Способ получения хиноновых производных

 

Изобретение касается хиноновых производных, в частности получения соединений общей ф-лы С(СНз)С(Х)-С(0)- CR2 CRi-C(0), где X chr3-(CH2) (CH2)k m-R4; Ri и RajCHa. метокси или (Ri + )-rpynna -CH CH-CH C.H-; Rs-3,5,6- трйметил-1,4-бензохйнон-2-ил, тиенил, который замещен Ci-4-алкилом, фенил, который м,б. замещен Ci-4-элкокси, галогеном , трифторметилом, Ci-4-алкилом, имидазолилом, имидазолилметилом, нафтил; (0)OH, СНз, Ci-4-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который м.б, замещён аминокарбонилом; Z - группа а) ....... fT af ЬО B)VS Л г) cH}, n 2-8, m 0 или 1, k О или 1, которые обладают профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных воспалительных процессов, атеросклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением соединения ф-лы CfcHahCRe-CRi-CRa-CfC RsFCX, где Rs-H, СНз, Re-OH, Н, Метоксйгруппа. Новые вещества малотоксичны и активнее известных аналогов. 14 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1 (21)3935001/04 (86) РСТ/J P 85/00003 {08.01.85) (22) 30.07.85 .(46) 07.04.93; Бюлу ЬЬ 13 (71) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД {J P) (72) Синдзи Терао и Еситака Маки (JP) (56) Патвнт США И. 4271083. кл. С 07 С 50/28, опубл. в 1980.

Патент Великобритании N. 2074158, кл; С 07 С 50/28, опубл; 1975.

Патент ЕП М 0038160, кл. С 07 С 50/28, опубл. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОНОВЫХ

ПРОИ3ВОДНЫХ (57) Изобретение касается хиноновых ма-гк еоалннений общей ф-лм С(СНз)-С(Х)-C(0)CRzCR>-C(O), где Х = СНйз-(СН )п-(7.— (СНг) ) -R4, R> и Вг-,СНз, метокси или {R> +

+В2)-группа -СН=СН-СН=СН-, R3-3,5,6—

"триметил-1,4-бензохинон-2-ил, тиенил, ко.торый замещен С1-4-алкилом, фенил, Изобретение относится к повучению новых хиноновых производных общей формулы О сн, 1 я, сн-(сн,д„-(к-(сн11„ -к, 20 1 Ф(ь)

: где Rz u Rz — метил, метокси, или вместе образуют rpynny -СН=СН-СН=СН-;

Йз — 3.5,6-триметил-1,4-бензохинон-2ил, тиенил, который может быть замещен .(Cj-Ñ4)-алкилом, фенил, который может быть замещен (C>-C4)-алкокси, галогеном, трифторметилом, (С -С4)-алкилом, имидазолилметилом, триметиленовой группой; имидазолилом, нафтил. С1-С4-алкил;. Ж 1807985АЗ (я)ю С 07 С 50/28, 50/02, 66/00, 69/95 который м,б. замещен Cj-4-алкокси, галогеном, трифторметилом, С -4-алкилом, имидаэолилом, имидазолилметилом, нафтил;

R4-C{0)OH, СНз, С>-4-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который м.б, замещен аминокарбонблом; Z — группа а}» 0 )гб)(б)-ав) э г, г) <>, n = 2-8, в = 0 или 1, k = 0 или 1, которые обладают профилактическим действием против бронхиальной астмы, аплергии немедленного тйпа, различных воспалительных процессов, атеросклероза, шока от эндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса, Синтез ве окисл соедйнения ф-лы

{СНЗ)=СНА-CR)CRZ-C{ORg)- Х, где ВБ-H, СН3, Вэ-ОH, Н, метоксигруппа. Новые вещества малотоксичны и активнее известных аналогов. 14 табл, 00

R4 — карбокси, метил, (С1-С4)-алкоксикарбонил, гидроксиметил, который может быть замещен аминокарбонилом; 3

ООо-д с и где n — 2-8, in — 0 или 1, k — 0 или 1, О которые обладают терапевтическим профилактическим действием против бронхиальной астмы, аллергии немедленного типа, различных типов воспалительных процессов, артериосклероза, тока от зндотоксина, связанного с бактериальной инфекцией, и которые могут быть использованы в медицине.

1807985

Цель изобретения — разработка способа данные спектра ЯМР этого продукта привеполучения новых соединений, проявляю- дени в табл. 1 и 2, Осуществляя процедуру, щих более высокую биологическую актив- описанную в данном и римере, получают со- .. ность против широкого круга заболеваний, единения 10-19, 48 и 49, обладающих низкой токсичностью.. 5 Пример 3 (соединение 20), 0-камфоСпособ. поясняется. примерами. ро-10-сульфокислоту(0,1 г) вводят в толуольПример 1 (соединение 1), 0-камфоро- н ый раствор (50 мл)

10-сульфокислоту (0,1 r) вводят" в толу- 2-метил-1,4-нафтогидрохинона (3,6 г, 0,02 ольный раствор; (50 мл), моль) и 6-этокси-6-(4-метоксифенил)гекса-.

2,3,5-триметилгидрохинона(3,1 r, 0,02 моль) 10 новой кислоты (5,6 r, 0,021 моль), смесь наи атил-6-ацетокси-6-(2-тиенил)гексаноата гревают при 60 С в течение 18 ч при (5,6 г, 0,02 моль), смесь нагревают при 60 С одновременном перемешивании. После охв течение 6,5 ч при одновременном переме- лаждения растворитель отгоняют при понишивании. Послеохлаждения вреакционный женном давлении и затем в остаточнйй раствор вводят.этанол (100 мл) и 10%-ный 15 продукт вводят.тетрагидрофуран (20 мл). В. водный раствор трихлорида железа, после раствор вводят 10%-ный водный раствор чего смесь перемешивают в течение 10 мин.. трихлорида железа, после чего его перемеПродукт реакции экстрагируют. простым шивают в течение 10 мин и продукт реакции изопропиловым эфиром, органический слой: .. экстрагйруют этилацетатом. Органический промывают водой, высушивают(над сульфа- 20 слой промывают-водой, высушивают и контом магния) и концентрируют при понижен-: центрируют при понйженном давлении. Ос: ном давлении. Остаточный продукт... таточйый продукт концентрирования

: . подвергают хроматбграфическому разделе- подвергают хроматографическому разделению в колонке с силйкагелем при элюирова- .нию в колонке с силикагелем. где элюировании смесью изопройилового простого 25 ние осуществляют простым изопропиловым эфира с гексаном (1:1), в результате получа- эфиром, в результате чего получают 6-(3-меют атил-6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон- . тил-1,4-нафтохинон-2-ил)-6-(4-метоксифен2.-ил)-6-(2-тиенйл)гексаноат (5,6 r, 76 g).: ил)гексановую кйслоту(3;5 г,45%); Этот проТипичйые физические свойства и" спектр: дукт подвергают перекристаллизации из ядерного магнитного резонанса (ЯМР) при- 3о простого иэопропйлового эфира. Типичные ведены в табл. 1 и 2. Осуществляя процеду-.: " свойства и спектр ЯМР этого продукта предру, описанную в данном примере. получают . ставлены в табл, 1 и 2. Осуществляя процесс . соединения 2-8.,: ..: .:: ..: — согласно данйому примеру, получают соеПример 2 (соединение 9). 2,3.5-триме- динение 21, тилгидрохинон (3,1 i, 0,02 моль) и 8-ацеток- 35 . .: . П р и м е:р 4 (соединение 22). D-камфоси- 8-фенилоктановую кислоту (6 r, 0,021 ро-10-сульфокислоту(0,1 г) вводят втолуоль-. моль)вводятвтолуол(80мл).вреакционную" ный, .::: раствор (60 мл) ..смесь вводят по каплям трифторидэтилэте- 2,3,5-триметилгидрохинона (3,1 г, 0,02 рат (0,3 мл) при комнатной температуре с моль),6-окси-6-(4-метоксифенил)гексайовой . олновременным перемешиванием; Реакци- 40 кислоты (5,0 r,. 0;021 моль), и смесь нагреваонный раствор перемеаивают при комнат.- ют при 70 С втечение 20ч с одновременным ной температуре в течение четырех дней," перемешиванием. Реакционный раствор затем растворитель отгоняют при понижен-: выпаривают при пониженном давлении и ном давлении. Остаточйый продукт отгонни вводят тетрагидрофуран (50 мл) с целью расрастворяютв тетрагридрофуране (50 мл), в 45 творения остаточного продукта выпаривараствор вводят 10%-ный водный раствор ния после чего вводят. дополнительно трихлорида железа с целью окисления хино- 10%-ный водный раствор трихлорида желенового производного, Продукт реакции за и перемешивание продолжают втечение двукратно экстрагйруют этилацетатом, ор- 10 мин при комйатной температуре, Проганический слой промывают водой, высуши- 50 дукт реакции экстрагируют этилацетатом,, вают и концентрируют при пониженном органический слой промывают водой, высудавлении. Полученный сырой продукт под- шивают и затем концентрируют при понивергают хроматографическому разделению женном давлении. Остаточный продукт в колонке с силикагелем при элюировании концентрирования подвергают хроматограпростым изопропиловым эфиром, хиноно- 55 фическому разделению в колонке с силикавое производное перекристаллизовывают гелем,элюированиеосуществляютпроСтым из простого изопропилового эфира, в ре-. изопропиловым эфиром, в результате чего зультате чего получан т В-фенил-8(3,5,6-три- получают 6-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинонметил-1,4-бензохи ион-2-ил)октановую 2-ил)-6-(4-метоксифенил)гексановую кислокислоту (5,8 г, 78%). Типичные свойства и ту (5.1 г, 76%). Типичные физические

1807985 свойства и данные спектра ЯМР этого про- кагелем при элюировании простым изопродукта приведены в табл. 1 и 2. Осуществляя пиловым эфиром, в результате получают 5и роцедуру согласно данному примеру, пол- (5,6-диметокси-Ç-метил-1,4-бензохинон-2 учают соединения 23 — 24 и 60, ил)-5-фенил-масляную кислоту (6,5 г, 5 ). — 7

