Способ получения хиноновых производных
Изобретение касается хиноновых производных, в частности получения соединений общей ф-лы С(СНз)С(Х)-С(0)- CR2 CRi-C(0), где X chr3-(CH2) (CH2)k m-R4; Ri и RajCHa. метокси или (Ri + )-rpynna -CH CH-CH C.H-; Rs-3,5,6- трйметил-1,4-бензохйнон-2-ил, тиенил, который замещен Ci-4-алкилом, фенил, который м,б. замещен Ci-4-элкокси, галогеном , трифторметилом, Ci-4-алкилом, имидазолилом, имидазолилметилом, нафтил; (0)OH, СНз, Ci-4-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который м.б, замещён аминокарбонилом; Z - группа а) ....... fT af ЬО B)VS Л г) cH}, n 2-8, m 0 или 1, k О или 1, которые обладают профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных воспалительных процессов, атеросклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением соединения ф-лы CfcHahCRe-CRi-CRa-CfC RsFCX, где Rs-H, СНз, Re-OH, Н, Метоксйгруппа. Новые вещества малотоксичны и активнее известных аналогов. 14 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
1 (21)3935001/04 (86) РСТ/J P 85/00003 {08.01.85) (22) 30.07.85 .(46) 07.04.93; Бюлу ЬЬ 13 (71) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД {J P) (72) Синдзи Терао и Еситака Маки (JP) (56) Патвнт США И. 4271083. кл. С 07 С 50/28, опубл. в 1980.
Патент Великобритании N. 2074158, кл; С 07 С 50/28, опубл; 1975.
Патент ЕП М 0038160, кл. С 07 С 50/28, опубл. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОНОВЫХ
ПРОИ3ВОДНЫХ (57) Изобретение касается хиноновых ма-гк еоалннений общей ф-лм С(СНз)-С(Х)-C(0)CRzCR>-C(O), где Х = СНйз-(СН )п-(7.— (СНг) ) -R4, R> и Вг-,СНз, метокси или {R> +
+В2)-группа -СН=СН-СН=СН-, R3-3,5,6—
"триметил-1,4-бензохинон-2-ил, тиенил, ко.торый замещен С1-4-алкилом, фенил, Изобретение относится к повучению новых хиноновых производных общей формулы О сн, 1 я, сн-(сн,д„-(к-(сн11„ -к, 20 1 Ф(ь)
: где Rz u Rz — метил, метокси, или вместе образуют rpynny -СН=СН-СН=СН-;
Йз — 3.5,6-триметил-1,4-бензохинон-2ил, тиенил, который может быть замещен .(Cj-Ñ4)-алкилом, фенил, который может быть замещен (C>-C4)-алкокси, галогеном, трифторметилом, (С -С4)-алкилом, имидазолилметилом, триметиленовой группой; имидазолилом, нафтил. С1-С4-алкил;. Ж 1807985АЗ (я)ю С 07 С 50/28, 50/02, 66/00, 69/95 который м,б. замещен Cj-4-алкокси, галогеном, трифторметилом, С -4-алкилом, имидаэолилом, имидазолилметилом, нафтил;
R4-C{0)OH, СНз, С>-4-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который м.б, замещен аминокарбонблом; Z — группа а}» 0 )гб)(б)-ав) э г, г) <>, n = 2-8, в = 0 или 1, k = 0 или 1, которые обладают профилактическим действием против бронхиальной астмы, аплергии немедленного тйпа, различных воспалительных процессов, атеросклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ве окисл соедйнения ф-лы
{СНЗ)=СНА-CR)CRZ-C{ORg)- Х, где ВБ-H, СН3, Вэ-ОH, Н, метоксигруппа. Новые вещества малотоксичны и активнее известных аналогов. 14 табл, 00
R4 — карбокси, метил, (С1-С4)-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который может быть замещен аминокарбонилом; 3
ООо-д с и где n — 2-8, in — 0 или 1, k — 0 или 1, О которые обладают терапевтическим профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных типов воспалительных процессов, артериосклероза, тока от зндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, и которые могут быть использованы в медицине.
1807985
Цель изобретения — разработка способа данные спектра ЯМР этого продукта привеполучения новых соединений, проявляю- дени в табл. 1 и 2, Осуществляя процедуру, щих более высокую биологическую актив- описанную в данном и римере, получают со- .. ность против широкого круга заболеваний, единения 10-19, 48 и 49, обладающих низкой токсичностью.. 5 Пример 3 (соединение 20), 0-камфоСпособ. поясняется. примерами. ро-10-сульфокислоту(0,1 г) вводят в толуольПример 1 (соединение 1), 0-камфоро- н ый раствор (50 мл)
10-сульфокислоту (0,1 r) вводят" в толу- 2-метил-1,4-нафтогидрохинона (3,6 г, 0,02 ольный раствор; (50 мл), моль) и 6-этокси-6-(4-метоксифенил)гекса-.
2,3,5-триметилгидрохинона(3,1 r, 0,02 моль) 10 новой кислоты (5,6 r, 0,021 моль), смесь наи атил-6-ацетокси-6-(2-тиенил)гексаноата гревают при 60 С в течение 18 ч при (5,6 г, 0,02 моль), смесь нагревают при 60 С одновременном перемешивании. После охв течение 6,5 ч при одновременном переме- лаждения растворитель отгоняют при понишивании. Послеохлаждения вреакционный женном давлении и затем в остаточнйй раствор вводят.этанол (100 мл) и 10%-ный 15 продукт вводят.тетрагидрофуран (20 мл). В. водный раствор трихлорида железа, после раствор вводят 10%-ный водный раствор чего смесь перемешивают в течение 10 мин.. трихлорида железа, после чего его перемеПродукт реакции экстрагируют. простым шивают в течение 10 мин и продукт реакции изопропиловым эфиром, органический слой: .. экстрагйруют этилацетатом. Органический промывают водой, высушивают(над сульфа- 20 слой промывают-водой, высушивают и контом магния) и концентрируют при понижен-: центрируют при понйженном давлении. Ос: ном давлении. Остаточный продукт... таточйый продукт концентрирования
: . подвергают хроматбграфическому разделе- подвергают хроматографическому разделению в колонке с силйкагелем при элюирова- .нию в колонке с силикагелем. где элюировании смесью изопройилового простого 25 ние осуществляют простым изопропиловым эфира с гексаном (1:1), в результате получа- эфиром, в результате чего получают 6-(3-меют атил-6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон- . тил-1,4-нафтохинон-2-ил)-6-(4-метоксифен2.-ил)-6-(2-тиенйл)гексаноат (5,6 r, 76 g).: ил)гексановую кйслоту(3;5 г,45%); Этот проТипичйые физические свойства и" спектр: дукт подвергают перекристаллизации из ядерного магнитного резонанса (ЯМР) при- 3о простого иэопропйлового эфира. Типичные ведены в табл. 1 и 2. Осуществляя процеду-.: " свойства и спектр ЯМР этого продукта предру, описанную в данном примере. получают . ставлены в табл, 1 и 2. Осуществляя процесс . соединения 2-8.,: ..: .:: ..: — согласно данйому примеру, получают соеПример 2 (соединение 9). 2,3.5-триме- динение 21, тилгидрохинон (3,1 i, 0,02 моль) и 8-ацеток- 35 . .: . П р и м е:р 4 (соединение 22). D-камфоси- 8-фенилоктановую кислоту (6 r, 0,021 ро-10-сульфокислоту(0,1 г) вводят втолуоль-. моль)вводятвтолуол(80мл).вреакционную" ный, .::: раствор (60 мл) ..смесь вводят по каплям трифторидэтилэте- 2,3,5-триметилгидрохинона (3,1 г, 0,02 рат (0,3 мл) при комнатной температуре с моль),6-окси-6-(4-метоксифенил)гексайовой . олновременным перемешиванием; Реакци- 40 кислоты (5,0 r,. 0;021 моль), и смесь нагреваонный раствор перемеаивают при комнат.- ют при 70 С втечение 20ч с одновременным ной температуре в течение четырех дней," перемешиванием. Реакционный раствор затем растворитель отгоняют при понижен-: выпаривают при пониженном давлении и ном давлении. Остаточйый продукт отгонни вводят тетрагидрофуран (50 мл) с целью расрастворяютв тетрагридрофуране (50 мл), в 45 творения остаточного продукта выпаривараствор вводят 10%-ный водный раствор ния после чего вводят. дополнительно трихлорида железа с целью окисления хино- 10%-ный водный раствор трихлорида желенового производного, Продукт реакции за и перемешивание продолжают втечение двукратно экстрагйруют этилацетатом, ор- 10 мин при комйатной температуре, Проганический слой промывают водой, высуши- 50 дукт реакции экстрагируют этилацетатом,, вают и концентрируют при пониженном органический слой промывают водой, высудавлении. Полученный сырой продукт под- шивают и затем концентрируют при понивергают хроматографическому разделению женном давлении. Остаточный продукт в колонке с силикагелем при элюировании концентрирования подвергают хроматограпростым изопропиловым эфиром, хиноно- 55 фическому разделению в колонке с силикавое производное перекристаллизовывают гелем,элюированиеосуществляютпроСтым из простого изопропилового эфира, в ре-. изопропиловым эфиром, в результате чего зультате чего получан т В-фенил-8(3,5,6-три- получают 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинонметил-1,4-бензохи ион-2-ил)октановую 2-ил)-6-(4-метоксифенил)гексановую кислокислоту (5,8 г, 78%). Типичные свойства и ту (5.1 г, 76%). Типичные физические
1807985 свойства и данные спектра ЯМР этого про- кагелем при элюировании простым изопродукта приведены в табл. 1 и 2. Осуществляя пиловым эфиром, в результате получают 5и роцедуру согласно данному примеру, пол- (5,6-диметокси-Ç-метил-1,4-бензохинон-2 учают соединения 23 — 24 и 60, ил)-5-фенил-масляную кислоту (6,5 г, 5 ). — 7
