Модифицированные сополимеры n-винилпирролидона с аллилглицидиловым эфиром, обладающие противовоспалительным и анальгетическим действием

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ гдей=

1l

-с-©-с

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 4821544/05 (22) 23.03,90 (46) 23.05.93, Бюл, hh 19 (71) Московский химико-технологический институт им.Д.И.Менделеева (72) M.È.Øòèëüìàí, С.П.Бруздь, Ю.И.Смушкевич, Д.Н.Плутицкий, И.В,Магедов, М.Д,Машковский, Г,Я.Шварц, P.Ä.Ñþáàåâ, M.Ï.Ãåîðãèåâà (BG), Е.В.Лакарова и Е.А.Румянцев (56) Машковский М.Д.Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986.

Yang Yuegi, Ltn luming, Lhao lin, Sun

Shuman, Polym. Commun, 1986, N 2, р.81 — 87.

Заявка Японии N. 57 — 126414, кл. А 61 К

9/06, 1982. (54) МОДИФИЦИРОВАННЫЕ СОПОЛИМЕРЫ N-ВИНИЛПИРРОЛИДОНА САЛЛИЛГЛИЦИДИЛОВЫМ ЭФИРОМ, ОБЛАДАЮЩИЕ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Использование: синтез биологически активных соединений, обладающих проИзобретение относится к новым реакционно-способным полимерам. Мировой рынок нестероидных противовоспалительных препаратов имеет устойчивую тенденцию к росту в качественном и количественном отношении. В их числе индометацин (ИМ)-1 (n-хлорбензоил)-2-метил5-метоксиндолил-3-уксусная кислота, обладающая широким лечебным действием и применяемый в настоящее время на практике, является в то же время высокотоксичным веществом, Токсичность, наряду с практической нерастворимостью в воде, „„Ы) „„181б768 А1

isi)s С 08 F 226/10, 8/00//(С 08 F 226/10, 226:00, 216:14) тивовоспалительной и анальгетической активностью. Сущность изобретения: взаимодействие сополимера N-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира с 1-(n-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндол-3-уксусной кислотой индометацином (ИМ), Получен сополимер формулы:

СН СН вЂ” СН2 СН+ фСН-СН2W

2 тп, 2к

СН2 СН2

О

0-CH -СН-СН -1

CH -CH — СН2 ОН

О сн

СН,С00п = 80,5 — 93,8 мол, ; m = 0,2 — 0,5 мол.$, k =

=6,0 — 19,0 мол.$, M = 30,5 — 56,2 тыс. 4 табл. сдерживает и ограничивает эффективность его применения, Цель изобретения — синтез водорастворимых, малотоксичных полимеров, содержащих химически связанный индометацин, которые при сохранении высокой противовоспалительной и анальгетической активности позволяли бы, не исключая использования их в качестве компонента вышеуказанных лекарственных форм, вводить ИМ в нужных количествах и в соответствующем виде непосредственно в организм (перрорально или парентерально) 1816768 где R сн о сн,соопри наличии длительно о, устойчивого терапевтического эффекта, свойственного ИМ и существенном снижении уровня его токсичности формул ы . (-СН1-СН,— СН2-СН+-;СН-СН1-, - (11

I М1 СН, СН, I i

Н С С =.О rI О CH — CH-CH — R

t (l

С,-СН-СН., ОН

О и = 80,5 — 93,8 мол,%; m = 0,2 — 0,5 мол.%; k =

=-6,0-19,0 мол,%; М = 30,5-56,2 тыс, Соединение (!) получают взаимодействием ИМ с водорастворимым сополимером

N-винилпирролидона с аллиглицидиловым эфиром, содержащим до 20 мол.% эпоксидных групп, и взятых в количествах, обеспечивающих 10%-ный мольный избыток ИМ по отношению к количеству эпоксигрупп исходного полимера (СПЛ).

Реакцию проводят в 50%-ном растворе СПЛ в диметилформамиде (ДМФА) при

353К в течение 8 — 10 ч. Сополимер 1 осаждают в диэтиловый эфир (ДЗ), очищают переосаждением и экстракцией в ДЭ, высушивают в вакууме.

Для связывания ИМ использовали СПЛ, содержащие до 20 мол.% эпоксидных групп (m. при k = О) с молекулярной массой 20 — 50 тыс. (M ) и 9 — 22 тыс. (Мп), хорошо растворимые в растворителях со средней и высокой способностью к образованию водородных связей, в том числе и в воде.