Пример5(соединение 35). Хлористый 5 Этот продукт перекристаллизовывают из алюминий (1,4 r, 0,01 моль) вводят в 1,2-дих- изопропилового простого эфира — этилацелорэтановый(20мл) раствор2,3,5-триметил- тата. Типичные физические свойства и дангидрохинона (1,5 r, 0,01 моль), смесь ные спектра ЯМР этого продукта нагревают при 80 С, B смешанный раствор представлены в табл. 1 и 2, Осуществляя в течение 2 ч вводят по каплям 1,2-дихлорэ- 10 процедуру согласно данному примеру, полтановый раствор (10 мл) 4-фенилбутиролак- учают соединение 39. тона (1,6 г, 0,01 моль), реакция протекает Пример 7 (соединение 41). Бортрифпри тех же условиях в течение еще 18 ч. ториддиэтиловый простой эфир(0,5 мл) ввоПосле охлаждения в реакционный раствор дят в толуольный раствор (100 мл) вводят 2 н. соляную кислоту (40 мл), после 15 2-метил-1,4-гидронафтохинона (3,5 г, 20 чего осуществляют перемешивание в тече- ммоль) и 1,6-диацетоксигексилбензола (6 г, ние 10 мин, продукт реакции экстрагируют 21 ммоль), смесь перемешивают при 60 С в простым изопропиловым эфиром. Органи- течение 20 ч. После отгонки растворителя ческий слой промывают водой, высушивают остаточный продукт растворяют в тетрагиди выпаривают и остаточный продукт выпа- 20 рофуране (50 мл) и в раствор вводят 10 j,ривания растворяют в тетрагидрофуране ный водный раствор трихлорида железа, (30 мл), В данный раствор вводят 10 Д -ный Реакция протекает при комнатной темпераводный раствор (5 мл} трихлорида железа, туре втечение10 мин. Продукт реакции экспосле чего осуществляют перемешивание трагируют этилацетатом, органический при комнатной температуре в. течение 10 25 слой промывают водой, высушивают и конмин, продукт реакции экстрагируют двух- центрируют при пониженном давлении. Оскратно этилацетатом. Органический слой таточный продукт концентрирования промывают водой, высушивают и концент- подвергают хроматографическому разделерируют при пониженном давлении, остаточ- нию в колонке с силикагелем, осуществляют ныйпродуктконцентрированияподвергают 30 элюирование смесью простой изопропилохроматографическому разделению в колон- вый эфир — этилацетат в соотношении 1:1, в ке с сйликагелем, при злюировании про- результате чего получают 6-ацетокси-1-(3стым изопропиловым эфиром, в результате метил-1,4-нафтохинон-2-ил)-1-фенилгексан получают 4-(3.5,6-триметил-1,4-бензохи- (3 г) 38 . Типичные физические свойства и нон-2-ил)-4-фенилмасляную кислоту (1,2 r, 35 данные спектра ЯМР этого продукта приве38;(,). Типичные физические свойства и дан- дены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру ные спектра ЯМР этого продукта приведены согласно данному примеру получают соедив табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру соглас- нение 42. но данному примеру получают соединения Пример 8 (соединение 43). 7-(2,5-ди36-38, 40 метокси-3,4,6-триметилфенил)-7-фенилгепПример 6 (соединение 40). Бортриф- танол (1,85 г, 5,0 ммоль) растворяют в сметориддиэтилэтерат (0,25 мл} вводится по шанном растворе ацетонитрила (12 мл) и каплям в толуольный раствор (80 мл) 2,3-ди- воды (6 мл), в этот раствор вводят по каплям метокси-бметил-14-гидрохинона(5,5г,0,03моль) при охлаждении льдом в течение 20 мин и5-фенил-5-валеролактона(5,3 г,0,03 моль) 45 охлажденный раствор нитратаммония цепри комнатной температуре, реакционный рия (8,22 г, Sx3 ммоль) в 50/ ном водном раствор перемешивают при 50 С в тече- растворе ацетонитрила (16 мл). После доние 20 ч, и затем концентрируют при пони- полнительного перемешивания втечение 20 женном давлении. Остаточный продукт мин при охлаждении льдом ацетонитрил отконцентрирования растворяют в тетрагид- 50 гоняют при пониженном давлении и в остарофуране(20 мл), в раствор вводят 10,-ый точный продукт отгонки вводят простой водный раствор(10 мл) трихлорида железа, изопропиловый эфир с целью экстракции. после чего осуществляют перемешивание в Слой изопропилового эфира отделяют, протечение 10 мин, Продукт реакции экстраги- мывают водным раствором хлористого наруют этилацетатом, органический слой про- 55 трия, высушивают (сульфатом магния) и м ы ва ют водой, высушивают и выпаривают. Остаточный раствор от выпаконцентрируют при пониженном давлении. ривания подвергают хроматографическому

Остатбчный продукт концентрирования разделению в колонке с силикагелем при подвергают хроматографическому разделе- элюировании простым изопропиловым эфинию в хроматографической колонке с сили- ром, в результате получают 7-(3,5,6-триме1807985 тил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилпента нол (1 53 г, 90 ). Типичные физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта представлены в табл, 1 и 2, Осуществляя . процедуру согласно этому примеру получают соединения 9, 10, 35, 36, 43 — 53 и 64-67.

Пример 9 (соединение 54). Используемая в качестве растворителя смесь ацетонитрила (12 мл) и воды (6 мл) вводят в 2,01 r (5 ммоль) 7-(2,3,4,5-тетраметокси-б-метилфенил)-7-фенилгептанола и 2,51 г (5х3 ммоль) 2,6-пиридинокарбоновой кислоты, в эту смесь вводят по каплям при охлаждении льдом в течение 20 мин охлажденный раствор 8,22 г (5х3 ммоль) нитратаммонйя церия в 50;(-ном водном ацетонитриле(16 мл), После перемешивания еще дополнительно в течение 20 мин нерастворимое вещество отфильтровывают и ацетонитрил. отгоняют при пониженном давлении. В остаточный продукт вводят простой изопропиловый эфир с целью экстракции. Слой простого изопропилового эфира отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюировании смесью изопропиловый простой эфир— этилацетат, в результате получают. 1,56 г (84 ) 7-(5,6-диметокси-3-метил-1,4-бензохинон-2-ил)-7-фенилгептанол. Физические свойства и данные спектра ЯМР этого продукта йредставлены в табл. 1 и 2. Осуществляя процедуру согласно данному примеру получают соединение 55, Пример 10 (соединение 66). Толуол (15 мл) вводят в 0,76 (5 ммоль) 2,5,6-триметилгидрохинона и 1,28 r (5 ммоль) 7-(4-хлорфенил)-7-оксигептановой кислоты, смесь нагревают при 60 С и перемешивают. В смесь вводят 0,19 мл (5х0,3 ммоль) бортрифтордиэтилэтерата, после чего осуществляют перемешивание при 60 С в течение 15 ч.

После прекращения реакции отгоняют большое количество толуола и остаточный продукт отгонки растворяют в тетрагидро-, фуране (20 мл). В раствор вводят водный раствор (10 мл) трихлорида железа (2,7 г, 20 ммоль), после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин.

Тетрагидрофуран отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят этилацетат с целью экстракции продукта реакции. Органический слой отделяют, промывают водйым раствором хлористого натрия и высушивают (сульфатом магния), Этилацетатный раствор подвергают хроматографическому разделению в короткой колонке с силикагелем (10 г), элюирование осуществляют этилацетатом. Фракции, содержащие желаемое соединение, извлекают и концентрируют при пониженном давлении, оста5 точный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/изопропиловый простой эфир и в результате получают 1,52 г (787,)

7-(4-хлорфен ил)-7-(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)гептановой кислоты.

10 Пример 11(соединение 74). Триме-. тилгидрохинон (1,5 r, 10 ммоль) и 5-(1-оксиэтил)-2-тиенилуксусная кислота (2,5 г, 8,5 ммоль) вводят в 50 мл толуола, в смесь вводят D-камфорсульфокислота (0,2 г), после че15 го осуществляют нагревание при 50 С в течение 5 ч с одновременным перемешива. нием. После охлаждения реакционный рас- .: твор концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт концентри- .

20 рования растворяют.в тетрагидрофуране. Враствор вводят водный раствор трихлорида железа, после чего осуществляют перемешивание при комнатной темйературе в течейие 10 мин. Реакционный раствор

25 экстра гируют простым изопропиловым эфиром, органический слой промывают. водой и выпаривают при пониженном давлении.

Сырой продукт очищают в хроматогра- . фической колонке с силикагелем при элюи30 ровании смесью IPE — гекеан в соотношении

1:1, в результате получают этйл-5-(1-(3,5,6триметил-4-бензохинон-2-ил)атил)-2-тиенилацетат(2,4 r, 72 ) IPE — простой изопропиловый эфир. В результате гидролиза этого

35 соединения 6 н. соляной кислотой в тетрагидрофуране получается 5/1(3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-2-ил)этил)2-тиенилуксусная кислота (2,1 r, 907ь).. д 6,69 (2Н,м.), 4,61 (1Н,м.), 3,73 (2Н;с.), 40 1,98(9Н,c.), 1,61(ЗН,д., 7 Гц).

Пример 12 (соединение 75). В 100 мл толуола вводят 2,2 r (2 ммоль) триметилгидрохинона и 3 r (1,5 ммоль) атил-4-(1-оксиэтил)фенилацетата, после этого вводят О;2 r

45 D-камфоросульфокислоты, реакционный . раствор перемешивают в течение 18 ч с нагреванием при 60 С, охлаждают и выпаривают при пониженном давлении.

Остаточный продукт выпаривания раство50 ряют в тетрагидрофуране, в раствор вводят водный раствор трихлорида железа, в результате чего происходит окисление. В реакционный раствор вводят простой изопропиловый эфир(! РЕ), смешанный рас55 твор промывают водой, высушивают и затем выпаривают при пониженном давлении, Сырой продукт очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использовани- . ем для элюирования раствора IPE, в результате получают атил-4-(1-(3,5,6-триме1807985 тил-1,4-бензохинон-2-ил)этил)фенилацетат, IPE, в Результате получают фенил-бис-3,5,6После гидролиза этого соединения 6 н. со- триметил-1,4-бензохинонилметан (4 г, выляной кислотой в тетрагидрофуране ход 74%), получают 4-(1-(3,5,6-триметил-1,4-бензохи- д 7,17 (5Н,м,), 3,71 {1H,c.), 2,0 (12Н,с.), нон-2-ил)этил)фенилуксусная кислота (1 r, 5 1,78 (6Н,с) выход 31%). Данное соединение перекри- Пример 15 (соединение 78), Охлажсталлиэовывают из IPE и получают конеч- денный раствор нитратаммония церия (1,37 ный продукт с температурой плавления г, 25 ммоль) в 50%-ном водном ацетонитри-

142 — 143 С. ле (20 мл) вводят по каплям в раствор 7-(2,5д 8,70 (1Н, СООН), 7,19 (4Н,с.), 4,52 10 диметокси-3,4,6-триметилфенил)окстанов (1Н,м.),3,58(2Н,с.), 1,98(9Н,с.), 1,57{2Н,д., 7 ой кислоты (2 г, 6,2 ммоль) в 30%-ном вод-.

Гц). ном ацетонитриле {20 мл) при охлаждении

Пример 13 (соединение 76). В 80 мл льдом. Реакционный раствор перемешива; толуола вводят триметилгидрохинон (1,5 г, ют в течение 20 мин и экстрагируется IPE.