Пример5(соединение 35). Хлористый 5 Этот продукт перекристаллизовывают из алюминий (1,4 r, 0,01 моль) вводят в 1,2-дих- изопропилового простого эфира — этилацелорэтановый(20мл) раствор2,3,5-триметил- тата. Типичные физические свойства и дангидрохинона (1,5 r, 0,01 моль), смесь ные спектра ЯМР этого продукта нагревают при 80 С, B смешанный раствор представлены в табл. 1 и 2, Осуществляя в течение 2 ч вводят по каплям 1,2-дихлорэ- 10 процедуру согласно данному примеру, полтановый раствор (10 мл) 4-фенилбутиролак- учают соединение 39. тона (1,6 г, 0,01 моль), реакция протекает Пример 7 (соединение 41). Бортрифпри тех же условиях в течение еще 18 ч. ториддиэтиловый простой эфир(0,5 мл) ввоПосле охлаждения в реакционный раствор дят в толуольный раствор (100 мл) вводят 2 н. соляную кислоту (40 мл), после 15 2-метил-1,4-гидронафтохинона (3,5 г, 20 чего осуществляют перемешивание в тече- ммоль) и 1,6-диацетоксигексилбензола (6 г, ние 10 мин, продукт реакции экстрагируют 21 ммоль), смесь перемешивают при 60 С в простым изопропиловым эфиром. Органи- течение 20 ч. После отгонки растворителя ческий слой промывают водой, высушивают остаточный продукт растворяют в тетрагиди выпаривают и остаточный продукт выпа- 20 рофуране (50 мл) и в раствор вводят 10 j,ривания растворяют в тетрагидрофуране ный водный раствор трихлорида железа, (30 мл), В данный раствор вводят 10 Д -ный Реакция протекает при комнатной темпераводный раствор (5 мл} трихлорида железа, туре втечение10 мин. Продукт реакции экспосле чего осуществляют перемешивание трагируют этилацетатом, органический при комнатной температуре в. течение 10 25 слой промывают водой, высушивают и конмин, продукт реакции экстрагируют двух- центрируют при пониженном давлении. Оскратно этилацетатом. Органический слой таточный продукт концентрирования промывают водой, высушивают и концент- подвергают хроматографическому разделерируют при пониженном давлении, остаточ- нию в колонке с силикагелем, осуществляют ныйпродуктконцентрированияподвергают 30 элюирование смесью простой изопропилохроматографическому разделению в колон- вый эфир — этилацетат в соотношении 1:1, в ке с сйликагелем, при злюировании про- результате чего получают 6-ацетокси-1-(3стым изопропиловым эфиром, в результате метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-1-фенилгексан получают 4-(3.5,6-триметил-1,4-бензохи- (3 г) 38 . Типичные физические свойства и нон-2-ил)-4-фенилмасляную кислоту (1,2 r, 35 данные спектра ЯМР этого продукта приве38;(,). Типичные физические свойства и дан- дены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру ные спектра ЯМР этого продукта приведены согласно данному примеру получают соедив табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру соглас- нение 42. но данному примеру получают соединения Пример 8 (соединение 43). 7-(2,5-ди36-38, 40 метокси-3,4,6-триметилфенил)-7-фенилгепПример 6 (соединение 40). Бортриф- танол (1,85 г, 5,0 ммоль) растворяют в сметориддиэтилэтерат (0,25 мл} вводится по шанном растворе ацетонитрила (12 мл) и каплям в толуольный раствор (80 мл) 2,3-ди- воды (6 мл), в этот раствор вводят по каплям метокси-бметил-14-гидрохинона(5,5г,0,03моль) при охлаждении льдом в течение 20 мин и5-фенил-5-валеролактона(5,3 г,0,03 моль) 45 охлажденный раствор нитратаммония цепри комнатной температуре, реакционный рия (8,22 г, Sx3 ммоль) в 50/ ном водном раствор перемешивают при 50 С в тече- растворе ацетонитрила (16 мл). После доние 20 ч, и затем концентрируют при пони- полнительного перемешивания втечение 20 женном давлении. Остаточный продукт мин при охлаждении льдом ацетонитрил отконцентрирования растворяют в тетрагид- 50 гоняют при пониженном давлении и в остарофуране(20 мл), в раствор вводят 10,-ый точный продукт отгонки вводят простой водный раствор(10 мл) трихлорида железа, изопропиловый эфир с целью экстракции. после чего осуществляют перемешивание в Слой изопропилового эфира отделяют, протечение 10 мин, Продукт реакции экстраги- мывают водным раствором хлористого наруют этилацетатом, органический слой про- 55 трия, высушивают (сульфатом магния) и м ы ва ют водой, высушивают и выпаривают. Остаточный раствор от выпаконцентрируют при пониженном давлении. ривания подвергают хроматографическому
Остатбчный продукт концентрирования разделению в колонке с силикагелем при подвергают хроматографическому разделе- элюировании простым изопропиловым эфинию в хроматографической колонке с сили- ром, в результате получают 7-(3,5,6-триме1807985 тил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилпента нол (1 53 г, 90 ). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл, 1 и 2, Осуществляя . процедуру согласно этому примеру получают соединения 9, 10, 35, 36, 43 — 53 и 64-67.
Пример 9 (соединение 54). Используемая в качестве растворителя смесь ацетонитрила (12 мл) и воды (6 мл) вводят в 2,01 r (5 ммоль) 7-(2,3,4,5-тетраметокси-б-метилфенил)-7-фенилгептанола и 2,51 г (5х3 ммоль) 2,6-пиридинокарбоновой кислоты, в эту смесь вводят по каплям при охлаждении льдом в течение 20 мин охлажденный раствор 8,22 г (5х3 ммоль) нитратаммонйя церия в 50;(-ном водном ацетонитриле(16 мл), После перемешивания еще дополнительно в течение 20 мин нерастворимое вещество отфильтровывают и ацетонитрил. отгоняют при пониженном давлении. В остаточный продукт вводят простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Слой простого изопропилового эфира отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании смесью изопропиловый простой эфир— этилацетат, в результате получают. 1,56 г (84 ) 7-(5,6-диметокси-3-метил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилгептанол. Физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта йредставлены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру согласно данному примеру получают соединение 55, Пример 10 (соединение 66). Толуол (15 мл) вводят в 0,76 (5 ммоль) 2,5,6-триметилгидрохинона и 1,28 r (5 ммоль) 7-(4-хлорфенил)-7-оксигептановой кислоты, смесь нагревают при 60 С и перемешивают. В смесь вводят 0,19 мл (5х0,3 ммоль) бортрифтордиэтилэтерата, после чего осуществляют перемешивание при 60 С в течение 15 ч.
После прекращения реакции отгоняют большое количество толуола и остаточный продукт отгонки растворяют в тетрагидро-, фуране (20 мл). В раствор вводят водный раствор (10 мл) трихлорида железа (2,7 г, 20 ммоль), после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин.
Тетрагидрофуран отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят этилацетат с целью экстракции продукта реакции. Органический слой отделяют, промывают водйым раствором хлористого натрия и высушивают (сульфатом магния), Этилацетатный раствор подвергают хроматографическому разделению в короткой колонке с силикагелем (10 г), элюирование осуществляют этилацетатом. Фракции, содержащие желаемое соединение, извлекают и концентрируют при пониженном давлении, оста5 точный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изопропиловый простой эфир и в результате получают 1,52 г (787,)
7-(4-хлорфен ил)-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)гептановой кислоты.
10 Пример 11(соединение 74). Триме-. тилгидрохинон (1,5 r, 10 ммоль) и 5-(1-оксиэтил)-2-тиенилуксусная кислота (2,5 г, 8,5 ммоль) вводят в 50 мл толуола, в смесь вводят D-камфорсульфокислота (0,2 г), после че15 го осуществляют нагревание при 50 С в течение 5 ч с одновременным перемешива. нием. После охлаждения реакционный рас- .: твор концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентри- .
20 рования растворяют.в тетрагидрофуране. Враствор вводят водный раствор трихлорида железа, после чего осуществляют перемешивание при комнатной темйературе в течейие 10 мин. Реакционный раствор
25 экстра гируют простым изопропиловым эфиром, органический слой промывают. водой и выпаривают при пониженном давлении.
Сырой продукт очищают в хроматогра- . фической колонке с силикагелем при элюи30 ровании смесью IPE — гекеан в соотношении
1:1, в результате получают этйл-5-(1-(3,5,6триметил-4-бензохинон-2-ил)атил)-2-тиенилацетат(2,4 r, 72 ) IPE — простой изопропиловый эфир. В результате гидролиза этого
35 соединения 6 н. соляной кислотой в тетрагидрофуране получается 5/1(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этил)2-тиенилуксусная кислота (2,1 r, 907ь).. д 6,69 (2Н,м.), 4,61 (1Н,м.), 3,73 (2Н;с.), 40 1,98(9Н,c.), 1,61(ЗН,д., 7 Гц).
Пример 12 (соединение 75). В 100 мл толуола вводят 2,2 r (2 ммоль) триметилгидрохинона и 3 r (1,5 ммоль) атил-4-(1-оксиэтил)фенилацетата, после этого вводят О;2 r
45 D-камфоросульфокислоты, реакционный . раствор перемешивают в течение 18 ч с нагреванием при 60 С, охлаждают и выпаривают при пониженном давлении.
Остаточный продукт выпаривания раство50 ряют в тетрагидрофуране, в раствор вводят водный раствор трихлорида железа, в результате чего происходит окисление. В реакционный раствор вводят простой изопропиловый эфир(! РЕ), смешанный рас55 твор промывают водой, высушивают и затем выпаривают при пониженном давлении, Сырой продукт очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использовани- . ем для элюирования раствора IPE, в результате получают атил-4-(1-(3,5,6-триме1807985 тил-1,4-бензохинон-2-ил)этил)фенилацетат, IPE, в Результате получают фенил-бис-3,5,6После гидролиза этого соединения 6 н. со- триметил-1,4-бензохинонилметан (4 г, выляной кислотой в тетрагидрофуране ход 74%), получают 4-(1-(3,5,6-триметил-1,4-бензохи- д 7,17 (5Н,м,), 3,71 {1H,c.), 2,0 (12Н,с.), нон-2-ил)этил)фенилуксусная кислота (1 r, 5 1,78 (6Н,с) выход 31%). Данное соединение перекри- Пример 15 (соединение 78), Охлажсталлиэовывают из IPE и получают конеч- денный раствор нитратаммония церия (1,37 ный продукт с температурой плавления г, 25 ммоль) в 50%-ном водном ацетонитри-
142 — 143 С. ле (20 мл) вводят по каплям в раствор 7-(2,5д 8,70 (1Н, СООН), 7,19 (4Н,с.), 4,52 10 диметокси-3,4,6-триметилфенил)окстанов (1Н,м.),3,58(2Н,с.), 1,98(9Н,с.), 1,57{2Н,д., 7 ой кислоты (2 г, 6,2 ммоль) в 30%-ном вод-.
Гц). ном ацетонитриле {20 мл) при охлаждении
Пример 13 (соединение 76). В 80 мл льдом. Реакционный раствор перемешива; толуола вводят триметилгидрохинон (1,5 г, ют в течение 20 мин и экстрагируется IPE.
