, или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

СН

Р1

N †C-CH-СООН

2 где Rl и R2 имеют указанные значения, или с его реакционноспособным производным по карбоксильной группе, или с его солью, и, если необходимо, удаляют N-защитную группу полученного в результате соединения с получением соединения общей формулы

4

N-COO.-cH-сОЫ-СН-сОыН сН-СН-Р

Rü ОН где Rl, R2, Рз и R4 имеют указанные значения, или его соль, или соединение общей формулы 1а: р NH р Сн СН1

2 N COO-CH-CON-CH-CONH-СН-СН-R, 6 N-P

Ф

Rs з OH где R8 — низший алкоксикарбонил;

А — низший алкилен;

R2, Яз, R4 и Вв имеют указанные значения, или его соль, подвергают реакции удаления низший алкоксикарбонильной группы с получением соединения общей формулы 1б;

Q v" 0

СН2 СН2 СН<

I

5 г1ч-соо-сн-coN-cH-coNH-сн-сн-Р и 6-ЙН"А

I 1

R ОН где R2, Кз, R4, Вв и А имеют указанные зна10 чения, или его соли.

Приоритет по признакам:

22.06.87 Rl — арил, аминогруппа, необязательно замещенная заместителем (заместителями), выбранным из группы, 15 включающей низший алкил и низший алканоил; или низший алкил, необязательйо замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу. Зтерифици20 рованную карбоксигруппу и арил;

R2 — водород или низший алкил, или Rl и R2 взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, необязательно замещенную заме25 стителем. выбранным из группы, включающей низший алкил. гидрокси (низший) алкил и этерифицированную карбокси группу;

Вз — водород или низший алкил;

R4 низшиЙ алкил.

30 30.10.87 Rl — аминогруппа, замещенная низшим алкилом и заместителем (или заместителями), выбранным из группы, включающей этерифицированную карбокси группу и ацил; или низший алкил. замещенный аци35 лом;

R2 — водород или низший алкил. или Rl и R2, взятые вместе с присоединенным к ним атомом азота, образуют гетероциклическую группу, замещенную заместителем (заме40 стителями), выбранным из группы, включающей низший алкокси(низший) алкил. оксогруппу и ацил;

Кз — водород или низший алкил:

R4 ниЗшиЙ BJIKvlfl.

45 7,03.88 R1 — низший алкил. замещенный группой формулы 5

Р, 50 где Rs — ацил;

R6 — водород или низший алкил:

R2 водород или низшиЙ алкил:

R3 — водород или низший алкил;

55 R4 — низший алкил.

1801107

Результаты испытания

10

20

35

Составитель Н,Нарышкова

Техред М.Моргентал Корректор О.Кравцова

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 1185 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5