10 ммоль) и 4,4-диметоксибензогидрол 15 Органический слой промывают водой, высу(2,4 г, 10 ммоль) и в эту реакционную смесь шивают и концентрируют при пониженном вводят О-камфоросульфокислоту (0,1 г), по- давлении, полученный сырой продукт очисле чего осуществляют нагревание при 60 C щают в хроматографической колонке с силив течение 6 ч с одновременным перемеши- кагелем при элюировании IPE, в результате ванием. После охлаждения реакционный 20 получают 7-(3,4,6-триметил-2,5-бензохинонраствор концентрируют при пониженном 2-ил)октановая кислота (1,6 r, 72%). давлении. Остаточный продукт концентри- д 2,92 (1Н,м,), 2,30 (ЗН,т„6 Гц), 2,02 рования растворяют в тетрагидрофуране, в (ЗН,c.), 1,99 (6Н,с.), 1,59(6H,м,), 1,21 (ЗН,д., 7 расгвор вводят водный раствор трихлорида Гц), железа, после чего осУЩествлЯют переме- 25 Пример 16 (соединейие 95). 1,2-дихшивание пРи комнатной темпеРатуре в те- лорэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5,0 ммоль чение 10 мин. Реакционный РаствоР триметилгидрохинона и 1,45 г (5,0 ммоль) экстрагируют простым изопропиловымэфи- 7 (3 трифторметилфенил)-7-оксигептановои

Ром, оРганический слой пРомывают водой, кислоты, смесь нагревают до 800С с одновысУшивают и затем выпаРивают ПРи пони- 30 временн м перемешиванием и смешивают женном Давлении. Сырои продукт очищают .с 0,19 мл (5 0х0,3 ммоль) бортрифторидэтипутем хроматографйческого разделения в . лэтерата, после чего осуществляют перемеколонке с силикагелью при злюиРовании шивание в течение 2 ч при 800С 3

1РЕ; reKGBHOM в соотношении 1:2. в ре реакционный раствор охлаждают при отстазультате получают бис(4-метоксифейил)- 35 ивании при комнатной температуре, после .5,6-триметил-1,4-бензохинолилметан (2,9 . чего растворитель отгоняют и остаточный . продукт растворяют в тетрагидрофуране (15

7,0 (4Н,д.а 8 Гц), 6,7 (4Н,д.. ц), 5,83 (1 Н,c.). 3.76 (6Н,c,), 1,98 (бН,с .), 1,82 (ЗН,с.), (10 ммоль) грихлорида >iceneaa a воде(10 мтл}

A р и м е р 14(соединение 77), В 100 мл 40 .после чего осуществляют перемешивание толУолавводЯттРиметилгидРохинон(4,4г,4 и и ко„„н н и мп ч ние 20 ммоль) и бензальхлорид {23 г, ",4 ммоль), . мин. Тетрагидрофуран отгоняюти востаточПОСЛЕ ВВОДа бОРТРИФТОРйДДИЭТИЛЭТЕРата ный продукт Отгонки вводят этилацетат с (0,5 Mn) йеакиионннй Оаствой нагРевают целвювкстракиии. органический слойотдепри 50 С в течение ".8 ч.с одновр™ " ". ляют, промывают водным раствором хлори45 пЕРемешиванием, охлаждают и выпарива- да натрия, высушивают(сульфатом магния) ют при пониже ном давлении. Остаточнь и и выпаривают, остаточный продукт выпариПРОДУкт вьlпаРиваниЯ РаствоРЯЮТ в тетРа- вания подвергают хроматографическому

ДРОФУране, в РаствоР ввоДЯтсЯ воДнь1й разделению в колонке с силикагелем при

РаствоР тРихлоРиДа железа, после чего осу- 5 элюир вании прость м изопропиловым эфи ществляют перемешивание при комнатной ром. фракции содержащие желаемое соетемперагуре втечение10 мин. В реакцион- динение, собирают и концентрируют при ный РаСтвоР ввоДЯТ изопРопиловь1й ПРО- пониженномдавлении,остаточныйпродукт стой эфир (!РЕ), органический слой концентрирования перекристаллизовывапромывают водой, высушивают и выпарива- 55 ют из смеси изопропиловый простой эфир— ют пРи пониженном давлении, СыРой ПРо- гексан, в результате. чего получают 0,5 „ дУкт очищают в хРоматографической (24%)7-(3-трифторметилфенил)-7-(3,5,6-триколонке с силикагелем пРи злюировании метил-1,4-бензохинон-2-ил)-гептановой кислоты.

1807985

Пример 17 (соединение 100). 1,2-дихлорэтан (15 мл) вводят в 0,76 г (5 ммоль) триметилгидрохинона и 1,51 r (5 ммоль) метил-7-окси-7-{4-(1-имидазолил)фенил)гептаноата, после чего смесь нагревают при 80 С с перемешиванием. 1,42 мл (5,0х2,3 ммоль) бортрифторидзтилэтерата вводят по каплям в данную смесь, после чего осуществляют перемешивание этой смеси при 80 С в течение 2 ч. Затем в реакционный раствор вво- 10 дят метанол (15 мл) и осуществляют дополнительное пермешивание при 80 С в течение 2 ч. После охлаждения при отстаивании при комнатной температуре раствоpNTeflb отгоняют и остаточный продукт 15 отгонки растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), В раствор вводят 2,7 r (10 ммоль) трихлорида железа в воде (10 мл), после чего осуществляют перемешивание при комнатной температуре в течение 20 мин. Тетра- 20 гидрофуран отгоняют, в остаточный продукт отгонки вводят хлороформ с целью экстракции. Органический слой отделяют, промывают водным раствором бикарбоната натрия, затем промывают водным раство- 25 ром хлорида натрия, высушивают (сульфатом магния) и выпаривают, Остаточный продукт выпаривания подвергают разделению е хроматографической колонке с силикагелем при элюировании этилацетатом. 30

Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате получают 1,7 r (78 ) метил-7-(4-(1-имидазолил)фенил)-7-(3,5,6-триметил-1.4-бензохинон-2-ил) 35 гептаноата.

Пример 18 (соединение 106). В уксусной кислоте (35 мл) растворяют 3,5 г (8,06 ммоль) метил-6-(4-(1-имидазолил)бензил)-6-(3.5,6-триметил-1.4-бензохинон-2-ил) 40 гексаноата, в раствор вводят концентриро-. ванную соляную кислоту (16,1 мл), после чего осуществляют перемешивание при 100 С в течение часа. Растворитель отгоняют и в остаточный продукт отгонки вводят ацетон, 45 после чего осуществляют концентрирование при пониженном давлении. . Остаточный продукт концентрирования подвергают хроматографическому разделению в колонке с силикагелем при элюирова- 50 нии смесью хлоформlметанол в соотношении 6:1. Фракции, содержащие желаемое соединение, собирают и концентрируют при пониженном давлении, остаточный продукт перекристаллизовывают, в 55 результате чего получают 2,94 г (87 ) 6-f4(1-имидазолил)-бензил)-6-(3,5,6-триметил-1 .4-бензохинон-2-ил) гексановой кислоты.

Исследования на биологическую активность.

Экспериментальный пример 1, Ингибирующее действие на 5-липоксигеназу: 10 клеток ВВ(-1 (базофильных кле7 ток лейкемии кролика) суспензируют в 0,5 мл MCM (среднетучных клеток) и предварительно приготовленные растворы для испытания (приготовленные из 0,5 мл МСМ, 50 мкг арахидоновой кислоты, 10 мкг А-23187 и 1, 0,01 и 0,001 мкмоль как конечной концентрации хинонового соединения соответственно) вводят соответственно в суспензию, после чего реакция протекает при 37 C в течение 20 мин. После прекращения реакции в реакционный раствор вводят

4 мл этанола и 1,4-диметокси-2-метил-3-(3метоксйпропил)-нафталина в качестве лекарства как внутреннего эталона, смесь тщательно взбалтывают и отстаивают при комнатной температуре в течение 10 мин, Затем его центрифугируют (2000 об/мин) в течение 10 мин, поверхностный жидкостный слой отделяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. В продукте концентрирования вводят 0,5 мл 60%-ro водно-. го раствора метанола, получают 100 мкл раствора, который подвергают жидкостной хроматографии высокого разрешения и оп- . ределяютют количество 5-Н ЕТЕ (5-оксиэйкозатетрапелларгоновая кислота), Количество

5-НЕТЕ определяют путем замера линии поглощения 237 нм с помощью прибора, регистрирующего поглощение ультрафиолетовых лучей.

Эффект ингибирования получения 5НЕТЕ(IE) выражают посредством формулы:(1

Ь

- — ) x 100, где а — высота пика или площадь пика, откорректированная на пик для внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение отсутствует; s — высота пика или площадь пика, откорректированная на пик для внутреннего эталонного препарата, когда хиноновое соединение . присутствует, Результаты эксперимента, представленные в табл. 3, показывают, что хиноновые соединения обладают сильным ингибируащим действием на образование

5-НЕТЕ.

Экспериментальный пример 2.

Действие на бронхосуживающую реакцию, вызванную иммуноглобулином-G в организме морских свинок. Самцы и самки морских свинок Hartley весом примерно

350 г сенсибилизируют путем внутрибрюшной иньекции эмульсии (1 мл), состоящей из яичного альбумина (1 мг) и стимулятора

Treund, Через 3 недели после такого раздражения (сенсибилизации) измеряют содержание антитела сыворотки в организме

1807985 морских свинок путем определения реакции на трехчасовую пассивную кожную анафилаксию (РСА) у морских свинок, Морские свинки, показывающие положительную

PCA при 1000-кратном разведении сыворотки, используют как сенсибилизированные животные. Бронхосуживающая реакция, являющаяся результатом реакции антиген-антитело, измеряют следующим образом: морских свинок закрепляют неподвижно в лежачем положении на спине при анестезии уретаном (1,5 г/кг при внутрибрюшинной инъекции). Делают разрез через трахею, которую соединяют с аппаратом искусственного дыхания через эндотрахейную трубку, боковой отвод которой (эндотрахейной трубки) соединен с датчиком бронхосуживания (типа 7020). Объем воздуха на каждый искусственный проход составляет 5 — 7 мл и скорость вентилирования доводят до 70 раэ/мин при нагрузке на легкие 10 см HzO, при этом регистрируют избыточный объем воздуха, проходящего через датчик, с помощью прибора Rutigraphy-8S. После ввода в организм животного 1 мг/кг галламинтриэтиодата путем внутривенной инъекции вводят 1 мг/кг антигена, яичного альбумина, растворенного в физиологическом солевом растворе путем внутривенной инъекции, который вызывает бронхосуживающую реакцию. Эту бронхосуживающую реакцию регистрируют в течение 15-минутного пери. ода. Лекарство суспензируют в 5%-ном растворе аравийской камели и вводят в организм орально за час до ввода антигена.

Процент ингибирования реакции бронхосуживания, вызванндго иммуноглобулином

G1, в организме морских свинок приведен в табл. 4.

Экспериментальный пример 3.

Испытание на острую токсичность в организме мышей; 1000 мг на килограмм каждой серии испытательных образцов вводят орально в организм группы мышей пятинедельного возраста в виде 1GR, и подсчиты5

40 вают число животных, погибших в течение семи дней.

Типичные примеры результатов данного испытания также приведены в табл, 5.

Экспериментальный пример 4, Ингиби- 50 рующее действие на образование перекисей липида в мозговых гомогенатах крыс.

Используют мозговую ткань самцов крыс SD в виде 5%-го гомогената в фосфатно-буферном растворе. После инкубации ro- 55 могената в течение часа при 37оС определяют: количество образующихся перекисей липидов.

Испытываемые соединения используют в виде раствора дийетилсульфоксида. Ингибирующее действие на образование перекиси липида выражают как процент ингибирования по сравнению с количеством, образующимся в контрольной группе.

Результаты приведены в табл. 6, Экспериментальный пример 5, Противоэдемное действие при экспериментальном мозговом инфаркте Монгольской песчанки.