10 ммоль) и 4,4-диметоксибензогидрол 15 Органический слой промывают водой, высу(2,4 г, 10 ммоль) и в эту реакционную смесь шивают и концентрируют при пониженном вводят О-камфоросульфокислоту (0,1 г), по- давлении, полученный сырой продукт очисле чего осуществляют нагревание при 60 C щают в хроматографической колонке с силив течение 6 ч с одновременным перемеши- кагелем при элюировании IPE, в результате ванием. После охлаждения реакционный 20 получают 7-(3,4,6-триметил-2,5-бензохинонраствор концентрируют при пониженном 2-ил)октановая кислота (1,6 r, 72%). давлении. Остаточный продукт концентри- д 2,92 (1Н,м,), 2,30 (ЗН,т„6 Гц), 2,02 рования растворяют в тетрагидрофуране, в (ЗН,c.), 1,99 (6Н,с.), 1,59(6H,м,), 1,21 (ЗН,д., 7 расгвор вводят водный раствор трихлорида Гц), железа, после чего осУЩествлЯют переме- 25 Пример 16 (соединейие 95). 1,2-дихшивание пРи комнатной темпеРатуре в те- лорэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5,0 ммоль чение 10 мин. Реакционный РаствоР триметилгидрохинона и 1,45 г (5,0 ммоль) экстрагируют простым изопропиловымэфи- 7 (3 трифторметилфенил)-7-оксигептановои
Ром, оРганический слой пРомывают водой, кислоты, смесь нагревают до 800С с одновысУшивают и затем выпаРивают ПРи пони- 30 временн м перемешиванием и смешивают женном Давлении. Сырои продукт очищают .с 0,19 мл (5 0х0,3 ммоль) бортрифторидэтипутем хроматографйческого разделения в . лэтерата, после чего осуществляют перемеколонке с силикагелью при злюиРовании шивание в течение 2 ч при 800С 3
1РЕ; reKGBHOM в соотношении 1:2. в ре реакционный раствор охлаждают при отстазультате получают бис(4-метоксифейил)- 35 ивании при комнатной температуре, после .5,6-триметил-1,4-бензохинолилметан (2,9 . чего растворитель отгоняют и остаточный . продукт растворяют в тетрагидрофуране (15
7,0 (4Н,д.а 8 Гц), 6,7 (4Н,д.. ц), 5,83 (1 Н,c.). 3.76 (6Н,c,), 1,98 (бН,с .), 1,82 (ЗН,с.), (10 ммоль) грихлорида >iceneaa a воде(10 мтл}
A р и м е р 14(соединение 77), В 100 мл 40 .после чего осуществляют перемешивание толУолавводЯттРиметилгидРохинон(4,4г,4 и и ко„„н н и мп ч ние 20 ммоль) и бензальхлорид {23 г, ",4 ммоль), . мин. Тетрагидрофуран отгоняюти востаточПОСЛЕ ВВОДа бОРТРИФТОРйДДИЭТИЛЭТЕРата ный продукт Отгонки вводят этилацетат с (0,5 Mn) йеакиионннй Оаствой нагРевают целвювкстракиии. органический слойотдепри 50 С в течение ".8 ч.с одновр™ " ". ляют, промывают водным раствором хлори45 пЕРемешиванием, охлаждают и выпарива- да натрия, высушивают(сульфатом магния) ют при пониже ном давлении. Остаточнь и и выпаривают, остаточный продукт выпариПРОДУкт вьlпаРиваниЯ РаствоРЯЮТ в тетРа- вания подвергают хроматографическому
ДРОФУране, в РаствоР ввоДЯтсЯ воДнь1й разделению в колонке с силикагелем при
РаствоР тРихлоРиДа железа, после чего осу- 5 элюир вании прость м изопропиловым эфи ществляют перемешивание при комнатной ром. фракции содержащие желаемое соетемперагуре втечение10 мин. В реакцион- динение, собирают и концентрируют при ный РаСтвоР ввоДЯТ изопРопиловь1й ПРО- пониженномдавлении,остаточныйпродукт стой эфир (!РЕ), органический слой концентрирования перекристаллизовывапромывают водой, высушивают и выпарива- 55 ют из смеси изопропиловый простой эфир— ют пРи пониженном давлении, СыРой ПРо- гексан, в результате. чего получают 0,5 „ дУкт очищают в хРоматографической (24%)7-(3-трифторметилфенил)-7-(3,5,6-триколонке с силикагелем пРи злюировании метил-1,4-бензохинон-2-ил)-гептановой кислоты.
1807985
Пример 17 (соединение 100). 1,2-дихлорэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5 ммоль) триметилгидрохинона и 1,51 r (5 ммоль) метил-7-окси-7-{4-(1-имидазолил)фенил)гептаноата, после чего смесь нагревают при 80 С с перемешиванием. 1,42 мл (5,0х2,3 ммоль) бортрифторидзтилэтерата вводят по каплям в данную смесь, после чего осуществляют перемешивание этой смеси при 80 С в течение 2 ч. Затем в реакционный раствор вво- 10 дят метанол (15 мл) и осуществляют дополнительное пермешивание при 80 С в течение 2 ч. После охлаждения при отстаивании при комнатной температуре раствоpNTeflb отгоняют и остаточный продукт 15 отгонки растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), В раствор вводят 2,7 r (10 ммоль) трихлорида железа в воде (10 мл), после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Тетра- 20 гидрофуран отгоняют, в остаточный продукт отгонки вводят хлороформ с целью экстракции. Органический слой отделяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем промывают водным раство- 25 ром хлорида натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают, Остаточный продукт выпаривания подвергают разделению е хроматографической колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом. 30
Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате получают 1,7 r (78 ) метил-7-(4-(1-имидазолил)фенил)-7-(3,5,6-триметил-1.4-бензохинон-2-ил) 35 гептаноата.
Пример 18 (соединение 106). В уксусной кислоте (35 мл) растворяют 3,5 г (8,06 ммоль) метил-6-(4-(1-имидазолил)бензил)-6-(3.5,6-триметил-1.4-бензохинон-2-ил) 40 гексаноата, в раствор вводят концентриро-. ванную соляную кислоту (16,1 мл), после чего осуществляют перемешивание при 100 С в течение часа. Растворитель отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят ацетон, 45 после чего осуществляют концентрирование при пониженном давлении. . Остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюирова- 50 нии смесью хлоформlметанол в соотношении 6:1. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт перекристаллизовывают, в 55 результате чего получают 2,94 г (87 ) 6-f4(1-имидазолил)-бензил)-6-(3,5,6-триметил-1 .4-бензохинон-2-ил) гексановой кислоты.
Исследования на биологическую активность.
Экспериментальный пример 1, Ингибирующее действие на 5-липоксигеназу: 10 клеток ВВ(-1 (базофильных кле7 ток лейкемии кролика) суспензируют в 0,5 мл MCM (среднетучных клеток) и предварительно приготовленные растворы для испытания (приготовленные из 0,5 мл МСМ, 50 мкг арахидоновой кислоты, 10 мкг А-23187 и 1, 0,01 и 0,001 мкмоль как конечной концентрации хинонового соединения соответственно) вводят соответственно в суспензию, после чего реакция протекает при 37 C в течение 20 мин. После прекращения реакции в реакционный раствор вводят
4 мл этанола и 1,4-диметокси-2-метил-3-(3метоксйпропил)-нафталина в качестве лекарства как внутреннего эталона, смесь тщательно взбалтывают и отстаивают при комнатной температуре в течение 10 мин, Затем его центрифугируют (2000 об/мин) в течение 10 мин, поверхностный жидкостный слой отделяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. В продукте концентрирования вводят 0,5 мл 60%-ro водно-. го раствора метанола, получают 100 мкл раствора, который подвергают жидкостной хроматографии высокого разрешения и оп- . ределяютют количество 5-Н ЕТЕ (5-оксиэйкозатетрапелларгоновая кислота), Количество
5-НЕТЕ определяют путем замера линии поглощения 237 нм с помощью прибора, регистрирующего поглощение ультрафиолетовых лучей.
Эффект ингибирования получения 5НЕТЕ(IE) выражают посредством формулы:(1
Ь
- — ) x 100, где а — высота пика или площадь пика, откорректированная на пик для внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение отсутствует; s — высота пика или площадь пика, откорректированная на пик для внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение . присутствует, Результаты эксперимента, представленные в табл. 3, показывают, что хиноновые соединения обладают сильным ингибируащим действием на образование
5-НЕТЕ.
Экспериментальный пример 2.
Действие на бронхосуживающую реакцию, вызванную иммуноглобулином-G в организме морских свинок. Самцы и самки морских свинок Hartley весом примерно
350 г сенсибилизируют путем внутрибрюшной иньекции эмульсии (1 мл), состоящей из яичного альбумина (1 мг) и стимулятора
Treund, Через 3 недели после такого раздражения (сенсибилизации) измеряют содержание антитела сыворотки в организме
1807985 морских свинок путем определения реакции на трехчасовую пассивную кожную анафилаксию (РСА) у морских свинок, Морские свинки, показывающие положительную
PCA при 1000-кратном разведении сыворотки, используют как сенсибилизированные животные. Бронхосуживающая реакция, являющаяся результатом реакции антиген-антитело, измеряют следующим образом: морских свинок закрепляют неподвижно в лежачем положении на спине при анестезии уретаном (1,5 г/кг при внутрибрюшинной инъекции). Делают разрез через трахею, которую соединяют с аппаратом искусственного дыхания через эндотрахейную трубку, боковой отвод которой (эндотрахейной трубки) соединен с датчиком бронхосуживания (типа 7020). Объем воздуха на каждый искусственный проход составляет 5 — 7 мл и скорость вентилирования доводят до 70 раэ/мин при нагрузке на легкие 10 см HzO, при этом регистрируют избыточный объем воздуха, проходящего через датчик, с помощью прибора Rutigraphy-8S. После ввода в организм животного 1 мг/кг галламинтриэтиодата путем внутривенной инъекции вводят 1 мг/кг антигена, яичного альбумина, растворенного в физиологическом солевом растворе путем внутривенной инъекции, который вызывает бронхосуживающую реакцию. Эту бронхосуживающую реакцию регистрируют в течение 15-минутного пери. ода. Лекарство суспензируют в 5%-ном растворе аравийской камели и вводят в организм орально за час до ввода антигена.
Процент ингибирования реакции бронхосуживания, вызванндго иммуноглобулином
G1, в организме морских свинок приведен в табл. 4.
Экспериментальный пример 3.
Испытание на острую токсичность в организме мышей; 1000 мг на килограмм каждой серии испытательных образцов вводят орально в организм группы мышей пятинедельного возраста в виде 1GR, и подсчиты5
40 вают число животных, погибших в течение семи дней.
