Способ получения производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,3.4-тиадиазол-2-карбоновых кислот общей ф-лы COOH-C H-S-C/R3/ N-N- C/0/-CH/RiANH-CH/COOH/-R2 в виде оптических изомеров S-конфигурации, где RI метил или группа(СН2)4-МН2; R2 - СтСб-алкил или фенил(СгСб)алкил; Нз - Ci-Сю-алкил, морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, которые обладают гипотензивным действием и могут найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанным действием, Получение ведут реакцией соединения общей ф-лы R3-CH N-NH-CH(COOH)-$ с соединением общей ф-лы R2-CH(COOH)- NH-CH/Ri)-COOH или R2-CH(COOH)-NH- CH(Ri)-COCI, где Ri и R2 имеют указанные значения с последующим, в случае необходимости , снятием защитной группы с карбоксильной группы деэтерификацией и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложного эфира, амида или их солей. 1 табл. ел с

COlO3 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 D 285/12

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ (21) 4202059/04 (22) 09.02.87 (46) 23.03.93. Бюл. й! 11 (71) Физонз ПЛС (GB) (72) Роджер Чарльз Браун, Дэвид Халм Робинсон и Джон Диксон (GB) (56) Общая органическая химия. — М.: Химия, 1982, т, 3, с. 63. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДН ЫХ 1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2-КАР БО НОВ ЫХ

КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, СЛОЖНЫХ

ЭФИРОВ ИЛИ АМИДОВ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,3,4-тиадиазол-2-карбоновых ю ф- ю -б 347%7 С/О/-CH/R1/ -МН-СН/СООН/-К в виде оптических изомеров S-конфигурации, где R<

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,3,4-тиадиазол2-карбоногвых кислот общей формулы !

0 !!

N — И-С вЂ” СК-NH-CH — Р !. 2 1 POOH в виде оптических изомеров S-конфигурации, где R1 метил или группа -(CH2)4-МН2; Й2 — C>-Св-алкил или фенил(С1-Св)-алкил; Язв

С1-С1о-алкил или морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, Указанные соединения могут найти применение в медицине.,„!Ж,» 1804458 А3 метил или группа(СН2)4-NH2; Кг — C>-Св-алкил или фенил(С -Сg)aлкил; R3 — С1 — С1о-алкил, морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, которые обладают гипотензивным действием и могут найти применение в медицине..Цель — разработка способа получения новых соединений, обладающих укаэанным действием, Получение ведут реак ией сое инения общЕй ф-л ы R3- H=N-NH-CH(COOH)- с соединением общей ф-лы В -CН(СООН)NH-CH/R))-COOH или R2-CÍ(ÑÎÎH)-NHCH(R1) -C0CI, где R> и В2 имеют указан н ые значения с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы с карбоксильной группы деэтерификацией и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложного эфира, амида или их солей. 1 табл, Цель изобретения — получение нового ряда и роизводн ых 1,3,4-тиадиазол-2-ка рбоновых кислот, которые обладают гипо1ензивным действием и оказывают меньше побочных эффектов.

Пример 1. 5-Трет-бутил-3-(й(1ф )это кс и ка рбо н ил-3-фен ил и ро пил)-L-an а н ил)

-2,3,-ди гидро-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-кар бан овая кислота. а) Бензил 5-трет-бутил-2,3,-дигидро1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат, Раствор гидразида трет-бутил карботиокислоты (0,7 г) и бензил глиоксилата (1 г) в этаноле (15 мл) перемешивают в атмосфере азота 16 ч, Растворитель удаляют выпариванием и остаток очищают хроматографией по методу испарения (петролейный эфир/эти1804458 упариванием. Охлажденный раствор дает продукт (0,3 r) в виде белых кристаллов, т,пл.

165 — 168ОC. Удельный угол вращения (а)р = а 252, 8.

Пример 2, 3-(N-(1-$)-Этоксика рбонил3-фен ил пропил)-L-алан ил)-2,3,-дигидро-5-( мор фолин-4-ил)1-1,3,4-тиадиаэол-2-($)-соль карбоновой и малеиновой кислоты.

55 лацетат в качестве растворителя для элюирования).

Получают продукт (1,1 г) в виде смолы, b) Бензил 5 трет-бутил-3-(N(1(S)-этокси ка рбон ил-3-фен ил пропил)4 =алан ил)-2,3 ,-ди гидро-1,3,4-тиадиазол-2-(R)-ка рбо ксил ат.