В экспериментах используют самцов

Монгольских песчанок (возраста 8 — 10 недель). Осуществляют анестезию легкиипростым эфиром, правую общую сонную артерию перевязывают и затем повторно скрепляют при удалении лигатуры. Через час после повторного скрепления животное обезглавливают, мозг извлекают и делят на левую и правую полусферы. Определяют вес каждой полусферы в невысушенном состоянии, затем определяют вес сухой полусферы после сушки в течение 24 ч при 96оС. Содержание воды (О) в каждой полусфере определяют согласно следующему уравнению влажный вес - сухой вес

Содержание водь х 100 влажный вес

Кроме того, в период связывания и повторного скрепления наблюдают симптомы нейрологической недостаточности.

Подвергаемые. испытанию лекарственные препараты вводят в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за час до связывания общей сонной артерии и в неанестезированном состоянии. Результаты представлены в табл. 7.

Экспериментальный пример 6. Ингибирующее действие на приступы конвульсии при экспериментальном мозговом инфаркте у крыс с самопроизвольно вызванной гипертонией.

Мозговую ишемию вызывают путем одновременного перевязывания двухсторонных общих сонных артерий у самцов крыс (SHR) 22-недельного возраста с самопроиз- вольно вызванной гепертонией при незначительной анестезии пентобарбиталем, После этого примерно в течение 4 ч наблюдают поведение крыс, находящихся в сознательном состоянии, Испытываемые лекарственные препараты вводят в организм орально в виде суспензии аравийской камеди за час до перевязывания двухсторонных общих сонных артерий в неанестезированном состоянии (табл. 8), Экспериментальный пример 7. Влияние данных препаратов на вызванное LTD4 бронхосуживание у морских свинок.

Бронхосуживание у морских свинок измеряют следующим образом; животных анестезируют уретаном (1,5 г/кг;

1807985

15 внутрибрюшинный ввод) и в трахею вводят Раствора, содержащего 1% красителя Эванканюлю, )Кивотным создают искусственное са синего, Спустя 30 мин животных умершдыхайие посредством респиРатоРа (Респи- вляют путем кровопускания и плевральную ратор искусственного дыхания аппаратуры полость промывают 2 мл солевого раствора.

Харварда) при скорости 70 подвОДов. В минУ 5 Измеряют концентрацию красителя в плев- ту при постоянном объеме 5-7 мл. Давле е ральном зксудате и в крови периферических раздува поддерживают постоянно Равным сосудов. на основании чего рассчитывают

10см Н20; - . "::: . ::::: обьем сыворотки, который просочился в

Изменение потока воздуха от бокового плевральную полость. Проницаемость сосуотвода канюли регистрируют epee даТчик 10 дов (койцентрация красителя и.плевральной бронхоспазмы в течение 15 мин. L O4 (10 полости, концентрация красителя в крови мкг/кг} вводят в сонную артерию через по- периферических сосудов) выражается через стоянную канюлю. Каждый образец, суспен.- мкл сыворотки/30 мин. С другой стороны, зированный 57ь-ным раствором аравийской определяют количество SRS-А, образуюкамеди, вводят через ту же канюлю за 1 или 15 щейся:в плевральной полости согласно сле-, 24чдо ввода .ТО4(табл. 9); .:: :: .:: дующим процедурам, Через 30 мин после .

Зкспериментальный пример 8. БРонхо . индуцирования плеврита животных умерщ суживаниву морских свинок, вызванное ак- вляют путем кровопускания и плевральную

- тйвйрующим фактором кРЬвянь1х плас "" ". полость промывают 2 мл соленого раствора. (PAF) . ::---: :,:::;:...:..": .::,.- ::.::: -:.:..:.,.::: . 20 8 промывочный раствор сразу же вводят 9

9 данном эксперименте осуществляю мл.холодного абсолютного этанола. Смесь ту же процедуру, .что и.в эксперимейте с:. выс1 аиваютпри4ОСвтечение30мин.Затем бронхосуживанием; вызванным LTD4 опи- . "смесь центрифугируют со скоростью центсанн ым s:экспериментальном примере ? " рифуги 3000 об/мин в течение 10 мин, после

Используют PAF при внутренной доЗе 1 25 чего йоверхностнйй слой концентрируют мкг/кг. Каждый образец. суспензиРован- — путем выйаривания. Полученный остаточный в57ь-ном растворе аравийской. камеди:ный продукт концентрирования растворяют вводят в организм орально за час до»Ода в 0,5 мл солевого раствора. ОбразуюЩаяся

РАЕ(табл. 10); : -:: ".:.- :,::: . -:;::: SRS-А подвергают биоанализу с иСпольэо Эксйериментальный пример 9. Повреж- 30 ванием подвздошной киШки морской свиндение почки у крыс, вызванное нитрилотяи- - ки (данные приведены в табл, .12 и 12,а).. ацетатом железа (Fe — ЙТА).: - ..: . ."" .: Экспериментальный пример 11.

8 данном испытании используют сам- Образование перекиси (Ог-) в брюшинцов крыс Wlster четырехнедельного возра ных микрофагах морских свинок. .c a весом примерно 80 г. осуществляют 35 В оргайизм самцов морских свинок вейоверждение йочки, CMect нитрата тРехва- сом 400-500 r вводят путем внутрибрюшинлентного железа и NTA в соотношении:.1:4. ": ной инъекции 5 мл жидкого парафина. вводят путем внутрибрюшинной инъекции. Спустя 4: дня в брюшинную полость вводят. железо вврдят в количестве 5 мг/кг в тече- 15 мл буферного раствора для сбора брю-.. ние3дней, а затем в количестве10 Mr/Kr в 40 .шинных клеток. Чистота акрофагов составтечение 9 дней, спустя 12 дней животных ляет более 95%..Реакционную смесь умерщвляют, Измеряют приеес:животных; . -содержит 75 мкл макрофагов (1 х 10 клеобъем мочи, белок мочи и мокрый и СУхой. ток/мл), 5 мкл люминала, 10 мкл ацетата вес почки. Лекарства суспензируют в 5%-: форболмиристата и 1.0 мкл лекарства в обном растворе аравийской камеди и ввод 45 щ м объеме 100 мкл. Продукт Ог подверга- . орально один раз в день дозой 20 мг/к": етсяанализуметодомхемилюминесценции. (табл. 11) ., ;:: .:- .: ..:...: Лекарства растворяются в 10 -ном димеЭксперимейтальный пример 10. B " тилсульфоксиде (даййые приведены в табл, ние препарата на повышейную проницае- - 13)

-мость сосудое и медленно Реагирующее 50 . Экспериментальный пример 12. Медвещество генерации анафилаксии (SRS-А) у ленно реагирующее вещество генерации крыс с обратныМ йассивйым .плевритом анафилаксии (SRS-À) в брюшинной полости

Arthus,::. .: : крыс.

В организм крыс вводят внутривенно 1 АнтиСыворотка прОтивояичного алтубимл солевого РаствОра, содержащего 5 мг 55 мина крыс разбавляют в два раза солевым яичного алъбуминэ, после чего вводят в раствором, 2 мл этой антисыворотки вводят плевральную полость 0,2 мл айтисыворотки в организм крыс путем внутрибрюшинной противозионногоальбуминакролика Сразу инъекции, Спустя 2 ч вводят путем внутриже йоеле этого в организм крыс вводят пу брюшинной инъекции яичный альбумин 2 мг тем внутривенной инъекции 0,5 мл coneaoro e 5 мл раствора Тирода, содержащего гепа1807985 рин (50 мкл-мл) и желатин (0.1%). Через 15 мин после появления антигена животных умерщвляют путем кровопускания при анестезии простым эфиром и указанный раствор, введенный в брюшинную полость, извлекают, Этот раствор центрифугируют при вращении центрифуги 900 r в течение 5 мин. 2 мл поверхностного слоя смешивают с 7 мл холодного абсолютного этанола, смесь отстаивают в течение 30 мин при 4 С, После центрифугирования 1500 r в течение

10 мин поверхностный слой выпаривают.

Остаточный продукт выпаривания раство. ряют в 1 мл Солевого раствора. SRS-А подвергают биоанализу с использованием подвоэдушной кишки морской свинки. Лекарство, растворенное в 1%-ном диметилсульфоксиде, вводят путем внутрибрюшинной инъекции за минуту до появления антигена (данные приведены в табл. 14).

Таким образом, способ позволяет получить соединения формулы (1), которые проявляют улучшающую метаболизм активность для полиненасыщенных жирных кислот (линолевая кислота, у-линоленовая кислота,а-линоленовая кислота,арахидоновая кислота, дибром-) -линоленовая кислота, эйкозапентапеларгоновая кислота), особенно ингибирующую активность надокисления жирных кислот (противоокисляющее .действие) или ингибирующее действие метаболитов 5-липоксигеназы (например, лейкотриенов, 5-оксиэйкозатетрапеларгоновой кислоты, 5-надоксиэйкозатетрапеларгоновой кислоты, липоксинов, и т.д,), a также проявляют низкую токсичность для животных. Следовательно, соединения (1) могут проявлять терапевтическое и профилактическое действие на организм млекопитающих животных (мышей. крыс, кроликов, обезьян, людей и т.д.) против различных заболеваний, таких как бронхиальная астма, псориаз,воспаление, аллергия немедленного типа, артериосклероз. атеросклероз, имунмая недостаточность и пониженная сопротивляемость к бактериальным заражениям, могут быть использованы в качестве улучшающего мозговой обмен веществ, в качестве средства, предотвращающего коронарный артериосклероз, жировое перерождение печени, гепатит, гепатоцирроз, сверхчувствительную пневмонию, в качестве имунного регулирующего препарата, в качестве средства защиты от бактериальной инфекции и в качестве средства, улучшающего метаболизм простагландина — тромоксана, 25

К, НЗ

ы К2 сн (сн21п (z (сник) Йь э где R< и Rz одинаково означают метил, метокси или вместе образуют группу -СН=СНСН=СН-;

Рэ — 3,5,6-триметил-1,4-бензохинон-235 ил, тиенил, который может быть замещен

C> — С4-алкилом, фенил, который может быть замещен С1-С4-алкокси, галогеном, трифторметилом, C> — С4-алкилом, имидазолилом, триметиленовой группой, 40 имидазолилметилом, нафтил; С вЂ” С4-алкил;

R4 — карбокси, метил C> — С4 алкокси-карбонил, гидроксиметил, который может быть замещен аминокарбонилом;

Z означает

45 n — 2 — 8;

m — 0 или 1, k — 0 или 1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы. сн, 0

"<", - г - Д-О-, Д, (Ме

О где R<-R4, 2, К n, m имеют укаэанные значения;

55 Вв — водород, метил;

Rs — гидроксил, метокси, водород, подвергают реакции окисления.

Соединения формулы (1) имеют низкую токсичность и могут безопасно для здоровья вводиться орально или парэнтерально в организм как таковое или в виде фармацевтических композиций (например. в виде таблеток, капсул, включая мягкие капсулы и микрокапсулы, растворов, инжектируемых растворов, свечей), приготавливаемых путем смешивания их с уже известными фармацевтически пригодными носителями, эксципиентами и т,д. Хотя доза ввода препарата различна в зависимости от состояния пациента, способа ввода препарата, характера заболевания и т.д., данное соединение в случае, например, орального ввода в организм взрослого человека. страдающего астмой, составляет желательно от 0,1 до

20 мг/кг веса больного, предпочтительно примерно 0,2-10 мг/кг веса и такая единичная доза вводится примерно 1 — 2 раза.