Типичные примеры результатов данного испытания также приведены в табл, 5.
Экспериментальный пример 4, Ингиби- 50 рующее действие на образование перекисей липида в мозговых гомогенатах крыс.
Используют мозговую ткань самцов крыс SD в виде 5%-го гомогената в фосфатно-буферном растворе. После инкубации ro- 55 могената в течение часа при 37оС определяют: количество образующихся перекисей липидов.
Испытываемые соединения используют в виде раствора дийетилсульфоксида. Ингибирующее действие на образование перекиси липида выражают как процент ингибирования по сравнению с количеством, образующимся в контрольной группе.
Результаты приведены в табл. 6, Экспериментальный пример 5, Противоэдемное действие при экспериментальном мозговом инфаркте Монгольской песчанки.
В экспериментах используют самцов
Монгольских песчанок (возраста 8 — 10 недель). Осуществляют анестезию легкиипростым эфиром, правую общую сонную артерию перевязывают и затем повторно скрепляют при удалении лигатуры. Через час после повторного скрепления животное обезглавливают, мозг извлекают и делят на левую и правую полусферы. Определяют вес каждой полусферы в невысушенном состоянии, затем определяют вес сухой полусферы после сушки в течение 24 ч при 96оС. Содержание воды (О) в каждой полусфере определяют согласно следующему уравнению влажный вес - сухой вес
Содержание водь х 100 влажный вес
Кроме того, в период связывания и повторного скрепления наблюдают симптомы нейрологической недостаточности.
Подвергаемые. испытанию лекарственные препараты вводят в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за час до связывания общей сонной артерии и в неанестезированном состоянии. Результаты представлены в табл. 7.
Экспериментальный пример 6. Ингибирующее действие на приступы конвульсии при экспериментальном мозговом инфаркте у крыс с самопроизвольно вызванной гипертонией.
Мозговую ишемию вызывают путем одновременного перевязывания двухсторонных общих сонных артерий у самцов крыс (SHR) 22-недельного возраста с самопроиз- вольно вызванной гепертонией при незначительной анестезии пентобарбиталем, После этого примерно в течение 4 ч наблюдают поведение крыс, находящихся в сознательном состоянии, Испытываемые лекарственные препараты вводят в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за час до перевязывания двухсторонных общих сонных артерий в неанестезированном состоянии (табл. 8), Экспериментальный пример 7. Влияние данных препаратов на вызванное LTD4 бронхосуживание у морских свинок.
Бронхосуживание у морских свинок измеряют следующим образом; животных анестезируют уретаном (1,5 г/кг;
1807985
15 внутрибрюшинный ввод) и в трахею вводят Раствора, содержащего 1% красителя Эванканюлю, )Кивотным создают искусственное са синего, Спустя 30 мин животных умершдыхайие посредством респиРатоРа (Респи- вляют путем кровопускания и плевральную ратор искусственного дыхания аппаратуры полость промывают 2 мл солевого раствора.
Харварда) при скорости 70 подвОДов. В минУ 5 Измеряют концентрацию красителя в плев- ту при постоянном объеме 5-7 мл. Давле е ральном зксудате и в крови периферических раздува поддерживают постоянно Равным сосудов. на основании чего рассчитывают
10см Н20; - . "::: . ::::: обьем сыворотки, который просочился в
Изменение потока воздуха от бокового плевральную полость. Проницаемость сосуотвода канюли регистрируют epee даТчик 10 дов (койцентрация красителя и.плевральной бронхоспазмы в течение 15 мин. L O4 (10 полости, концентрация красителя в крови мкг/кг} вводят в сонную артерию через по- периферических сосудов) выражается через стоянную канюлю. Каждый образец, суспен.- мкл сыворотки/30 мин. С другой стороны, зированный 57ь-ным раствором аравийской определяют количество SRS-А, образуюкамеди, вводят через ту же канюлю за 1 или 15 щейся:в плевральной полости согласно сле-, 24чдо ввода .ТО4(табл. 9); .:: :: .:: дующим процедурам, Через 30 мин после .
Зкспериментальный пример 8. БРонхо . индуцирования плеврита животных умерщ суживаниву морских свинок, вызванное ак- вляют путем кровопускания и плевральную
- тйвйрующим фактором кРЬвянь1х плас "" ". полость промывают 2 мл соленого раствора. (PAF) . ::---: :,:::;:...:..": .::,.- ::.::: -:.:..:.,.::: . 20 8 промывочный раствор сразу же вводят 9
9 данном эксперименте осуществляю мл.холодного абсолютного этанола. Смесь ту же процедуру, .что и.в эксперимейте с:. выс1 аиваютпри4ОСвтечение30мин.Затем бронхосуживанием; вызванным LTD4 опи- . "смесь центрифугируют со скоростью центсанн ым s:экспериментальном примере ? " рифуги 3000 об/мин в течение 10 мин, после
Используют PAF при внутренной доЗе 1 25 чего йоверхностнйй слой концентрируют мкг/кг. Каждый образец. суспензиРован- — путем выйаривания. Полученный остаточный в57ь-ном растворе аравийской. камеди:ный продукт концентрирования растворяют вводят в организм орально за час до»Ода в 0,5 мл солевого раствора. ОбразуюЩаяся
РАЕ(табл. 10); : -:: ".:.- :,::: . -:;::: SRS-А подвергают биоанализу с иСпольэо Эксйериментальный пример 9. Повреж- 30 ванием подвздошной киШки морской свиндение почки у крыс, вызванное нитрилотяи- - ки (данные приведены в табл, .12 и 12,а).. ацетатом железа (Fe — ЙТА).: - ..: . ."" .: Экспериментальный пример 11.
8 данном испытании используют сам- Образование перекиси (Ог-) в брюшинцов крыс Wlster четырехнедельного возра ных микрофагах морских свинок. .c a весом примерно 80 г. осуществляют 35 В оргайизм самцов морских свинок вейоверждение йочки, CMect нитрата тРехва- сом 400-500 r вводят путем внутрибрюшинлентного железа и NTA в соотношении:.1:4. ": ной инъекции 5 мл жидкого парафина. вводят путем внутрибрюшинной инъекции. Спустя 4: дня в брюшинную полость вводят. железо вврдят в количестве 5 мг/кг в тече- 15 мл буферного раствора для сбора брю-.. ние3дней, а затем в количестве10 Mr/Kr в 40 .шинных клеток. Чистота акрофагов составтечение 9 дней, спустя 12 дней животных ляет более 95%..Реакционную смесь умерщвляют, Измеряют приеес:животных; . -содержит 75 мкл макрофагов (1 х 10 клеобъем мочи, белок мочи и мокрый и СУхой. ток/мл), 5 мкл люминала, 10 мкл ацетата вес почки. Лекарства суспензируют в 5%-: форболмиристата и 1.0 мкл лекарства в обном растворе аравийской камеди и ввод 45 щ м объеме 100 мкл. Продукт Ог подверга- . орально один раз в день дозой 20 мг/к": етсяанализуметодомхемилюминесценции. (табл. 11) ., ;:: .:- .: ..:...: Лекарства растворяются в 10 -ном димеЭксперимейтальный пример 10. B " тилсульфоксиде (даййые приведены в табл, ние препарата на повышейную проницае- - 13)
-мость сосудое и медленно Реагирующее 50 . Экспериментальный пример 12. Медвещество генерации анафилаксии (SRS-А) у ленно реагирующее вещество генерации крыс с обратныМ йассивйым .плевритом анафилаксии (SRS-À) в брюшинной полости
Arthus,::. .: : крыс.
В организм крыс вводят внутривенно 1 АнтиСыворотка прОтивояичного алтубимл солевого РаствОра, содержащего 5 мг 55 мина крыс разбавляют в два раза солевым яичного алъбуминэ, после чего вводят в раствором, 2 мл этой антисыворотки вводят плевральную полость 0,2 мл айтисыворотки в организм крыс путем внутрибрюшинной противозионногоальбуминакролика Сразу инъекции, Спустя 2 ч вводят путем внутриже йоеле этого в организм крыс вводят пу брюшинной инъекции яичный альбумин 2 мг тем внутривенной инъекции 0,5 мл coneaoro e 5 мл раствора Тирода, содержащего гепа1807985 рин (50 мкл-мл) и желатин (0.1%). Через 15 мин после появления антигена животных умерщвляют путем кровопускания при анестезии простым эфиром и указанный раствор, введенный в брюшинную полость, извлекают, Этот раствор центрифугируют при вращении центрифуги 900 r в течение 5 мин. 2 мл поверхностного слоя смешивают с 7 мл холодного абсолютного этанола, смесь отстаивают в течение 30 мин при 4 С, После центрифугирования 1500 r в течение
10 мин поверхностный слой выпаривают.
Остаточный продукт выпаривания раство. ряют в 1 мл Солевого раствора. SRS-А подвергают биоанализу с использованием подвоэдушной кишки морской свинки. Лекарство, растворенное в 1%-ном диметилсульфоксиде, вводят путем внутрибрюшинной инъекции за минуту до появления антигена (данные приведены в табл. 14).
Таким образом, способ позволяет получить соединения формулы (1), которые проявляют улучшающую метаболизм активность для полиненасыщенных жирных кислот (линолевая кислота, у-линоленовая кислота,а-линоленовая кислота,арахидоновая кислота, дибром-) -линоленовая кислота, эйкозапентапеларгоновая кислота), особенно ингибирующую активность надокисления жирных кислот (противоокисляющее .действие) или ингибирующее действие метаболитов 5-липоксигеназы (например, лейкотриенов, 5-оксиэйкозатетрапеларгоновой кислоты, 5-надоксиэйкозатетрапеларгоновой кислоты, липоксинов, и т.д,), a также проявляют низкую токсичность для животных. Следовательно, соединения (1) могут проявлять терапевтическое и профилактическое действие на организм млекопитающих животных (мышей. крыс, кроликов, обезьян, людей и т.д.) против различных заболеваний, таких как бронхиальная астма, псориаз,воспаление, аллергия немедленного типа, артериосклероз. атеросклероз, имунмая недостаточность и пониженная сопротивляемость к бактериальным заражениям, могут быть использованы в качестве улучшающего мозговой обмен веществ, в качестве средства, предотвращающего коронарный артериосклероз, жировое перерождение печени, гепатит, гепатоцирроз, сверхчувствительную пневмонию, в качестве имунного регулирующего препарата, в качестве средства защиты от бактериальной инфекции и в качестве средства, улучшающего метаболизм простагландина — тромоксана, 25
К, НЗ
ы К2 сн (сн21п (z (сник) Йь э где R< и Rz одинаково означают метил, метокси или вместе образуют группу -СН=СНСН=СН-;
Рэ — 3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-235 ил, тиенил, который может быть замещен
C> — С4-алкилом, фенил, который может быть замещен С1-С4-алкокси, галогеном, трифторметилом, C> — С4-алкилом, имидазолилом, триметиленовой группой, 40 имидазолилметилом, нафтил; С вЂ” С4-алкил;
R4 — карбокси, метил C> — С4 алкокси-карбонил, гидроксиметил, который может быть замещен аминокарбонилом;
Z означает
45 n — 2 — 8;
m — 0 или 1, k — 0 или 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы. сн, 0
"<", - г - Д-О-, Д, (Ме
О где R<-R4, 2, К n, m имеют укаэанные значения;
55 Вв — водород, метил;
Rs — гидроксил, метокси, водород, подвергают реакции окисления.