Перемешиваемую смесь N-(1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланина (0,57 г) и 1-оксибензотриаэола (0,28 г) в дихлорметане (40 мл) обрабатывают раствором продукта после ступени а) (1,14 r) в дихлорметане (5 мл). Добавляют дициклогексилкарбодиимид (0,42 r) и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч в атмосфере азота. Суспендированное твердое вещество удаляют фильтрованием и фил ьтрат выпаривают до остатка в виде смолы. Остаток очищают испарительной хроматографией. Получают продукт (0,8 г) в виде 20

+ масла. Масс-спектр (FAB) показал M 540 (основной пик 91). СгэНзтйзОи требует мол.м. 539. с) Бензил 5-трет-бутил-3-(N-(1-S)-этоксикарбонил-3-фенил прап ил)-1=аланил)2,3,-ди гидро-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоксилат.

Раствор продукта после ступени b) (1,0 г) пирролидина в сухом ацетонитриле (30 мл) обрабатывают измельченными молекулярными ситами ЗА и смесь перемешивают при 30 комнатной температуре 6 ч. Летучие материалы удаляют выпариванием и отделяют изомер $,S,S от более полярного изомера

S,$,R посредством испарительной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 35 как растворитель для элюирования). Продукт (0,4 г) выведен в виде прозрачной смолы.

Масс-спектр показал М+ 539 (основной пик 234). 40

CggH37NsOgS требует мол.м, 539.

d) 5-Трет-бутил-3-(N-(1-(S)-этоксикарбон-3-фен ил пропил)- =алан ил)-2,3-ди гидро

-1,3,4-тиадиазол-2-($)-карбоновая кислота.

Раствор продукта после ступени с) (0,67 45 г) в этаноле (100 мл) обрабатывают 10 -ным. палладием на угле (0,6 г) и смесь перемешивают с водородом при давлении 98,0 кПа 91 ат) 16 ч. Катализатор удаляют фильтрованием и фильтрат уменьшают по объему до 2 мл 50

Раствор 3-(N-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-1=аланил)-2,3,-дигидро-5-(мор фолин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-($)-карбоно вой кислоты (0,47 r) (полученной из соответствующих исходных материалов по примеру

1) в этаноле (25 мл) обрабатывают малеиновой кислотой (0,11 г). Растворитель удаляют выпариванием. Растирание удаляют выпариванием. Растирание остатка с ацетонитрилом дает продукт в виде белого твердого вещества (0,31 г), т.пл. 174 — 175 C. Удельный угол вращения(а р =153,2.

Пример 3 (технология примеров 1 и

2) m). 5-Трет-бутил-3-(М-(1-S)-карбокси-3-фенилпропил)-1.-аланил)-2,3-дигидро-1,3,4,тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота, т.пл, 179-184 С (разложение).

n). 5-Трет-бутил-3(N-(1-$)-карбоксибутил)-1 -алан ил)-2,3,-ди гидро-1,3,4- тиадиазол-2-($)-карбоновая кислота; т.пл.

156 — 159 С.

q) 3-(И-(1-($)-Этоксикарбонил-4-фенилпропил)-1 -аланил)-2,3,-дигидро-5- изопроп ил-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбо новая кислота; т.пл. 151 — 152 . Удельный угол вращения (а )р = 318,8.

s) 5-Трет-бутил-3-(N -(1-(S)-это кси ка рбонил-3-фенилпропил)-1=ализил)-2,3- дигидро1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоновой кислоты гидрохлорид; M (FAB) 507, т.кип,84ОС.

Удельный угол вращения (а )D = 143,0.

Пример 4. 5-Трет-бутил-3-(й-(1(S)этоксикарбонил-3-фенил-пропил)4=аланил

)-2,3- дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-карбоновая кислота. а). N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланилхлоригидрохлорид.

2,5 г. N-(1-(S)-Этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланина суспендировали в 20 мл сухого дихлорметана, через который с перемешиванием пропускали ток газообразного хлористого водорода, в результате чего пол- учили раствор гидрохлоридной соли.

Этот раствор охладили до 0 и в течение

2 — 3 мин добавили 2,3 г пентахлорида фосфора. Затем смесь перемешивали в течение

5 ч и перегонкой под пониженным давлением, удаляли растворитель, получив 2;9 г продукта; т.пл. 83 — 85 С. б) Б ен зил-5-трет-бутил-3-(N-(1-(S)-это ксикарбонил/-3-фенилпропил/1=аланил)-2З-ди гидро-1,3,4-тиадиазол-2-/S/-ка рбоксисилат.