Формула изобретения

Способ получения хиноновых производных общей формулы

20

1807985 о (3-1 СН-(СН )„gZ-(СН )НЦ4, о

Таблица!

-72(Otg 7e/ .

BemI»

Ноле к. фа омуле не

Т.пл. фие. се-аа

Ссади° ание

COOSt le» О 4 Сб(нмобз

ГК

1 в»0

Ие соокс в»0

-01-CHQI

Ие в 0

Ие

4 Ctss Oe

GtOK t а 0

-СН 01СН СН Г ак)г(1

0 г

СООИе ... ) " Cool! сн îs "9

NeO а»О

1!еО с н о

Несло

Несло

m»O

94-95 в 0

2,8

6 С И О, 2 ° 8 Ие

m»O

lte

СООИ с и о

8 Сс.нttoe

1O !

125 l26

Ie» O

48-50

-СН»снСН»СН а О 4 Cg Не„о 169-170!

2 аюи

О.

-QI»CNCB»СВ159 "1 60

4 Cge8 (боен!

3 2

СООН в» О

6 С, Н7,0, -СН СН14 2 !

5 2

COOB

99-100

46-4 7

0 .г

COOB

oi

О

$ аюи

О

OtOtl а 0

-Сн«СН»

Ot»CB8 С НО

73-74

4 С1(и,аоа

С,ан,р, $ в О. а О.

16; 2

17 2

Иеб

51-52!

8 2

6 СЭЫ Об

79 80 в 0!

9 2

20 3

СООИ

49-50

91бн 71 4 с,н„о

m»0

-Qt»OtCB CIt55-56

5 сбНр, 4 СНоб

126-127

74 75

110-111 (е» О а 0

Ие COOB

СООН

Ие

m»O

5 Ctgstgoe

СООН a»0

CgsBtsOe

Не

133-135

Ие

СООН а О 6

25 с„н,,о, а 0 5

COOB

-СН СН

Qt»QtCtSBsSOr. 144 145

0!ОН а 0 5

С4$Н gsoe t 63-16$

Ole

-Ol»0l01"СН" с н о а»О

-CB CBсна1l 2 l- 22

28 4

СООН а 0

-СН СЫ»

С(е Н„О, и О 4 Сеенеб Ое

СН СН

Иеб . tleO

ОООН

92-93

СООИ . в О . 5

Иео!

leo

Cgg Небоб бб Зйе

tleO

Иео

COOlI а О

COO!I CgsBgsO4S 77 78

Ие

tte

m O

COOB

"сн а!"

СН»СНв»0

lie

СООН

35 с, н о и Р

142«!43

3 1

4 1

5 1

29 4.

Эб 4

31 4

32 4

33 4

34 4

Qi (1

©/

QQ ) 4 Се!И Î S Наело

4 с и О $ 37 38

8 С Н О Несла

5 . С Небоб$ 104-105 .

1807985 родолеемие табл. I

Г Т

36 6,8

37 . 5

Ие

Ие

2 С Н О, 88-89

-СН СН((1СНто

СООН

38 5

3 С Í Î !57!58

m»»0 сооп

39 6 сооп

Иео!

leo

m ° О

2 . С(ун теот 127-128

3 Са Н Оа 100" 101

4 Сттн((409 ИаСЛО

t1eO

m»0

40 6

СООН

Нео

4.1 7

СнсОАс

СНАОАс

42 7

СН»СХ

Сн Сн4 Ста Н уаоу Иасло а(90 а»0

ОМе

143, 8

44 8

45 8

46 8

47 . 8

C,,4n O Иасле

ClI OH

m" О

Ие

Сиао(!

2 С(9 Н тА03 Несло

Ие

m-0

a! on сн on

4 С „Няеаз наело. с(4" зРЗ Несло

Не

m»O

Ие

СА1 1(а Ое Наело

5 СааН О 128-!29 в»0

48 2,8 49 2,8

lIe сооп

m» 1

К О

2- -О

Ие

ОООН

2 СауН аобу 175-177 а»1

K » 0

Z:C»Cсооп

Э Стт Нттое 134-136, 50 8

Ие

Иео

Ие

Ие в"!

К»0

Z: C(CIl3) а

4 С„,Н то, 5I 8

112-113

6 С,ОЫ740К

75-76

m»1

К»0

Кл О,/

52 .. B г

Ие

126" 127

6 СЭнт Оу

53 8 ь сооп

СН ОН

I сооп

m» l

К»0

Z--

5 С Н Оу Несло а»1

К»О

-C(a!q)e

55 9

t leo

4 С,„Н О, 1! -!!г сн он

56 8

3 С гнтеоа щ *2

K»»Э0

Ие

3 С Н Оу 84 85

57 . 8 а»

К»О

2;С ССпеОп сн,он

Ие

К 1

Z:-C»C58 8 б Сеп 0 Несло сп Он

m » 1

К » О

Z:Ñ»Ñ59 8 1

8 СООН

Ol, СОенс

Q сон

4 .CН Ото

С Н-О ао

120-121

-СНСН, CB -(Н СН

СВСНОтсут.

0e1

61 10

5 Се,п О 137-138

62 !О

Отсут.

63 10 Ие

Отсут. 5 Стен Щ(1 141-142 р ( г-ЯО с)-

"-Оt1e

CO en

64 10

65 IO

5 Cee H Poc

Отсут.

121-122

-СН СН(, Ы»(, Х

Отсут..

С „Н„уо, 132-133 отсут, 5 С Ы ус10е 142-143

66 10

Не

СО,Н.Отсут.,67 !О

COеН

I!co

5 Сайнтус10с 141 142! 6 В 9 1О

1807985, 23

Сор Н

Отсут.

68 10

-СТТ "СН"

СН СН

Отсут

69 10

Ие

Ме-Я138-139 Со,н

5 с„н„о, t

С«неаО«

Ие и о Ме-Я134-135 со,н

Отсут

70 10

135"137

71 10

Отсут и i- pr rt

СО,Н с и о

85-87 Отсут.

Сттнтео«

12 10

73 10

ИО l-Pt. ЯСО,Н

1 23-124

Отсут. 5

МеО

МеО

Qrx

Ие с н о

СО,Н

Ие

Ие

Отсут.

79 2

СО,Н

С Н«О» (За2.50) ..

С,,75,36;

Я, 7,91

Ие 125-127 с и о (414. 50)

С,69,54;

ll> 7130

80 . 2

Иео

ОМе (73 75

15 2-153

81 2

Отсут..

C t1t1 т>>ос (384,47)

С, 71,851

8,1,34

tte

СО И

Ие

ОМе

0028

/ 1 отсут.

82 2 Иео

И, 8778

Qrii

Отсут.

83 2.

Тlэ-Т14

Ие

СееВе«90» ,(372. 4)

С>70 ° 35>

И, 6,77

СоеН

tte

72-73

Отсут.

Иео l и .0

Ст,Н туУО» (404.43) с 65 34;

Н, 6 ° 23

84 2 Ме

Отсут

85 2

Ие

Отсут.

Н, 7>66

Ме СО Н

86 2, Иео

Иео

МВО

Отсут.

5 . С„Н,4ОУ (384,4 7)

С. 71.85;

Н, 7,Э4

81 2

102-104

Ие

Ие

c»H lo, (388.89)

С, 67,95;

Н> 6,48

88 2

Отсут.

108 110

Пе ст

Отсут.

С0111

89 2 г-ЯОтсут.

90 2

88 89

Ие

С«Н„КО9 (358 ° 41)

С,70,Э7

Н, 6>47

C02ll

СТО/

91 2

С02

Отсут. 4

c«H,tc2o (374,86)

С, 67,29

Н, 6,18

С>»Нтео» (354>45)

С> 74,55;

Н, 7,39

93-95

tIe

Ме -ДОтсут.!

09-110

Со 2Н

92

Ие

tte

) 1 1 1

C0 it Отсут.

C0*tt

Соен а>,Н

Продел»ение тебл. 1

В . 9 ТО

С»4Не С10» 147" 149

5 С> tte»O 93-94 (4 6,47

С.66,Д31

5 С«ТН«еО» 156-158 (368.47)

С, 74>97;

С Í O, ТОО 102 (400.47)

9С> 68 98

Н, 7,05

Сз4некс104 84 86 (420.89)

С, 62„781

Н, 5,99

1807985

Прололмемле табл.1

"----->.«---«j „т

7 8 t 9 Т 10

I 1 Ь

Ие 135-137

-сн "снСН «СНотсут. в -C

148-1 50

94 2

tie

Отсут. г,с

104-105

95 16

СО2

О тоут.

96 17

Отсут.

3 С Н НО (406.48) 97 17

Отсут.

1 Й вЂ” ()- СОеИе Отсут.

М

tie L> N Coett . Отсут.

163-165

100 17

Отсут.

°,и-сн - ) й, Отсут.

Отсут.

Отсут.

128-132

104 18

Отсут.

N ие N СН2- )- соаие отсут, 105 17

98-102

Отсут.

106 18

Отсут.

107 17

Ие

98 17 Ие

99 18 Ие

101 17 Ие

102 18 Не е

103 17 Ие

НQN )- со,не

Ие N l СО Ие

N i, N

>т./ (\ СО211е

tie у)>2-СН . СО Н и

2(н. +Дм-СН,-Я- -;не

» N-СН «Я-со.н и

2 Ы и и сн Ц-ми

2 / 2

Ие М CH2 COStte

М

С 1тН„Ое (390.48)

С; 76,90; н, 6,70 с н»вт о (433, Ь)

С,60,98;

Н, 5,82

СетН етР>Ое (422,44)

С, 65,39;

Н, 5,97

С„Н „Ю4 (392>46)

Н, 6.16;

С> 70>39>

N, 7.14

С, 70,92;

It, б>45

ll, 6,89 с н но (420,51)

С, 71 ° 41;

Н, 6,71

Н, 6.66 с н но (406.48)

С, 70>921

Н> 6 ° 45; и, 6,89

c„ н и о„ (434;54)

С, 71,87> н, 6,96 и, 6.45 с,„Пуан,о„ (406.48)

С, 70 92;

Н, 6.45; н, 6.89 с„н „н,о, (392,46)

С, 70.391

Н, 6.16;

Н, .7,14 . с н но„ (420,51)

С, 71,41;

Н, 6.71; и, 6.66 с„н „н,о+ (406,48)

С> 70.921 н, 6,45; и> 6>89

С,екаи,О (434.54)

С, 71>871

Н, 6,96;

Н, 6.45

С„и,е Н,се . (420.51)

С> 71>41;

Н, 6.71>

И> 6.66

Сатитан 04 (448.56)

С>72,30.

Н> 7,19;

6.25

1807985

12-)3(4

11е (g-QQ -(/ )- СОтв Отсут. й=

2 ) 5 СтдН и О 118-123 (434 541

С, 71,871

Н; 6, 96;

Н, 6.45 З 108 18 1И не г Ме

Ме 1 Ме

Ме

Ме

ОМе

ОМе

II,O ОМе

ОМе

Sy

O0OH Отсут.