Соединения формулы (1) имеют низкую токсичность и могут безопасно для здоровья вводиться орально или парэнтерально в организм как таковое или в виде фармацевтических композиций (например. в виде таблеток, капсул, включая мягкие капсулы и микрокапсулы, растворов, инжектируемых растворов, свечей), приготавливаемых путем смешивания их с уже известными фармацевтически пригодными носителями, эксципиентами и т,д. Хотя доза ввода препарата различна в зависимости от состояния пациента, способа ввода препарата, характера заболевания и т.д., данное соединение в случае, например, орального ввода в организм взрослого человека. страдающего астмой, составляет желательно от 0,1 до
20 мг/кг веса больного, предпочтительно примерно 0,2-10 мг/кг веса и такая единичная доза вводится примерно 1 — 2 раза.
Формула изобретения
Способ получения хиноновых производных общей формулы
20
1807985 о (3-1 СН-(СН )„gZ-(СН )НЦ4, о
Таблица!
-72(Otg 7e/ .
BemI»
Ноле к. фа омуле не
Т.пл. фие. се-аа
Ссади° ание
COOSt le» О 4 Сб(нмобз
ГК
1 в»0
Ие соокс в»0
-01-CHQI
Ие в 0
Ие
4 Ctss Oe
GtOK t а 0
-СН 01СН СН Г ак)г(1
0 г
СООИе ... ) " Cool! сн îs "9
NeO а»О
1!еО с н о
Несло
Несло
m»O
94-95 в 0
2,8
6 С И О, 2 ° 8 Ие
m»O
lte
СООИ с и о
8 Сс.нttoe
1O !
125 l26
Ie» O
48-50
-СН»снСН»СН а О 4 Cg Не„о 169-170!
2 аюи
О.
-QI»CNCB»СВ159 "1 60
4 Cge8 (боен!
3 2
СООН в» О
6 С, Н7,0, -СН СН14 2 !
5 2
COOB
99-100
46-4 7
0 .г
COOB
oi
О
$ аюи
О
OtOtl а 0
-Сн«СН»
Ot»CB8 С НО
73-74
4 С1(и,аоа
С,ан,р, $ в О. а О.
16; 2
17 2
Иеб
51-52!
8 2
6 СЭЫ Об
79 80 в 0!
9 2
20 3
СООИ
49-50
91бн 71 4 с,н„о
m»0
-Qt»OtCB CIt55-56
5 сбНр, 4 СНоб
126-127
74 75
110-111 (е» О а 0
Ие COOB
СООН
Ие
m»O
5 Ctgstgoe
СООН a»0
CgsBtsOe
Не
133-135
Ие
СООН а О 6
25 с„н,,о, а 0 5
COOB
-СН СН
Qt»QtCtSBsSOr. 144 145
0!ОН а 0 5
С4$Н gsoe t 63-16$
Ole
Q©
-Ol»0l01"СН" с н о а»О
-CB CBсна1l 2 l- 22
28 4
СООН а 0
-СН СЫ»
С(е Н„О, и О 4 Сеенеб Ое
СН СН
Иеб . tleO
ОООН
92-93
СООИ . в О . 5
Иео!
leo
Cgg Небоб бб Зйе
tleO
Иео
COOlI а О
COO!I CgsBgsO4S 77 78
Ие
tte
m O
COOB
"сн а!"
СН»СНв»0
lie
СООН
35 с, н о и Р
142«!43
3 1
4 1
5 1
29 4.
Эб 4
31 4
32 4
33 4
34 4
Qi (1
©/
QQ ) 4 Се!И Î S Наело
4 с и О $ 37 38
8 С Н О Несла
5 . С Небоб$ 104-105 .
1807985 родолеемие табл. I
Г Т
36 6,8
37 . 5
Ие
Ие
2 С Н О, 88-89
-СН СН((1СНто
СООН
38 5
3 С Í Î !57!58
m»»0 сооп
39 6 сооп
Иео!
leo
m ° О
2 . С(ун теот 127-128
3 Са Н Оа 100" 101
4 Сттн((409 ИаСЛО
t1eO
m»0
40 6
СООН
Нео
4.1 7
СнсОАс
СНАОАс
42 7
СН»СХ
Сн Сн4 Ста Н уаоу Иасло а(90 а»0
ОМе
143, 8
44 8
45 8
46 8
47 . 8
C,,4n O Иасле
ClI OH
m" О
Ие
Сиао(!
2 С(9 Н тА03 Несло
Ие
m-0
a! on сн on
4 С „Няеаз наело. с(4" зРЗ Несло
Не
m»O
Ие
СА1 1(а Ое Наело
5 СааН О 128-!29 в»0
48 2,8 49 2,8
lIe сооп
m» 1
К О
2- -О
Ие
ОООН
2 СауН аобу 175-177 а»1
K » 0
Z:C»Cсооп
Э Стт Нттое 134-136, 50 8
Ие
Иео
Ие
Ие в"!
К»0
Z: C(CIl3) а
4 С„,Н то, 5I 8
112-113
6 С,ОЫ740К
75-76
m»1
К»0
Кл О,/
52 .. B г
Ие
126" 127
6 СЭнт Оу
53 8 ь сооп
СН ОН
I сооп
m» l
К»0
Z--
5 С Н Оу Несло а»1
К»О
-C(a!q)e
55 9
t leo
4 С,„Н О, 1! -!!г сн он
56 8
3 С гнтеоа щ *2
K»»Э0
Ие
3 С Н Оу 84 85
57 . 8 а»
К»О
2;С ССпеОп сн,он
Ие
m»
К 1
Z:-C»C58 8 б Сеп 0 Несло сп Он
m » 1
К » О
Z:Ñ»Ñ59 8 1
8 СООН
Ol, СОенс
Q сон
4 .CН Ото
С Н-О ао
120-121
-СНСН, CB -(Н СН
СВСНОтсут.
0e1
61 10
5 Се,п О 137-138
62 !О
Отсут.
63 10 Ие
Отсут. 5 Стен Щ(1 141-142 р ( г-ЯО с)-
"-Оt1e
CO en
64 10
65 IO
5 Cee H Poc
Отсут.
121-122
-СН СН(, Ы»(, Х
Отсут..
С „Н„уо, 132-133 отсут, 5 С Ы ус10е 142-143
66 10
Не
СО,Н.Отсут.,67 !О
COеН
I!co
5 Сайнтус10с 141 142! 6 В 9 1О
1807985, 23
Сор Н
Отсут.
68 10
-СТТ "СН"
СН СН
Отсут
69 10
Ие
Ме-Я138-139 Со,н
5 с„н„о, t
С«неаО«
Ие и о Ме-Я134-135 со,н
Отсут
70 10
135"137
71 10
Отсут и i- pr rt
СО,Н с и о
85-87 Отсут.
Сттнтео«
12 10
73 10
ИО l-Pt. ЯСО,Н
1 23-124
Отсут. 5
МеО
МеО
Qrx
Ие с н о
СО,Н
Ие
Ие
Отсут.
79 2
СО,Н
С Н«О» (За2.50) ..
С,,75,36;
Я, 7,91
Ие 125-127 с и о (414. 50)
С,69,54;
ll> 7130
80 . 2
Иео
ОМе (73 75
15 2-153
81 2
Отсут..
C t1t1 т>>ос (384,47)
С, 71,851
8,1,34
tte
СО И
Ие
ОМе
0028
/ 1 отсут.
82 2 Иео
И, 8778
Qrii
Отсут.
83 2.
Тlэ-Т14
Ие
СееВе«90» ,(372. 4)
С>70 ° 35>
И, 6,77
СоеН
tte
72-73
Отсут.
Иео l и .0
Ст,Н туУО» (404.43) с 65 34;
Н, 6 ° 23
84 2 Ме
Отсут
85 2
Ие
Отсут.
Н, 7>66
Ме СО Н
86 2, Иео
Иео
МВО
Отсут.
5 . С„Н,4ОУ (384,4 7)
С. 71.85;
Н, 7,Э4
81 2
102-104
Ие
Ие
c»H lo, (388.89)
С, 67,95;
Н> 6,48
88 2
Отсут.
108 110
Пе ст
Отсут.
С0111
89 2 г-ЯОтсут.
90 2
88 89
Ие
С«Н„КО9 (358 ° 41)
С,70,Э7
Н, 6>47
C02ll
СТО/
91 2
С02
Отсут. 4
c«H,tc2o (374,86)
С, 67,29
Н, 6,18
С>»Нтео» (354>45)
С> 74,55;
Н, 7,39
93-95
tIe
Ме -ДОтсут.!
09-110
Со 2Н
92
Ие
tte
) 1 1 1
C0 it Отсут.
C0*tt
Соен а>,Н
Продел»ение тебл. 1
В . 9 ТО
С»4Не С10» 147" 149
5 С> tte»O 93-94 (4 6,47
С.66,Д31
5 С«ТН«еО» 156-158 (368.47)
С, 74>97;
С Í O, ТОО 102 (400.47)
9С> 68 98
Н, 7,05
Сз4некс104 84 86 (420.89)
С, 62„781
Н, 5,99
1807985
Прололмемле табл.1
"----->.«---«j „т
7 8 t 9 Т 10
I 1 Ь
Ие 135-137
-сн "снСН «СНотсут. в -C
148-1 50
94 2
tie
Отсут. г,с
104-105
95 16
СО2
О тоут.
96 17
Отсут.
3 С Н НО (406.48) 97 17
Отсут.
1 Й вЂ” ()- СОеИе Отсут.
М
tie L> N Coett . Отсут.
163-165
100 17
Отсут.
°,и-сн - ) й, Отсут.
Отсут.
Отсут.
128-132
104 18
Отсут.
N ие N СН2- )- соаие отсут, 105 17
98-102
Отсут.
106 18
Отсут.