Соединения (1) представляют собой порошки светло-кремового цвета, хорошо растворяющиеся в тех же растворителях, что и исходные СПЛ.

Сущность изобретения иллюстрируется примерами получения соединений (1) и испытаний его физиологической активности и токсического действия.

П ример 1, 15 г СПЛ (п = 6 20; п =

--93,80; к = О мол,%) и 2.88 г ИМ растворяют в 19 r ДМФА и нагревают при 353К в атмосфере аргона 8 ч, (I) получают осаждением реакционной смеси в (ДЭ), диэтиловом эфире, переосаждением их этанола в ДЗ, отмывают в аппарате Сокслета ДЭ от непрореагировавшего ИМ (степень очистки 1 определяли методом ГЖХ на содержание

ИМ s ДЗ), высушивают в вакууме до постоянной массы. Получено 16,995 г, 1, 5

Содержание связанного ИМ, определенное по увеличению массы СПЛ после реакции; по интенсивности поглощения в

УФ-области (Л --= 320 мм) и по содержанию хлора(% CI = 1,64) было близким и составило около 0,168 г ИМ на 1 г СПЛ. что соответствует содержанию около 14,4 мас. ИМ. в (I) (k = 6,00: m = 0,20), М = 56,2 тыс; Мп = 24.3 тыс.

Пример 2. 20 r СПЛ (m = 11 56; и =

=88,44; k = О мол. ) и 7,14 г ИМ растворяют в 28,5 г ДМФА, Проведение реакции, выделение и анализ (I) аналогичны примеру 1. Получено

26,.01 г 1 с содержанием около 23,9 мас,%

ИМ (CI = 2,71), На 1 г СПЛ приходится около 0,313 г связанного MM (k = 11,16: m =

=-0,40) Mw = 35,3 тыс, M и= 16,4 тыс.

Пример 3. 20 г СПЛ (т 19 50; n =

=80,50; k = О, мол, ) и 12,0 г ИМ растворяют в 32,5 г ДМФА.

Получение 1 аналогично примерам 1 и 2.

Получено 30,12 r (I), содержащего около

34,9 мас.% связанного ИМ (% CI = 3,97; k =

=19,0; m = = 0,50). На 1 г СПЛ приходится около 0,536 r связанного ИМ. Mw = 30,5 тыс;

Мп = 15,0 тыс.

Примеры, иллюстрирующие биологическую активность (I) приведены для образца, описанного в примере 3, Пример 4. Противовоспалительное действие оценивали тестом на "каррагениновый отек лапы крыс" и на "асептический периотнит у мышей".

В опытах на крысах самцах массой 120140 г оценивали соединение I на развитие острой экссудативной реакции (отек лапы). вызванной субплантарным введением 0,1 мл 1 -ного раствора каррагенина, Выраженность отека лапы (в мкл), оценивали онкометрически с помощью плетизмометра фирмы Ugo Basile (Италия) через 3 ч после индукции воспаления. Противовоспалительное действие выражалось в % по отношению к контролю. Соединения I в дозах от 3 до 30 мг/кг вводили внутрь за 1 ч или подкожно за 30 мин до каррагенина. Для сравнения использовали индометацин.

Влияние соед. I и индометацина (при пероральном и подкожном введении) на развитие каррагенинового отека лапы у крыс приведено в табл.1.

В опытах на мышах-самцах массой 2225 г оценивали влияние соединения 1 на экссудативную реакцию перитонит, вызванную внутрибрюшным введением 0.25 мл

1%-ного раствора уксусной кислоты. Выраженность экссудации оценивали по объему экссудата, образующемуся в брюшной полости через 2 ч после инъекции уксусной

1816768

15

30

Соед,l в дозах 10 — 30 мгlкг вводили внутрь 35 кислоты. Антиэкссудативное действие выражали в уменьшения экссудата по отношению к контролю, Соединение (!) вводили внутрь в дозах 10, 30, и 100 мг/кг за 1 ч и подкожно(3,10 и 30 мгlкг) за 30 мин до введения уксусной кислоты.

Влияние соединения (!) и индометацина (при пероральном и подкожном введении) на развитие острой экссудативной реакции (перитонита) у мышей приведено в табл,2

Пример 5, Анальгетическое действие оценивали тестами "корчи" у мышей и методом "давления на воспаленную лапу" у крыс.