1,9 мл Триэтиламина добавили в раствор, содержащий 1,8 г 5-трет-бутил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол-2-($)-карбоксилата в

15 мл сухого этанола и смесь охладили до

400С, 1804458

В течение приблизительно 6 мин при

40 С при непрерывном перемешивании добавили 2,21 г соединения примера 1а) в виде его суспензии в 15 мл сухого дихлорметана.

Далее эту смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. B результате жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью был обнаружен искомый продукт. Реакционную смесь вылили в воду, органический экстракт выделили, высушили над сульфатом натрия и органический раствор выпарили под пониженным давлением.

Остаток очистили испарительной хроматографической обработкой с получением

2,12 г маслоподобного продукта, Масс-спектрографический анализ

/FAB/ показал М 540 (основной пик 91). в) Бензил-5-трет-бутил-3-(М-(1-(S)-этоксикарбонил-3-фен ил пропил)-L-аланил)-2,3ди гидро-1,3,4-тиадиазол-2-(S)-ка рбоксилат, Раствор 1,5 г продукта со стадии б) и 1,5 г пиролидина в 45 мл сухого ацетонитрила обрабатывали измельченными молекулярными ситами ЗА и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч, Летучие материалы удалили испарением и путем испарительной хроматографической обработки (нефть) с использованием в качестве элюента смеси диэтилового эфира с этилацетатом S,S,S-изомер отделили от более полярного S,S,R-изомера. B результате выделили 0,65 r прозрачного смолоподобного продукта.

Масс-спектрографический анализ показал М 539 (основной пик 234). г) 5-Трет-бутил-3-(N(1-(S)-этокси ка рбон ил-3-фен или ро пил)-L-алан ил)-2,3-ди гидро

-1,3,4-триадиазол-2-(S)-карбоновая кислота.

Раствор 0,45 г продукта со стадии с) в 70 мл этанола обработали 0,4 г 10%-ного палладия на угле и смесь перемешивали под избыточным давлением 1 атм водорода в течение 16 ч. Далее смесь профильтровали для отделения катализатора и объем фильтрата уменьшили выпариванием, а затем вследствие охлаждения в виде кристаллов с температурой плавления 165 — 167 С получили 0,2 г продукта.

Методика испытаний.

Группы спонтанно гипертензированных крыс (SHRs) полностью подвергались всем экспериментальным процедурам в течение не менее трех недель. Были использованы только крысы, которые нормально реагировали на стандартное соединение нифедипин пои его введении парентеральНо в дозе 10 моль/кг.

Животным перед испытанием в течение ночи не давали пищи, кроме воды и 6%-ного раствора глюкозы. 12 крыс разместили в изолированных клетках в подогреваемом инкубаторе при (30 + 2) С в течение 20 мин, чтобы достичь пульсации хвоста. Систоличе5 ское кровяное давление крыс записывали, используя сфигмоманометрическую манжетку, расположенную вокруг передней части хвоста. Крысы разбивались на две группы по шесть штук с приблизительно эк10 вивалентным значением систолического кровяногодавления. Общим группам парентерально ввели 2х10 моль/кг гидрохлортиазида. Одной группе (контрольной) ввели связующее (полиэтилен гликоль MN/300) 1

15 мл/кг парентерально и другой группе (исп ытуемой), Измерения систолического кровяного давления производились 24 ч после введения испытуемого соединения или связующего, 20 Соединения сравнивали по своему.действию с каптокрилом, еналаприлом и делаприлом, Результаты испытаний представлены в таблице.

25 Формула изобретения

Способ получения производных 1,3,4тиадиазол-2-карбоновых кислот общей формулы 0

И

30 N —,Ы-С -СН-NH-СК вЂ” Я г

Я., $ qgpg 1 CGOH в вь@е оптических изомеров S-конфигурации, в которой R> — метил или группа—

35 (СН2)4-ЙН2;

Rz — С -Сл-алкил или фенил(С -C6)-алкил;

Ra — С -С<о-алкил, морфолинил, или их фармацевтически приемлемых солей, 40 сложных эфиров или амидов, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что соединение общей формулы

N — NH

Л Л

45 R ® ®ооон подвергают взаимодействию с соединением Р, — СН-NH-CH-COOH г, I

COO H R1

R — СН- НН-СН-СОХ

1

COOH К, где Х вЂ” хорошо отщепляемая группа;

55 Ri и Яг имеют указанные значения, с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы с карбоксильной группы деэтерификацией и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сложного эфира, амида или их солей, 1804458

1;0

20

Составитель Т,Раевская

Техред М,Моргентал Корректор М,Ткач

Редактор А.Купрякова

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 1070 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5