5 Ст4 Н тсО 133-134

109 1 ие

ОЗОН . Отсут .

5 css ltss 0 110-111

110 1,,Ие

5 С Н480 162 163

111 1

Отсут

-СН СНСН СН

COOH Отсут.

«СвйСН" СН112 1

5: Си Нт404 118-119

113 t

СООН ОтСут.

5 С Н 0 86-81

СООН Отсут.

5 . СдН 04855-56

114 1

1I5 1

Отсут.

5 С Н О 99-100

tfeO СООН Отсут.

ОМе

116 1

5 СттН От 103-104

tIeO Таблица2 спектр ЯмР, 4з величина; ти$ (тетраметилсилан} ч/млн, в качестве внутреннего стандарта

Соединение

4 . : : " 2

° » ° °

I.2Х(ЭН,т)1 I.IO-Х.8О (4Н,м), 2.00(6Hp), . 2.07(3H,с),2.002.40(4Н,м), 4.09(2H,кв.), 4.47 (IH ò), 6.89 (2Н,м),7.Х2(ХН,в4

Х.20 (3H, т), I. IO-I.80(4Н, м), I.95(ЗН, с), I.97(3H,o), 2.04 (3H,с), 2.00-2,40 (4Н,м),"4.09(2Н,кв.),4.29(ХЙ,т),7.24(5Н,м) Х.Х9(ЗН,т), Х.IO-I,80(4H,м), 2.22(ЗН,с)4 2 00-2,40 {4Н,M), 4.07(2Н,кв),4.65(ХН,т),6.95(2Н,м), 7.ХЗ(ХН,м), 7.70(2Н,м), 8.0Х(2Н,м) .

I.I0-I.80(Х2Н,м), Х.97 (6Н.с), 2,04(3H,О),2.00-2.40 (4Н,M), 3.64(3H,с), 4.29(ХН,т), 7.24(5Н,м)

Х.Х8(ЗН,т), Х.ХО-Х.80(4Н,м), 2.20(ЗН,с), 2.00-2.40 (4Н,м)

4.07(2Н,кв), 4.48(ХН,т), 7.28(5Н,м), 7.66(2Н,м), 8.05(2Н,м) 29

1807985

Продолжение тэбл,2

I.2I(3H,т), I.I0-I.80 (4Н,м), 2.03(ЗН,с), 2.00-2.30 (4Н,м), 3.96(6Н,с), 4.08(2Н,кв. ),4.45(ХН,т), 6.8Х(2Н,м), 7.Х2(ХН,M), I.2I(3H,т), Х.IO-I.80(4H,м), 2.03(ÇH,с), 2.00-2.30(4Н,м), 4.06(6H,с), 4.08(2Н,кв.), 4.27(ХН,т) Х.ХО-Х.80(Х2Н,м), 2.02(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.64(ЗН,с), 4.0I(6H,ñ), 4.27(IH,т), 7.24(5Н,м), 7.24(5H,M) I.IO-I.80 (8Н,м), Х.97(6Н,с), 2.00-2.40(2Н,M), 2.04(ÇH), 2.3I(2H), 4.29(IH), 7.24(5Н), ХО.9(IH) Х. IO-Х. 60(2Н), Х,67(2Н), I-97(6H), 2.00-2.40(28),2.04(ЗН), 2.33(2H),4.30(IH), 7.24(5Н), I0.7(ХН) ХО с I2

Х.OO-Е.80(4H,м), 2.22(ЗН,с), 2.00-2,40(4H,м), 4,65 (ХН,т), 6.92(2Н,м), 7.Х5(ХН,м), 7.67(2Н,м), 8,07(2H,м) .

I.ХО-I.80(8H,м), 2.Х9(ЗН,с), 2.00-2.40(4H,M), 4.48(ХН,т), 7.25(5H,м), 7.65(2Н,м), 8.02(2Н,м) !

I.Õ0-I.80(Õ2H,M), 2.Х9(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 4.48(ХН;т), 7.25(5H,м), 7.65(2Н,м}, 8.03 (2Н,м) IS

I.30-I.90(4H,м), 2.02(ЗН,с), 2.00-2.40 (4Н,м), 3,94(6H,с), 4.27(IH,т), 7.24(5H,м) I.IO-I.80(4H,м), 2.04(3H,с), 2.00-2.40(4H,м), 3.97(6Н,o), 4.45(IH,т), 6.85(2Н,м), 7.Х2(П1,м) Х7

I.IÎ-I.80(8Í,ì) 202(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.94(6Н,с), 4.25(IH,т), 7.25(5H,м) I.IO-I.8O(I2H,ì), I.96(6Н,с), 2.04{ÇH,с), 2.00-2.40(4H,an), 4.29(ХН,т), 7.24(5Н,м)

I.Х0-i.80(4H,ì), 2.2Х(ЗН,с), 2.00-2.40 (4Н,м), 4.48(ХН,т), 7.24(5H,м), 7.64(2Н,м), 8.03(2Н,м) 1807985

Продолжение табл.2

I.Õ0-2.О0(Х2Н,м), 2.0Х(ЗН,с), 2.00-2.40(4H,м), 3.94(6Н,c), 4.26(ХН,т), 7.24(5H,м) I9

I.I0-I.80(4Н,м), 2.2Х(ЭН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.75{ÇH,с), 4.40(ХН,т), 6.80(2Н,д), 7.23(2Н,д), 7.63(2Н,в), 8.03(2Я,м) 20

I.I0-I.80(4Í,ì), I.96(6Н,с),. 2.06(ÇH,с), 2.00-2.40(4Н,м)

3.75(ÇH,с), 4.20(ХН,т), 6.78(2Н,д}, 7.I9(2H,д) I.I0-I.80(6H,м), I.95(6H,с), 2.04(ЗН,c}, 2.00-2.40(4Н,м), 3.74(38,с), 4.I9(IH,т), 6,77(28,д), 7.IB(28,ä)

Х.IO-I.80(Ù,an), I.97(6H,с), 2.06(ЗН,б),2;00-2.40(6Н,м), 2.84(4Н,м), 4.23{IH,т); 7,07(ЗН,м) 25 I Õ0-Х.80(8Н,м), Х.96 (6Н,с), 2.06(ЗН,с), 2 ° 00-2.40(6Н,м), 2.85(4Н,м), 4.33(IH,т), 7.08(ЗН,м) 26

Х.ХО-Х.80{6Н,м), 2.2Х(ЗН,с), 2.00-2.40(4Н,м), 3.76(ЗН,с);

4.39(ХН,т), 6.79(2Н,д), 7.24(2Н,д), 7 59(2Н,м), 8.06(2Я,м) I.IO-I.80(6Í,ì), Х.96(ЗН,c), 2.00-2.40(Ж,м), 5.26(ХН,т), 7.00-8.00 (ХХН,M).

I,I0-Х.80(6Н,м), I.90-2.40 (4Н,М), 2.20(ЗН,с), 2.83(4H, м), 4.4Х(ХН,т), 7.07(3H,с), 7.66(2Н,м), 8.04(2Н,in) Х,IO-I.80(8H,м), 2.2Х ЗН,с), 2.00-2.40(6Н,м), 2.85(4Н,м), 4,43(ХН,т), 7.20(ÇH,м), 7.65(2Н,м), 8.05{2H,M) I.IO-I.80(4Н,an), 2.03(38,с), I.90-2.40(4Н,м), 3.74(3H,c),.

3.95(6Н,с), 4.23(ХН,т), 6.78(2Н,д), 7.Х8(2Н,д) °

I.I0-I.80(6И,м), 2.0Х(ЗН,с), 2.00-2.45(4H,м), 3.95(6H,ñ), 4.24(ХН,т), 7.24(5Н,м) . I.I0-I.80(6H,ì), I.83(3Í,с), I.96(3H,с), 2.0I(ÇH,с), 2.002.40(4Н,M), 5,06(IH,ò), 7.20-7.80 (7H,M) 1807985

Продолжение табл.2 р»

33

Х.ХО-Х,80(6Н,м), Х.98(6Н,с), 2.05(ЗН,с), 2.00 2.40(4Н,м)

2.38(ЗН,с), 4.36(ХН, т), 6.40-6.65(2H,м) I.I0-I.80(6H,M), 2.2Х(ЗН,с}, 2.00-2.40(4H,M), 2.38(ÇH,с)

4. 54(ХН,т), 6.54(IH,M), 6.67(ХН,м), 7.64(2Н,м), 8.04(2H,м) 35

I 96(6Н), 2.06(ЗН), 2.38(2H), 2.52(2Н), 4.35(ХН), 7.26(5Н), 8. ХО(ХН)

Х,ЗО I,80(2Í,ì), I,97(6Í,ñ), 2.07(ÇH,с), 2.00-2..40(4H,м), 4.30(ХН,т), 7.25(5H,iver)

2.2Х(ЗН,с), 2.30-2.70(4Н,м), 4.47(ХН,т), 7.2I(5H,ì), 7.57(2Н,M), 7.9Х(2Н,м):

37

Х.20-I.80(2Í,ì),2.20(ÇH,с), 2.00-2.40(4H,м), 4.49(ХН, т)

7.27(5Н,м), 7.64(2Н;м), 8.02(2Н,м) : 39

2.04(ЗН,с), 2.Х0-2.80(4Н,м), 4.06(6Н,с), 4.33(ХН,т), 7.25(5H,M) I.35E.80(2Í,ì), 2.03(ÇH,с), 2 20-2.50(4H,м), 3.95(6Н,с), 4 28(IHåт) ° 7 ° 24Щ,м) I.I0-I.80(6H,с), 2.00(3H,с), 2.20(ÇH,с), 4.ОХ(2Н,м), 4.49 (IH,ò), 7.28(5Н,м), 7.66(2Н,at), 8.03(2H,м)

Х,ХО-Х,80(6Н,с), 2.00(ЗН,c) 2.20(ЗН,с), 3.75(ЗН,с), 4 ОХ (2Н,м), 4.49(ХН,т), 6.80(2H,д), 7.23(2Н,д), 7.66(2Н,м)Д,Я (2ff>8)

Х ° ХО-Х.70(SH M) ° Х,9-2,4 (ЗН), Х.97(6Н-), 2.05(3H) ° 3.66 (2Н), 4.29(IH), 7.24(5Н) 42

Х.4-Х.6(2Н), I ° 6I(IH), I.95(6H) 2.0-2,4(2Н), 2.03(ÇH), 3.63(2Н), .4.33(IH), 7.24(5Н) 45

I.I-I.7(6Н), l.54(IH), I.97(6Í), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ÇH), 3 58(2H) ò 4 30(IH) 7,23(5H) (2

«»

32 I;IÎ-Х,80(8H,м), I.90-2.20(4Н,м), 2.04(ÇH,с), 2.3Х(2Н,м) 2.85(4H,м), 3.99(6Н,M), 4.22(IH,ò), 7.09(ЗН,м) 36

1807985

Продолжение табл.2

I.Х-I.8(I2H), I.72(ÕH), I.96(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 3.58(2Н), 4.29(IH), 7.24(5H) 46

48

I.4»I.8(2Í), I.97(6H), 2.0-2.4(2Н), 2.05(ЗН), 2.38(2H), 4.3I(IH), 5.70(IH), 7.24(5Н) I.I-I.6(6Н), l.I7(6H), I.97(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ÇH), 4,27(IH), 7.23(5H), ХЕ,O(IH) 5I