В опытах на мышах-самцах массой 2225 г изучали влияние соединения на развитие болевых реакций "корчи", вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты. Вы ражен ность . болевых реакций оценивали количеством "корчей", наблюдаемых в течение 10 мин после инъекции уксусной кислоты, Анальгетическое действие выражали в %% уменьшения количества

"корчей" по сравнению с контролем.

В опытах на крысах-самцах массой 120—

140 г изучали влияние соединения (I) и индометацина на снижение порога болевой чувствительности (Л ПБЦ) — гиперальгезию, вызванную каррагениновым воспалением.

ПБЧ измеряли с помощью анальгезиметра фирмы Ugo Baslle (Италия) через 1 ч после введения каррагенина, Анальгетический эффект выражали в уменьшения гиперальгезии (ПБЧ) по сравнению с контролем. за 1 ч до каррагенина.

Влияние соединения (I) и индометацина (при пероральном и подкожном введении) на развитие острой болевой чувствительности у мышей (метод "корчи") и крыс (метод

"давления на воспаленную лапу") приведено в табл.3, Пример 6. В опытах на крысах-самцах массой 240 — 260 г излучали повреждающее влияние ульцерогенное действие соед.! и индометацина на слизистую оболочку желудка. Соединение (t) (30 и 90 мг/кг) и индометацин (10 и 30 мг/кг) вводили подкожно животным, лишенным за 24 ч до опыта пищи при свободном доступе к воде. Через 4 ч животных усыпляли эфиром и производили гастротомию по малой кривизне желудка, Выраженность эффекта оценивали в балах:

0 — нормальная слизистая; 0,5 — гиперемия;

1 — единичные эрозии слизистой; 2 — множественные эрозии; 3 — множественные эрозии, охватывающие 3/4, поверхности слизистой субтотальное поражение; 4— множественные эрозии и язвы по всей поверхности слизистой тотальное поражение.

Ульцерогенный эффект выражали в ь к максимальному поражению (- балла).

Во всех экспериментах (пример 4-6), действие каждой дозы препаратов изучали на 8 — 10 животных. Статистическую обработку данных проводили с вычислением средней арифметической и ее стандартной ошибки. Достоверное различие между средними оценивали с помощью t Стьюдента.

Влияние соединения I и индометацина (при подкожном введении) на слизистую оболочку желудка у крыс (ульцерогенное действие) приведено в табл.4, Как видно из представляемых данных соединение I обладает выраженными противовоспалительными и анальгетическими свойствами и является аодорастворимым, что упрощает его практическое использование.

Противовоспалительная и анальгетическая активность соединения I была пропорциональна содержанию связанной

1-(n-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндо-лил-3-уксусной кислоты и, относительно ее нативной формы, была несколько ниже по уровню анальгетического действия и выше по противовоспалительному действию при подкожном введении, причем соотношение эквитоксических ульцерогенных и эквиэффективных терапевтических доз указывает на большую широту противовоспалительного действия соединения при этом способе введении, ЛД5о для всех полимерных производных(соединение всех трех составов) > 1000 мг/кг; причем ЛДщ для низкомолекулярной формы 1-(n-.õëoðáåíçîèë)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты равны 47 мг/кг, что подтверждает снижение острой токсичности иммобилизованной формы индометацина по сравнению со свободной его формой.

Формула изобретения

Модифицированные сополимеры N-винилпирролидона с аллилглицидиловым эфиром, содержащие химически связанную

1-(и-хлорбен зоил)-2-метил-5-метоксииндо лил-3-уксусную кислоту общей формулы

СН;СН- !ф СН;СН-)-+ СН CH ,б l I

Н2С С=О О О

I I

Н2С СН CH - CH-CH СН2 СН-СН2-Р

Г I

ОН где R - -(oa-n сно

CH COO2

1816768

Таблица 1

* — достоверное отличие от контроля (р=0,05).

Га.бл и ца 2

* — достоверное отличие от контроля (р=0,05). и - 80,5-93,8 мол. ф„в - 0,2-0,5 мол,ф„k

-6,0-19,0 мол. ф, мол,м, -30500-56200. обладэющие противовоспалительным и анальгетическим действием.! аблица 3

* — достоверное отличие от контроля (р=0,05).

Таблица 4

* -- достоверное различие ульцерогенных эффектов (р<0,05).