107 17
Ие
98 17 Ие
99 18 Ие
101 17 Ие
102 18 Не е
103 17 Ие
НQN )- со,не
Ие N l СО Ие
N i, N
>т./ (\ СО211е
tie у)>2-СН . СО Н и
2(н. +Дм-СН,-Я- -;не
» N-СН «Я-со.н и
2 Ы и и сн Ц-ми
2 / 2
Ие М CH2 COStte
М
С 1тН„Ое (390.48)
С; 76,90; н, 6,70 с н»вт о (433, Ь)
С,60,98;
Н, 5,82
СетН етР>Ое (422,44)
С, 65,39;
Н, 5,97
С„Н „Ю4 (392>46)
Н, 6.16;
С> 70>39>
N, 7.14
С, 70,92;
It, б>45
ll, 6,89 с н но (420,51)
С, 71 ° 41;
Н, 6,71
Н, 6.66 с н но (406.48)
С, 70>921
Н> 6 ° 45; и, 6,89
c„ н и о„ (434;54)
С, 71,87> н, 6,96 и, 6.45 с,„Пуан,о„ (406.48)
С, 70 92;
Н, 6.45; н, 6.89 с„н „н,о, (392,46)
С, 70.391
Н, 6.16;
Н, .7,14 . с н но„ (420,51)
С, 71,41;
Н, 6.71; и, 6.66 с„н „н,о+ (406,48)
С> 70.921 н, 6,45; и> 6>89
С,екаи,О (434.54)
С, 71>871
Н, 6,96;
Н, 6.45
С„и,е Н,се . (420.51)
С> 71>41;
Н, 6.71>
И> 6.66
Сатитан 04 (448.56)
С>72,30.
Н> 7,19;
6.25
1807985
12-)3(4
11е (g-QQ -(/ )- СОтв Отсут. й=
2 ) 5 СтдН и О 118-123 (434 541
С, 71,871
Н; 6, 96;
Н, 6.45 З 108 18 1И не г Ме
Ме 1 Ме
Ме
Ме
ОМе
ОМе
II,O ОМе
ОМе
Sy
O0OH Отсут.
5 Ст4 Н тсО 133-134
109 1 ие
ОЗОН . Отсут .
5 css ltss 0 110-111
110 1,,Ие
5 С Н480 162 163
111 1
Отсут
-СН СНСН СН
COOH Отсут.
«СвйСН" СН112 1
5: Си Нт404 118-119
113 t
СООН ОтСут.
5 С Н 0 86-81
СООН Отсут.
5 . СдН 04855-56
114 1
1I5 1
Отсут.
5 С Н О 99-100
tfeO СООН Отсут.
ОМе
116 1
5 СттН От 103-104
tIeO Таблица2 спектр ЯмР, 4з величина; ти$ (тетраметилсилан} ч/млн, в качестве внутреннего стандарта
Соединение
4 . : : " 2
° » ° °
I.2Х(ЭН,т)1 I.IO-Х.8О (4Н,м), 2.00(6Hp), . 2.07(3H,с),2.002.40(4Н,м), 4.09(2H,кв.), 4.47 (IH ò), 6.89 (2Н,м),7.Х2(ХН,в4
Х.20 (3H, т), I. IO-I.80(4Н, м), I.95(ЗН, с), I.97(3H,o), 2.04 (3H,с), 2.00-2,40 (4Н,м),"4.09(2Н,кв.),4.29(ХЙ,т),7.24(5Н,м) Х.Х9(ЗН,т), Х.IO-I,80(4H,м), 2.22(ЗН,с)4 2 00-2,40 {4Н,M), 4.07(2Н,кв),4.65(ХН,т),6.95(2Н,м), 7.ХЗ(ХН,м), 7.70(2Н,м), 8.0Х(2Н,м) .
I.I0-I.80(Х2Н,м), Х.97 (6Н.с), 2,04(3H,О),2.00-2.40 (4Н,M), 3.64(3H,с), 4.29(ХН,т), 7.24(5Н,м)
Х.Х8(ЗН,т), Х.ХО-Х.80(4Н,м), 2.20(ЗН,с), 2.00-2.40 (4Н,м)
4.07(2Н,кв), 4.48(ХН,т), 7.28(5Н,м), 7.66(2Н,м), 8.05(2Н,м) 29
1807985
Продолжение тэбл,2
I.2I(3H,т), I.I0-I.80 (4Н,м), 2.03(ЗН,с), 2.00-2.30 (4Н,м), 3.96(6Н,с), 4.08(2Н,кв. ),4.45(ХН,т), 6.8Х(2Н,м), 7.Х2(ХН,M), I.2I(3H,т), Х.IO-I.80(4H,м), 2.03(ÇH,с), 2.00-2.30(4Н,м), 4.06(6H,с), 4.08(2Н,кв.), 4.27(ХН,т) Х.ХО-Х.80(Х2Н,м), 2.02(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.64(ЗН,с), 4.0I(6H,ñ), 4.27(IH,т), 7.24(5Н,м), 7.24(5H,M) I.IO-I.80 (8Н,м), Х.97(6Н,с), 2.00-2.40(2Н,M), 2.04(ÇH), 2.3I(2H), 4.29(IH), 7.24(5Н), ХО.9(IH) Х. IO-Х. 60(2Н), Х,67(2Н), I-97(6H), 2.00-2.40(28),2.04(ЗН), 2.33(2H),4.30(IH), 7.24(5Н), I0.7(ХН) ХО с I2
Х.OO-Е.80(4H,м), 2.22(ЗН,с), 2.00-2,40(4H,м), 4,65 (ХН,т), 6.92(2Н,м), 7.Х5(ХН,м), 7.67(2Н,м), 8,07(2H,м) .
I.ХО-I.80(8H,м), 2.Х9(ЗН,с), 2.00-2.40(4H,M), 4.48(ХН,т), 7.25(5H,м), 7.65(2Н,м), 8.02(2Н,м) !
I.Õ0-I.80(Õ2H,M), 2.Х9(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 4.48(ХН;т), 7.25(5H,м), 7.65(2Н,м}, 8.03 (2Н,м) IS
I.30-I.90(4H,м), 2.02(ЗН,с), 2.00-2.40 (4Н,м), 3,94(6H,с), 4.27(IH,т), 7.24(5H,м) I.IO-I.80(4H,м), 2.04(3H,с), 2.00-2.40(4H,м), 3.97(6Н,o), 4.45(IH,т), 6.85(2Н,м), 7.Х2(П1,м) Х7
I.IÎ-I.80(8Í,ì) 202(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.94(6Н,с), 4.25(IH,т), 7.25(5H,м) I.IO-I.8O(I2H,ì), I.96(6Н,с), 2.04{ÇH,с), 2.00-2.40(4H,an), 4.29(ХН,т), 7.24(5Н,м)
I.Х0-i.80(4H,ì), 2.2Х(ЗН,с), 2.00-2.40 (4Н,м), 4.48(ХН,т), 7.24(5H,м), 7.64(2Н,м), 8.03(2Н,м) 1807985
Продолжение табл.2
I.Õ0-2.О0(Х2Н,м), 2.0Х(ЗН,с), 2.00-2.40(4H,м), 3.94(6Н,c), 4.26(ХН,т), 7.24(5H,м) I9
I.I0-I.80(4Н,м), 2.2Х(ЭН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.75{ÇH,с), 4.40(ХН,т), 6.80(2Н,д), 7.23(2Н,д), 7.63(2Н,в), 8.03(2Я,м) 20
I.I0-I.80(4Í,ì), I.96(6Н,с),. 2.06(ÇH,с), 2.00-2.40(4Н,м)
3.75(ÇH,с), 4.20(ХН,т), 6.78(2Н,д}, 7.I9(2H,д) I.I0-I.80(6H,м), I.95(6H,с), 2.04(ЗН,c}, 2.00-2.40(4Н,м), 3.74(38,с), 4.I9(IH,т), 6,77(28,д), 7.IB(28,ä)
Х.IO-I.80(Ù,an), I.97(6H,с), 2.06(ЗН,б),2;00-2.40(6Н,м), 2.84(4Н,м), 4.23{IH,т); 7,07(ЗН,м) 25 I Õ0-Х.80(8Н,м), Х.96 (6Н,с), 2.06(ЗН,с), 2 ° 00-2.40(6Н,м), 2.85(4Н,м), 4.33(IH,т), 7.08(ЗН,м) 26
Х.ХО-Х.80{6Н,м), 2.2Х(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.76(ЗН,с);
4.39(ХН,т), 6.79(2Н,д), 7.24(2Н,д), 7 59(2Н,м), 8.06(2Я,м) I.IO-I.80(6Í,ì), Х.96(ЗН,c), 2.00-2.40(Ж,м), 5.26(ХН,т), 7.00-8.00 (ХХН,M).
I,I0-Х.80(6Н,м), I.90-2.40 (4Н,М), 2.20(ЗН,с), 2.83(4H, м), 4.4Х(ХН,т), 7.07(3H,с), 7.66(2Н,м), 8.04(2Н,in) Х,IO-I.80(8H,м), 2.2Х ЗН,с), 2.00-2.40(6Н,м), 2.85(4Н,м), 4,43(ХН,т), 7.20(ÇH,м), 7.65(2Н,м), 8.05{2H,M) I.IO-I.80(4Н,an), 2.03(38,с), I.90-2.40(4Н,м), 3.74(3H,c),.