I.I-I.7(6H), I.75(2H), I.95(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ÇH), 3.84(ЗН), 3.94(2Н), 4.30(IH), 6.84(2Н), 7.23(5H), 7.94(2Н) I,I-I.7(6×), Ii77(2H) I 96(6H) 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 3.99(2Н), 4.30(IH), 6.89(2Н), 7.24(5Н), 8.03(2H), II.8(IH) I.I-I.7(8H), I.65(IH), 2.0-2.4(2H), 2.0I(ÇH), 3.59(2Н), 3.94(6Н), 4.27(IH), 7.23(5Н) I.Å-I.6(6È), I.I7(6H), 2.0-2.4(2Н), 2.0I(ÇH), 3.94(6Н), 4.25(ХН), 7.23(5H), 8..00(IH) 55

I,3-I.8(4H), I.84(IH), Х.9-2.5(8Н), Х,96(6Н), 2.05(ЗН), 4.2I(2H), 4.33(IH), 7,25(5H) 57

I.5I(2Í), I.93(IEl), I.96(6Н), 2.0-2.4(4Н), 2.05(ÇH), 4.2I(2H), 4.32(IH), 7.25(5H) I.2-I.7(4H), I.9-2.4(5Н), I.96(6Н), 2.04(ÇH), 2 ° 36(2H), 3,6Е(2Н), 4.3I(IH), 7.23(5Н) 0.85(ÇH), I.I-I.5(8Н), Х.96(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 4.29(IH), 7,24(5Н)

Х.I-I.8(6Н), I.97(6Н), 2.0-2.4(2Н), 2.04(ЗН), 2.32(2H), 4.29(ХН), 7.24(5Н), 8.50 (ХН)

I.93(3Н)э I.97(3Н), 2,07(ЗН), 2,82(2Н), 4,24(2Н), 4,52(ХН), 6.92(IH), 7.ЕЗ(ХН), 7,29(5Н), 7.50(ХН), 8.I4(IH), I2.2(IH) 1807985

37

Продолжение табл.2

««

I.I-I.7{8H), Х.Б5(ЕН), I,97(6Н), 2,0-2.4(4Н), 2,05(ЗН), «

«, е«

«««

4.2I(2H),428 (ХН), 7.23(5Н)

I.I-ХЛ(4Н), 2.0I(6H), 2.05(ÇH), 2.0-2.4{4Н), 4.46(IH), 6.89(2Н), 7.Х2(1Н) 60.6Х

Х I-I.8(6Í)» I.2Х(ЗН) 2»0-2 4(4Н) 2 20(ÇH) 4 08(2Н)

4.49(ХН), 7.0-7.4{5H) 7.5-7.8(2Н), 7,9-8»2(2Н) 62

I.Õ-I.&(6Н),. 2.0-2.3(2Н), 2.Х9(ЗН), 2.30(2Н), 4.47(IH), 5.50(IH), 7,0-7,4(5Н), 7,5-7,8(2Н), 7,9-8,2(2Н) :63

Х.I-I.8(6Н), Х,9-2,3(2H), I,95(ÇÍ), Х.97(ЗН), 2.04(ÇH), 2фЗХ(2Н)в 4.2I(IH)» 6 9-7.3(ХН), 6.9I(2H)» 7.22(2Н) 64

° . t

I.Х-Х.8{6Н), I.9-2.3(2Н), 2ъ03{ЗН), 2.3Х(2Н), 3.93(ЗН), 3.94{ЗН), 4.20(IH) 6.9-7.3{IH), 6.92(2Й), 7.22(2Н) :65

Х.Х-I.8(6H), I.9-2,3{2Н), Х.95{ÇH), Х.97(ЗН), 2.04(ЗН),,, 2.3I(2H) 4.2Х {ХН), 7.0-7.3(ХН), 7.20(4Н) I.I-Х.8(6Н),. I,9-2.3(2H), 2.02(ЗН), 2.3I(2H), 3.93(ÇH), 3.94(3H), 4.I9(IH), 6.9-7.2(IH), .7.20(4Н) I ° Х Хе8(6Н)» 2е0-2»З(2Н) ° 2»20(ЗН)» 2»30(2Н) » 4 39(IH)»

7.0-7.3(IEI), 7.24(4Н), 7.5-7.8(2Н), 7.9-8»2(2Н) 69

I ° I-I.8(6H)» I ° 9"2.3(2Н)» Х 96(6Н)» 2 04(ЗН)» 2 ° 27(ЗН) °

230(2Н), 4.22{ХН), 6.9-7.2(IH), 7.02(2Н), 7.I5(2H) 70

I.I-I.8{6Н); I.9-2.3(2H)., 2.0I(ÇH), 2.27(ÇH), 2.3Х(2Н), 3.94(6Н), 4.2I(IH), 6.9-7.2(IH), 7.02(2Н), 7.Х5(2Н) 7Х

Х.Х-Х.8(6Н), I 20(6H)» I 9-2.3(2Н), Х.96(6Н)» 2.04(ЗН), 2.30(ЯН), 2.84(IH), 4,23{IH), 7,0-7.2(IH), 7.I2(4H) I.I-I.8(6Н), 2.0-2.3(2Н), 2.2Х(ЗН), 2.30(2H), 4.2I(IH)

6.9-7.4{ХН), 6.94(2Н), 7.28(2Н), 7.5-7.8(2Н), 7.9-8.2(2Н) с "39

1807985

40 Продолжение табл 2

Ю«сЫе»««ас «с «»

« »»»«»» «» с °

«»««с«м«« « » «» Й « «с» « °

72 ".Х;Х-I.8(6Н), Х.20(6Н), I 9-2.3(2H), 2Я2(3Й), 2 ЗХ(2Н), 2.84(IH), 3.93(6H)ъ 4 22(ХН) ° 7.0-7.3(ХН), 7.Х2{4Н) ., с

Х.Х-Х 8(6Н), Х.96(6Н), 2.05(ЗН); 2.00-2 45(4Н), 3.83(6Н,с), 4.Х8(ХЯ), 6.77(ЭН)

Х.Х-Х.8(ХОН), Х.9-2.3(2H)» Х.97(6Н), 2.04(ЗН), 2,32(2Н), 4,29(ХН), 7,0-7.4(IH), 7.23(5Н) ...

Х.I-Х.8(ХОН), I.9-2.3(2Н), 2.0Х(ЗН), 2.32(2H), 3.94(6Н), 4.27(ХН), 7.0-7,4(IH), 7.23(5H)

Х.Х-I.Â(6Í), I.9-2.3(2Н), I 94(6Í); 2«03(ÇH), 2,.3Х(2Н), 3,68(ÇH), 4.43(ХЙ), "6.7-7.6(5H) 77 - I ° I-I.S(6H), Х 9-2.3(2H), Х.97(38), 2.3I(2H), 3.69(ЗН), 3.93(6H), 4.45(IH), 6.7-7.6(5H)

Х,Х-Х.8(6Н), Х.9-2.3(2H), Х,96(ЗН), Х.97{ЗН), 2.04(ЗН), 2.ЗХ(2Н), 4.26(IH), 6.7»7.4(5H)

Х.Х=Х.8(6H), I.9-. 2.3(2Н), 2,0I(ÇH) 2еЗХ(2Н), 3.95(6H), 4.24(IH), 6.7-7.4(5Н)

I-I.8(6Í)в Х 9-2 3(2Н)1 .Х 88(ЗН)в Х.98(6Н) 2 IO(ÇH)в

2.ЗХ(2Й), 4.37(ХН), 7.0-7.6(4Н}, 7.86(IH)

Х,Х-I,8(6Н), I.84(ÇÍ); Х.9-2.3(2Я), 2 ХО(ЗН) 2.32(2Н), 3.96(6Н), 4.39(ХН), 7.0-7.6(4Н), 8+67(IH)

Х.I-I.8(6H), I.9-2.3(2H), Х.97(6Н), 2.03(ÇH), 2.3Х(2Н)»

3.76(ЗН), 4.26(IH) 6.6-7.3(5H)

I.I-I.8(6Н), I..9-2.3(2H), I.96(ЗН), Х.97(ЗН), 2.04(ÇH), 2,3I(2H), 4.23(ХН), 6.00(ХН), 7.Х»7,3(4Н) ° 42

)807985

Продолжение табл.2

« «ь

I.I-Õ.8(6H), Е.9-2 ° 3(2H), э.03(3H), 2.3Х(2Н), 3.96(6Н), 84

4.2I (IH) 6. 57(IH) 7. I-7. 3 (4Н)

I.I-Х,8(4H), I.9-2.3(2H), I.95(3H), Х.96(ÇH), 2.04(ÇH), 2,32(2H), 4.2I(IH), 4.0-4.7(IH), 6.9I(2H), 7.22(2H) 85

I.Õ-I.8(4Н), I.9-2.3(2H), I.95(3H), I.96(3Н) э 2.04(ÇH), 2.32(2H), 4.2I(IH), 4.0-4.7(IH), .7.20(4H) Х.Х-Х.8(4Н), Х.9-2.3(2Н), Е.96(6Н), 2.04(ÇH), 2.27(ÇH), 2.32(2H), 4.23(IH), 7.0-7.3(IH), 7.04(2H), 7.I5(2H) .87

Х.Х-Х,8(6Н) э 2.0-2.3(2Н), 2.20(ЗН), 2.27(ЗН), 2 30(2Н), 4.42(IH), 7,0-7.3(IH), 7.05(2H), 7.2Х(2Н), 7.5э7.8(2Н), 7.9-8.2(2Н) 89

Х.I-Х.8(6Н), I.9-2,3(2Н), I.95(ÇH), I.97(ÇH), 2.04(ÇH), 2.3I(2H), 4.IO(IH) 7.0-7.5(IH) 7. I2{2H) 7.37(2H) I.I-I.8(6Н), Х.9-2.3(2H), I.95(ÇH), I.99(ÇH), 2.05(ÇH), 2.32(2H), 4.30(IH), 7..3-7.6(5H) Х.96(ÇH), I.99(3H), 2.Х2(ЗН), 2.Х-2.8(4Н), 3.64(ÇH),4,35 (ХН), 7.Е6(ХН), 7.23(IH), 7.27(2Н), 7.42(2Н, 7.80(ХН) 9Х

Х.5-Х.8(2Н) эI.96(ÇH) э I.99(ЗН) э 2 Х2(ЗК) э 2.Х-2.4(2H) э

2 37(2H); 3.66(3H), 4.3Х(ХН), 7.Х6(ХН), 7.23(IH), 7.28(2H)

У.hap,í), Я (1Н)

I.2-I.9(4H), I.96(3H), 2.00(ЗН), 2.0-2.3(2Н), 2.ХХ(ЗН), 2 ЗХ(2Н) э 3 63(3H), 4.28(IH), 7.Х7(ХН), 7.23(IH), 7.28(2Н), 7 4I(2H), 7.8I(III) 94 Х.О-Х.7(4Н), I 92(6Н), 2.03(3H) ° I 9-2.3(4H), 2.7-3.8(ХН), 4.27(ХН), 7.06(IH) 7.37(2H), 7.5I(2H) 7.62(ХН)э 8.Х4(ХН), 43

)807985

Продолжение табл.2

1

I.2-Х.9(6Н), I,96(3H), 2.00(ЗН), 2.0-2.3(2Н), 2.ХО(ЗН), 2.25(2Н), 3.64(ЗН), 4.28(ХН), 7.Х7(ХН), 7.23(IH) 7.28(2Н), 7.4I(2H) 7.8I(IH) 95

I.94(3H), I.96(ЗН), 2.07(ЗН), 2.0-2.7(4Н), 3.62(ЗН), 4.3I (ХН), 5.06(2Н), 6,87(ХН}, .7.02(ХН), 7.06(2Н), 7.29(2Н), 7. 50(IH) I.8S (ЗН), I.92(ÇH), 2.02(3H), 2.0-2.5(48), 3.0-4.Х(ХН), 4.24(ХН) е 5. I3(2H) 6 86(ХН), 7.08(ХН) э 7.ХЗ(2Н) ° 7 25(2Н) в

7.67(IH) 97 %

I.4-I.8(2Н), I.95(3H), Х.97(ЗН), 2.0-2.3(2Н), 2.06(ЗН), 2,34(2H), 3.63(ÇH), 4.26(IH), 5.06(2Н), 6.88(ХН), 7.05(Ж), 7.06(IH) 7.28(2H) 7.50(IH) 98

I0I

I.0-Х.7(4Н), I.87(3H), ХЛ9(ЗН), Х 98(ÇH), Х.9-2,2(2Н), 2.I6(2H), 4.23(IH), 5.23(2Н), 7.I9(IH), 7.25(4Н), 7.39(ХН), 8.38(IH), 9.20(ХН) I.I-I.8(6H), Х.95(ЗН), I 97(ÇH), 2.04(ЗК), 2.0«2.3(2Н), 2,26(2Н), 3.63(ЗН), 4.23(ХН), 5.05(2Н), 6.87(ХН), 7.04(2Н), 7,05(IH), 7.26(2H), 7.50(IH) I02

Х 2-Х 6(2H) ý Х.89(6H) å I.98(ÇH) э I 9-2.2(2Н) ° 2,2Х(2Н) °

4.23(ХН), 5.ХЗ(2Н), 6.7-7.4(IH), 6,9I(IH), 7.ХЗ(2Н), 7.I6 (IH), 7.25(2H), 7.77(IH)

I.2-I.9(4Н), I.94(3H), I.96(3H),. 205(3H), 2.0»2.3(2H), 2.28(2Н), 3.62(ЗН), 4.24(IH), 5.05(2H), 6.88(IH), 7.04(2Н), 7.05(IH) 7.27(2Н), 7.50(IH) 46:

10079%

Продолжение табл 2

«В «» «»«»»»ф

»»»«» «« »

« «

X03 I.0-Х.7(6Н), I.08(3H), Х.90(3H), Х.99(ЗН), Х,9-2 2(2H), > ° Х4(ЯН), 4.22(ХН), 4.4-6.0(XH)» 5.2Х(2Н), 7.ХХ(ХН), 7. 23 (4Н), 7.32(?Н), 8.I9(XH) ««««««»«

I08 . Х.38(8Н,м), 2.04(ЗН,с), 2.30(2Б,м), 3.83(9Н,с), 4.X6(IH,т),, -, 6.76(эн,м) . °

Х09 - I.40(8Í,ì), 2.02(ÇH,м), 2.30(2Н,м), 2.36(ÇH,о), 3,95(6Я,o)Ä

4.3Х(ХН»т), 6.58(2H,in) II0 - Х.40(8H,M), 2.04(38, с), 2.25(4Н,M), 2,85(4H,M), 3.96(6Н,o), 4 22(IH,т), 7.07(ЗН,м).

ХХХ Х.40(8Н,M), 2.0I(3H,с), 2.26(2Н,м), 3.74(ÇH,o), 3.93(6H,ñ), 4.19ПН,т), 6.78(2H,м), 7.IB(2H,м) .. «Дииетйдсульфоксид

I04 Х,ЗО(8Н,м), Х,96(6Н,с), 2.04(ЗН»ф 2,Х9(6Н,с), 2.26(Ж»м), 4.2G(IH,ò)» 6.99(ЗН,м)

ХО6 . Х.40(BH,M), Х.99(6H,с), 2.02(ЗН,о), 2 28(ÇH,o), 2.29)(Ж, м), 4, 26(ХН,т), .7.08(4H,M)

I06 : X.40(8Н,M)» 2.Х9(9Н»o), 2.28(2H,м), 4.40(IH,ò), 7.06(й,at}, 7.70(2H,м), 8.06(2Н,м) : Х07.. : Х35(8Н,м), 2.22(ЗН,c), 3.83(6H,o), 4 39(ХН,т), 7.83(ЗН,м), 7.59{Ж,м), 8.03(2Н,м) 1807985

Таблица 3

Ингибирующее действие на образование 5-METE

* Ингибирующее действие на образование 5-METE (10во) выражается как концентрация (10 моль) препарата, при которой высота пика или площадь пика для 5-METE на хроматограммах (жидкостной хроматографии высокого разрешения) снижена íà 50$, Таблица 4

Действие на бронхосуживающую реакцию, вызванную иммуноглобу-. лином-Gt, в организме морских свинок и испытание на острую токсичность k8 мышах

Продолжение табл. 4

* Статистическое значение P < 0,005.

** Статистическое значение P < 0,01.

В графе острая токсичность числитель обозначает число погибших животных, знаменатель — число испытуемых животных. .Таблица 5

Результаты сравнительных испытаний по ингибированию действий иммуноглобулина (IgG>), вызывающего реакцию бронхиального сужения у мышей

Таблица 6

Ингибирующее действие на образование перекиси липида в мозговых гомогенатах крыс

Таблица T

Противоэдемное действие при экспериментальном мозговом инфаркте Монгольских песчанок

* Р < 0,05 по срав4нию с нормальйой стороной (парное испытание)

Таблица 8

Ингибирующее действйе на йндуцироаание. иаемических- прйступов конвульсии, вйэванных двустороннйм перевязывайием общей сонной артерии у крыс ЗНй

* Р < 0,05, nd сравнению с контрольным. .Табли ца 9

Влиянйе Нрейарата йа вызванное LTD4 бронхосуживание у морских свинок

Продолжение табл. 9

У

+ P < 0,05; +* P < 0,01, по сравнению с контрольной группой.

Таблица 10

Влияние препарата на вызванное PAF.бронхосуживание у морских свинок

* P < 0,05; ** P < 0,01 — по сравнению с контрольными группами.

Таблица 11

Ингибирующее действие на повреждение почки крысы, вызваное Fe — NTA з+

* Р < 0,05, ** P < 0,01 — no сравнению с контрольными группами, Т а б л и ц а 12

Влияние препарата на проницаемость сосудов в ходе ранней реакции крыс с обратным пассивным плевритом

** P < 0,01 — по сравнению с контрольными группами

Таблица 12а

Влияние препарата на генерацию SRS-А в плевральном эксудате крыс в ходе ранней реакции крыс с обратным пассивным плевритом

*+ P < 0.01 — no сравнению с контрольными группами

1807985

Таблица 13

Ингибирующее действие на образование 02 в брюшинных макрофагах морских свинок

Таблица 14

Влйяние препарата йа иммуногенно стимулировайную генерацию в брюшной полости крыс

+" Р < 0,01 — bio сравнению с контрольными группами.

Составитель В. Одинцова

Техред М;Моргейтал Корректор М Демчик

Редактор

Заказ 1393 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб.; 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных Способ получения хиноновых производных 

 

Похожие патенты:

Способ получения ангидрида антрахинон-2,3,7- трикарбоновой кислоты1изобретение относится к способу получения ангидрида антрахинон-2,3,7-трикарбоновой кислоты, который может найти применение в полимерной промышленности.известен способ получения ангидрида 3,4,4'- бензофенотрикарбоновой кислоты окислением 3,4,4'-триметилбензофенона с последующей ангидридизацией полученной кислоты.согласно изобретению получают новый ангидрид антрахинон-2,3,7-трикарбоновой кислоты, обладающий кратно улучшенной термо- стой'костью.10предлагаемый способ заключается в том, что псевдокумол подвергают взаимодействию с хлорангидридом /г- толуиловой кислоты в присутствии катализатора фриделя—крафтса с последующим последовательным окислением полученного продукта азотной кислотой при температуре 160—200°с и давлении, циклизацией с образованием анитрахиноновой системы в присутствии олеума при температуре 100—130°с, ангидридизацией и выделением целевого продукта известными методами.процесс протекает согласно схеме // 423791

Изобретение относится к кетонам, в частности к получению хиноновых , т производных (R4)-(CH2)ft-Јz гДе( А --С C(R)-C(0)-C(RI)C(R)-C(0) при R, R .Ј - одинаковые или различные каждый метил, метоксн или вместе образуют R1- метил; пиридил, имидаэолил;

Изобретение относится к замещенным фенолам, в частности к совместному получению пирокатехина и гидрохинона

Изобретение относится к органической химии и может быть использовано в синтезе 4-алкил-орто-бензохинонов и 3-бром-5-алкил-орто-бензохинонов

Изобретение относится к новым полипренилированным 1,4-бензохинонам формулы 1 или формулы 3 или полипренилированнам 1,4-гидрохинонам формулы 2 или формулы 4, или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим противораковой активностью

Изобретение относится к способу получения 2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона - ключевого интермедиата в синтезе убихинонов (коферментов ряда Qn), в частности кофермента Q10, широко применяемого в медицинской практике и косметологии, а также его синтетического аналога - идебенона - препарата для лечения болезни Альцгеймера. Способ заключается в окислении 3,4,5-триметокситолуола пероксидом водорода в среде органического растворителя. При этом в качестве катализатора окисления используют кислые тетрабутиламмониевые соли ванадийсодержащего полиоксовольфрамата ((C4H9)4N)5-nHn[γ-PV2W10O40], где число протонов n в катионной части полиоксовольфрамата варьируется от 1 до 2, в качестве сокатализатора используют HClO4 в отношении к катализатору 0,5-1 эквивалента, в качестве органического растворителя используют, предпочтительно, ацетонитрил, процесс ведут при температуре не ниже 30°C, при мольном соотношении 3,4,5-триметокситолуол : катализатор не ниже 40 и концентрации 3,4,5-триметокситолуола не выше 0,4 М, в качестве окислителя используют водный раствор пероксида водорода с содержанием пероксида не менее 30 мас. %, процесс ведут при мольном соотношении пероксид водорода : 3,4,5-триметокситолуол не ниже 2. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом без образования большого количества побочных продуктов. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 23 пр.

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новому способу получения 2,3,6-трикарбоксиантрахинона и 2,3,7-трикарбоксиантрахинона, которые могут быть использованы для синтеза металлокомплексов тетра-6(7)-трикарбоксиантрахинона, которые могут найти применение в качестве катализаторов, красителей

Изобретение относится к новому химическому соединению, которое может быть использовано для синтеза металлокомплексов тетра-(6-бром-7-гидрокси)антрахинонопорфиразинов, являющихся красителями и катализаторами окислительно-восстановительных реакций, к 2,3-дикарбокси-6-бром-7-метоксиантрахинону формулы: 4 ил
Наверх