3.95(6Н,с), 4.23(ХН,т), 6.78(2Н,д), 7.Х8(2Н,д) °
I.I0-I.80(6И,м), 2.0Х(ЗН,с), 2.00-2.45(4H,м), 3.95(6H,ñ), 4.24(ХН,т), 7.24(5Н,м) . I.I0-I.80(6H,ì), I.83(3Í,с), I.96(3H,с), 2.0I(ÇH,с), 2.002.40(4Н,M), 5,06(IH,ò), 7.20-7.80 (7H,M) 1807985
Продолжение табл.2 р»
33
Х.ХО-Х,80(6Н,м), Х.98(6Н,с), 2.05(ЗН,с), 2.00 2.40(4Н,м)
2.38(ЗН,с), 4.36(ХН, т), 6.40-6.65(2H,м) I.I0-I.80(6H,M), 2.2Х(ЗН,с}, 2.00-2.40(4H,M), 2.38(ÇH,с)
4. 54(ХН,т), 6.54(IH,M), 6.67(ХН,м), 7.64(2Н,м), 8.04(2H,м) 35
I 96(6Н), 2.06(ЗН), 2.38(2H), 2.52(2Н), 4.35(ХН), 7.26(5Н), 8. ХО(ХН)
Х,ЗО I,80(2Í,ì), I,97(6Í,ñ), 2.07(ÇH,с), 2.00-2..40(4H,м), 4.30(ХН,т), 7.25(5H,iver)
2.2Х(ЗН,с), 2.30-2.70(4Н,м), 4.47(ХН,т), 7.2I(5H,ì), 7.57(2Н,M), 7.9Х(2Н,м):
37
Х.20-I.80(2Í,ì),2.20(ÇH,с), 2.00-2.40(4H,м), 4.49(ХН, т)
7.27(5Н,м), 7.64(2Н;м), 8.02(2Н,м) : 39
2.04(ЗН,с), 2.Х0-2.80(4Н,м), 4.06(6Н,с), 4.33(ХН,т), 7.25(5H,M) I.35E.80(2Í,ì), 2.03(ÇH,с), 2 20-2.50(4H,м), 3.95(6Н,с), 4 28(IHåт) ° 7 ° 24Щ,м) I.I0-I.80(6H,с), 2.00(3H,с), 2.20(ÇH,с), 4.ОХ(2Н,м), 4.49 (IH,ò), 7.28(5Н,м), 7.66(2Н,at), 8.03(2H,м)
Х,ХО-Х,80(6Н,с), 2.00(ЗН,c) 2.20(ЗН,с), 3.75(ЗН,с), 4 ОХ (2Н,м), 4.49(ХН,т), 6.80(2H,д), 7.23(2Н,д), 7.66(2Н,м)Д,Я (2ff>8)
Х ° ХО-Х.70(SH M) ° Х,9-2,4 (ЗН), Х.97(6Н-), 2.05(3H) ° 3.66 (2Н), 4.29(IH), 7.24(5Н) 42
Х.4-Х.6(2Н), I ° 6I(IH), I.95(6H) 2.0-2,4(2Н), 2.03(ÇH), 3.63(2Н), .4.33(IH), 7.24(5Н) 45
I.I-I.7(6Н), l.54(IH), I.97(6Í), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ÇH), 3 58(2H) ò 4 30(IH) 7,23(5H) (2
«»
32 I;IÎ-Х,80(8H,м), I.90-2.20(4Н,м), 2.04(ÇH,с), 2.3Х(2Н,м) 2.85(4H,м), 3.99(6Н,M), 4.22(IH,ò), 7.09(ЗН,м) 36
1807985
Продолжение табл.2
I.Х-I.8(I2H), I.72(ÕH), I.96(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 3.58(2Н), 4.29(IH), 7.24(5H) 46
48
I.4»I.8(2Í), I.97(6H), 2.0-2.4(2Н), 2.05(ЗН), 2.38(2H), 4.3I(IH), 5.70(IH), 7.24(5Н) I.I-I.6(6Н), l.I7(6H), I.97(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ÇH), 4,27(IH), 7.23(5H), ХЕ,O(IH) 5I
I.I-I.7(6H), I.75(2H), I.95(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ÇH), 3.84(ЗН), 3.94(2Н), 4.30(IH), 6.84(2Н), 7.23(5H), 7.94(2Н) I,I-I.7(6×), Ii77(2H) I 96(6H) 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 3.99(2Н), 4.30(IH), 6.89(2Н), 7.24(5Н), 8.03(2H), II.8(IH) I.I-I.7(8H), I.65(IH), 2.0-2.4(2H), 2.0I(ÇH), 3.59(2Н), 3.94(6Н), 4.27(IH), 7.23(5Н) I.Å-I.6(6È), I.I7(6H), 2.0-2.4(2Н), 2.0I(ÇH), 3.94(6Н), 4.25(ХН), 7.23(5H), 8..00(IH) 55
I,3-I.8(4H), I.84(IH), Х.9-2.5(8Н), Х,96(6Н), 2.05(ЗН), 4.2I(2H), 4.33(IH), 7,25(5H) 57
I.5I(2Í), I.93(IEl), I.96(6Н), 2.0-2.4(4Н), 2.05(ÇH), 4.2I(2H), 4.32(IH), 7.25(5H) I.2-I.7(4H), I.9-2.4(5Н), I.96(6Н), 2.04(ÇH), 2 ° 36(2H), 3,6Е(2Н), 4.3I(IH), 7.23(5Н) 0.85(ÇH), I.I-I.5(8Н), Х.96(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 4.29(IH), 7,24(5Н)
Х.I-I.8(6Н), I.97(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 2.32(2H), 4.29(ХН), 7.24(5Н), 8.50 (ХН)
I.93(3Н)э I.97(3Н), 2,07(ЗН), 2,82(2Н), 4,24(2Н), 4,52(ХН), 6.92(IH), 7.ЕЗ(ХН), 7,29(5Н), 7.50(ХН), 8.I4(IH), I2.2(IH) 1807985
37
Продолжение табл.2
««
I.I-I.7{8H), Х.Б5(ЕН), I,97(6Н), 2,0-2.4(4Н), 2,05(ЗН), «
«, е«
«««
4.2I(2H),428 (ХН), 7.23(5Н)
I.I-ХЛ(4Н), 2.0I(6H), 2.05(ÇH), 2.0-2.4{4Н), 4.46(IH), 6.89(2Н), 7.Х2(1Н) 60.6Х
Х I-I.8(6Í)» I.2Х(ЗН) 2»0-2 4(4Н) 2 20(ÇH) 4 08(2Н)
4.49(ХН), 7.0-7.4{5H) 7.5-7.8(2Н), 7,9-8»2(2Н) 62
I.Õ-I.&(6Н),. 2.0-2.3(2Н), 2.Х9(ЗН), 2.30(2Н), 4.47(IH), 5.50(IH), 7,0-7,4(5Н), 7,5-7,8(2Н), 7,9-8,2(2Н) :63
Х.I-I.8(6Н), Х,9-2,3(2H), I,95(ÇÍ), Х.97(ЗН), 2.04(ÇH), 2фЗХ(2Н)в 4.2I(IH)» 6 9-7.3(ХН), 6.9I(2H)» 7.22(2Н) 64
° . t
I.Х-Х.8{6Н), I.9-2.3(2Н), 2ъ03{ЗН), 2.3Х(2Н), 3.93(ЗН), 3.94{ЗН), 4.20(IH) 6.9-7.3{IH), 6.92(2Й), 7.22(2Н) :65
Х.Х-I.8(6H), I.9-2,3{2Н), Х.95{ÇH), Х.97(ЗН), 2.04(ЗН),,, 2.3I(2H) 4.2Х {ХН), 7.0-7.3(ХН), 7.20(4Н) I.I-Х.8(6Н),. I,9-2.3(2H), 2.02(ЗН), 2.3I(2H), 3.93(ÇH), 3.94(3H), 4.I9(IH), 6.9-7.2(IH), .7.20(4Н) I ° Х Хе8(6Н)» 2е0-2»З(2Н) ° 2»20(ЗН)» 2»30(2Н) » 4 39(IH)»
7.0-7.3(IEI), 7.24(4Н), 7.5-7.8(2Н), 7.9-8»2(2Н) 69
I ° I-I.8(6H)» I ° 9"2.3(2Н)» Х 96(6Н)» 2 04(ЗН)» 2 ° 27(ЗН) °
230(2Н), 4.22{ХН), 6.9-7.2(IH), 7.02(2Н), 7.I5(2H) 70
I.I-I.8{6Н); I.9-2.3(2H)., 2.0I(ÇH), 2.27(ÇH), 2.3Х(2Н), 3.94(6Н), 4.2I(IH), 6.9-7.2(IH), 7.02(2Н), 7.Х5(2Н) 7Х
Х.Х-Х.8(6Н), I 20(6H)» I 9-2.3(2Н), Х.96(6Н)» 2.04(ЗН), 2.30(ЯН), 2.84(IH), 4,23{IH), 7,0-7.2(IH), 7.I2(4H) I.I-I.8(6Н), 2.0-2.3(2Н), 2.2Х(ЗН), 2.30(2H), 4.2I(IH)
6.9-7.4{ХН), 6.94(2Н), 7.28(2Н), 7.5-7.8(2Н), 7.9-8.2(2Н) с "39
1807985
40 Продолжение табл 2
Ю«сЫе»««ас «с «»
« »»»«»» «» с °
«»««с«м«« « » «» Й « «с» « °
72 ".Х;Х-I.8(6Н), Х.20(6Н), I 9-2.3(2H), 2Я2(3Й), 2 ЗХ(2Н), 2.84(IH), 3.93(6H)ъ 4 22(ХН) ° 7.0-7.3(ХН), 7.Х2{4Н) ., с
Х.Х-Х 8(6Н), Х.96(6Н), 2.05(ЗН); 2.00-2 45(4Н), 3.83(6Н,с), 4.Х8(ХЯ), 6.77(ЭН)
Х.Х-Х.8(ХОН), Х.9-2.3(2H)» Х.97(6Н), 2.04(ЗН), 2,32(2Н), 4,29(ХН), 7,0-7.4(IH), 7.23(5Н) ...
Х.I-Х.8(ХОН), I.9-2.3(2Н), 2.0Х(ЗН), 2.32(2H), 3.94(6Н), 4.27(ХН), 7.0-7,4(IH), 7.23(5H)
Х.Х-I.Â(6Í), I.9-2.3(2Н), I 94(6Í); 2«03(ÇH), 2,.3Х(2Н), 3,68(ÇH), 4.43(ХЙ), "6.7-7.6(5H) 77 - I ° I-I.S(6H), Х 9-2.3(2H), Х.97(38), 2.3I(2H), 3.69(ЗН), 3.93(6H), 4.45(IH), 6.7-7.6(5H)
Х,Х-Х.8(6Н), Х.9-2.3(2H), Х,96(ЗН), Х.97{ЗН), 2.04(ЗН), 2.ЗХ(2Н), 4.26(IH), 6.7»7.4(5H)
Х.Х=Х.8(6H), I.9-. 2.3(2Н), 2,0I(ÇH) 2еЗХ(2Н), 3.95(6H), 4.24(IH), 6.7-7.4(5Н)
I-I.8(6Í)в Х 9-2 3(2Н)1 .Х 88(ЗН)в Х.98(6Н) 2 IO(ÇH)в
2.ЗХ(2Й), 4.37(ХН), 7.0-7.6(4Н}, 7.86(IH)
Х,Х-I,8(6Н), I.84(ÇÍ); Х.9-2.3(2Я), 2 ХО(ЗН) 2.32(2Н), 3.96(6Н), 4.39(ХН), 7.0-7.6(4Н), 8+67(IH)
Х.I-I.8(6H), I.9-2.3(2H), Х.97(6Н), 2.03(ÇH), 2.3Х(2Н)»
3.76(ЗН), 4.26(IH) 6.6-7.3(5H)
I.I-I.8(6Н), I..9-2.3(2H), I.96(ЗН), Х.97(ЗН), 2.04(ÇH), 2,3I(2H), 4.23(ХН), 6.00(ХН), 7.Х»7,3(4Н) ° 42
)807985
Продолжение табл.2
« «ь
I.I-Õ.8(6H), Е.9-2 ° 3(2H), э.03(3H), 2.3Х(2Н), 3.96(6Н), 84
4.2I (IH) 6. 57(IH) 7. I-7. 3 (4Н)
I.I-Х,8(4H), I.9-2.3(2H), I.95(3H), Х.96(ÇH), 2.04(ÇH), 2,32(2H), 4.2I(IH), 4.0-4.7(IH), 6.9I(2H), 7.22(2H) 85
I.Õ-I.8(4Н), I.9-2.3(2H), I.95(3H), I.96(3Н) э 2.04(ÇH), 2.32(2H), 4.2I(IH), 4.0-4.7(IH), .7.20(4H) Х.Х-Х.8(4Н), Х.9-2.3(2Н), Е.96(6Н), 2.04(ÇH), 2.27(ÇH), 2.32(2H), 4.23(IH), 7.0-7.3(IH), 7.04(2H), 7.I5(2H) .87
Х.Х-Х,8(6Н) э 2.0-2.3(2Н), 2.20(ЗН), 2.27(ЗН), 2 30(2Н), 4.42(IH), 7,0-7.3(IH), 7.05(2H), 7.2Х(2Н), 7.5э7.8(2Н), 7.9-8.2(2Н) 89
Х.I-Х.8(6Н), I.9-2,3(2Н), I.95(ÇH), I.97(ÇH), 2.04(ÇH), 2.3I(2H), 4.IO(IH) 7.0-7.5(IH) 7. I2{2H) 7.37(2H) I.I-I.8(6Н), Х.9-2.3(2H), I.95(ÇH), I.99(ÇH), 2.05(ÇH), 2.32(2H), 4.30(IH), 7..3-7.6(5H) Х.96(ÇH), I.99(3H), 2.Х2(ЗН), 2.Х-2.8(4Н), 3.64(ÇH),4,35 (ХН), 7.Е6(ХН), 7.23(IH), 7.27(2Н), 7.42(2Н, 7.80(ХН) 9Х
Х.5-Х.8(2Н) эI.96(ÇH) э I.99(ЗН) э 2 Х2(ЗК) э 2.Х-2.4(2H) э
2 37(2H); 3.66(3H), 4.3Х(ХН), 7.Х6(ХН), 7.23(IH), 7.28(2H)
У.hap,í), Я (1Н)
I.2-I.9(4H), I.96(3H), 2.00(ЗН), 2.0-2.3(2Н), 2.ХХ(ЗН), 2 ЗХ(2Н) э 3 63(3H), 4.28(IH), 7.Х7(ХН), 7.23(IH), 7.28(2Н), 7 4I(2H), 7.8I(III) 94 Х.О-Х.7(4Н), I 92(6Н), 2.03(3H) ° I 9-2.3(4H), 2.7-3.8(ХН), 4.27(ХН), 7.06(IH) 7.37(2H), 7.5I(2H) 7.62(ХН)э 8.Х4(ХН), 43
)807985
Продолжение табл.2
1
I.2-Х.9(6Н), I,96(3H), 2.00(ЗН), 2.0-2.3(2Н), 2.ХО(ЗН), 2.25(2Н), 3.64(ЗН), 4.28(ХН), 7.Х7(ХН), 7.23(IH) 7.28(2Н), 7.4I(2H) 7.8I(IH) 95
I.94(3H), I.96(ЗН), 2.07(ЗН), 2.0-2.7(4Н), 3.62(ЗН), 4.3I (ХН), 5.06(2Н), 6,87(ХН}, .7.02(ХН), 7.06(2Н), 7.29(2Н), 7. 50(IH) I.8S (ЗН), I.92(ÇH), 2.02(3H), 2.0-2.5(48), 3.0-4.Х(ХН), 4.24(ХН) е 5. I3(2H) 6 86(ХН), 7.08(ХН) э 7.ХЗ(2Н) ° 7 25(2Н) в
7.67(IH) 97 %
I.4-I.8(2Н), I.95(3H), Х.97(ЗН), 2.0-2.3(2Н), 2.06(ЗН), 2,34(2H), 3.63(ÇH), 4.26(IH), 5.06(2Н), 6.88(ХН), 7.05(Ж), 7.06(IH) 7.28(2H) 7.50(IH) 98
3Е
I0I
I.0-Х.7(4Н), I.87(3H), ХЛ9(ЗН), Х 98(ÇH), Х.9-2,2(2Н), 2.I6(2H), 4.23(IH), 5.23(2Н), 7.I9(IH), 7.25(4Н), 7.39(ХН), 8.38(IH), 9.20(ХН) I.I-I.8(6H), Х.95(ЗН), I 97(ÇH), 2.04(ЗК), 2.0«2.3(2Н), 2,26(2Н), 3.63(ЗН), 4.23(ХН), 5.05(2Н), 6.87(ХН), 7.04(2Н), 7,05(IH), 7.26(2H), 7.50(IH) I02
Х 2-Х 6(2H) ý Х.89(6H) å I.98(ÇH) э I 9-2.2(2Н) ° 2,2Х(2Н) °
4.23(ХН), 5.ХЗ(2Н), 6.7-7.4(IH), 6,9I(IH), 7.ХЗ(2Н), 7.I6 (IH), 7.25(2H), 7.77(IH)
I.2-I.9(4Н), I.94(3H), I.96(3H),. 205(3H), 2.0»2.3(2H), 2.28(2Н), 3.62(ЗН), 4.24(IH), 5.05(2H), 6.88(IH), 7.04(2Н), 7.05(IH) 7.27(2Н), 7.50(IH) 46:
10079%
Продолжение табл 2
«В «» «»«»»»ф
»»»«» «« »
« «
X03 I.0-Х.7(6Н), I.08(3H), Х.90(3H), Х.99(ЗН), Х,9-2 2(2H), > ° Х4(ЯН), 4.22(ХН), 4.4-6.0(XH)» 5.2Х(2Н), 7.ХХ(ХН), 7. 23 (4Н), 7.32(?Н), 8.I9(XH) ««««««»«
I08 . Х.38(8Н,м), 2.04(ЗН,с), 2.30(2Б,м), 3.83(9Н,с), 4.X6(IH,т),, -, 6.76(эн,м) . °
Х09 - I.40(8Í,ì), 2.02(ÇH,м), 2.30(2Н,м), 2.36(ÇH,о), 3,95(6Я,o)Ä
4.3Х(ХН»т), 6.58(2H,in) II0 - Х.40(8H,M), 2.04(38, с), 2.25(4Н,M), 2,85(4H,M), 3.96(6Н,o), 4 22(IH,т), 7.07(ЗН,м).
ХХХ Х.40(8Н,M), 2.0I(3H,с), 2.26(2Н,м), 3.74(ÇH,o), 3.93(6H,ñ), 4.19ПН,т), 6.78(2H,м), 7.IB(2H,м) .. «Дииетйдсульфоксид
I04 Х,ЗО(8Н,м), Х,96(6Н,с), 2.04(ЗН»ф 2,Х9(6Н,с), 2.26(Ж»м), 4.2G(IH,ò)» 6.99(ЗН,м)
ХО6 . Х.40(BH,M), Х.99(6H,с), 2.02(ЗН,о), 2 28(ÇH,o), 2.29)(Ж, м), 4, 26(ХН,т), .7.08(4H,M)
I06 : X.40(8Н,M)» 2.Х9(9Н»o), 2.28(2H,м), 4.40(IH,ò), 7.06(й,at}, 7.70(2H,м), 8.06(2Н,м) : Х07.. : Х35(8Н,м), 2.22(ЗН,c), 3.83(6H,o), 4 39(ХН,т), 7.83(ЗН,м), 7.59{Ж,м), 8.03(2Н,м) 1807985
Таблица 3
Ингибирующее действие на образование 5-METE
* Ингибирующее действие на образование 5-METE (10во) выражается как концентрация (10 моль) препарата, при которой высота пика или площадь пика для 5-METE на хроматограммах (жидкостной хроматографии высокого разрешения) снижена íà 50$, Таблица 4
Действие на бронхосуживающую реакцию, вызванную иммуноглобу-. лином-Gt, в организме морских свинок и испытание на острую токсичность k8 мышах
Продолжение табл. 4
* Статистическое значение P < 0,005.
** Статистическое значение P < 0,01.
В графе острая токсичность числитель обозначает число погибших животных, знаменатель — число испытуемых животных. .Таблица 5
Результаты сравнительных испытаний по ингибированию действий иммуноглобулина (IgG>), вызывающего реакцию бронхиального сужения у мышей
Таблица 6
Ингибирующее действие на образование перекиси липида в мозговых гомогенатах крыс
Таблица T
Противоэдемное действие при экспериментальном мозговом инфаркте Монгольских песчанок
* Р < 0,05 по срав4нию с нормальйой стороной (парное испытание)
Таблица 8
Ингибирующее действйе на йндуцироаание. иаемических- прйступов конвульсии, вйэванных двустороннйм перевязывайием общей сонной артерии у крыс ЗНй
* Р < 0,05, nd сравнению с контрольным. .Табли ца 9
Влиянйе Нрейарата йа вызванное LTD4 бронхосуживание у морских свинок
Продолжение табл. 9
У
+ P < 0,05; +* P < 0,01, по сравнению с контрольной группой.
Таблица 10
Влияние препарата на вызванное PAF.бронхосуживание у морских свинок
* P < 0,05; ** P < 0,01 — по сравнению с контрольными группами.
Таблица 11
Ингибирующее действие на повреждение почки крысы, вызваное Fe — NTA з+
* Р < 0,05, ** P < 0,01 — no сравнению с контрольными группами, Т а б л и ц а 12
Влияние препарата на проницаемость сосудов в ходе ранней реакции крыс с обратным пассивным плевритом
** P < 0,01 — по сравнению с контрольными группами
Таблица 12а
Влияние препарата на генерацию SRS-А в плевральном эксудате крыс в ходе ранней реакции крыс с обратным пассивным плевритом
*+ P < 0.01 — no сравнению с контрольными группами
1807985
Таблица 13
Ингибирующее действие на образование 02 в брюшинных макрофагах морских свинок
Таблица 14
Влйяние препарата йа иммуногенно стимулировайную генерацию в брюшной полости крыс
+" Р < 0,01 — bio сравнению с контрольными группами.
Составитель В. Одинцова
Техред М;Моргейтал Корректор М Демчик
Редактор
Заказ 1393 Тираж Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
113035, Москва, Ж-35. Раушская наб.; 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101