Способ получения производных эпиподофиллотоксина или его фармацевтически пригодной аддитивной соли, способ получения цианопроизводных нафталинкарбоновых кислот, способ получения аминометилпроизводных нафталинкарбоновых кислот

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕН!ОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

CN

R1 CN

К1 СООН 5

0R4 (21) 4027396/04 (22) l 1.04.86 (31) 722932 (32) 12.04Ж (33) US (48) 30;05.93..Бюл. !Ф 20 (71) Бристол-Майерс Сквибб Компани (US) (72)Долэтрай М.Виас(СА) и Пол М.Сконезни(03) (55} J. Org. СЬев., т. 31, 1966, с. 4004-4008.

3. Org. СЬев., т. 45. 1980, с. 4538-4540. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX ЗПИПОДОФИЛЛОТОКСИНА ИЛИ

ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНОЙ

АДДИТИВНОЙ СОЛИ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИАНПРОИЗВОДНЫХ НАФТАЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, СПОСОБ

ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ НАФТАЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

1. Способ получения производных эпиподофиллотоксина общей формулы

1 ,г .„Л

0 5 R5

0 4

1 2 где и и R вместе образуют метилендиоксигруппу; !{ и R — низший алкоксил; R4—

3 5 низший алкил. или его фармавцетически пригодной аддитивной соли, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса, расщепляют изоксазольное кольцо соединения общей формулы {! — К

В R5

""СООТГ

R R5

К4 где R -R — как указано выше; R — галоген, 1 5 .. в путем металлирования с образованием нитрила общей формулы {{!

„„ Ы„„1819265 АЗ (st)s С 07 О 307/92, С 07 С 255/52, 69/74

СООН

R5 -. 5

gR4

1 5 где И -R как указано выше избирательно восстанавливают полученный нитрил с получением соединения общей формулы IV

ОН

R С{{1Щ{1

R1 "" СОО{{

{{5г г R5 а4 где R -R — как указано выше, при необхо1 5 димости выделяют его в виде его аддитивной соли уксусной кислоты; полученное соединение формулы IV в форме кислоты подвергают циклизации путем диазотирования аминового радикала с последующей его лактонизацией.

2. Способ получения аминометилпроизводных нафталинкарбоновых кислот общей

aaeah формулы !Ч ОН

R П{,{{Н, юлей

R1, %СОО{{ О

tO

R5 R5 О4 а4 Ql где R u R вместе образуют метилендиок1 2 сигруппу; R u R — низший алкоксил; R

3 5 4 низший алкил, отличающийся тем, что избирательно восстанавливают нитрил общей формулы {{!

18 19265 лы Ш

ОИ

©

И ""600Н ! г

g5 g5

ОВ» 5 а» в

3 R5 а".

40 где и -й — как указано выше, и полученный

1 5 продукт выделяют в виде аддитивной соли уксусной кислоты.

3. Способ получения цианпроизводных нафталинкарбоновых кислот общей формуИзобретение относится к химии гетероциклический соединений, в частности к способу получения производных зпипадофилпотоксина, которые могут быть. использованы в качестве полупродуктов в 5 синтезе знтинеопластических средств, Целью изобретения является упрощение процесса, Предлагаемый способ получения производных эпиподофиллотоксина общей фор- И) мулы 1 ®

3, . RÂ.

i 0 5

R к5

1 2

» где и и R вместе образуют метилен к- . сигруппу; Й и Й вЂ” низший алкоксил; Я— низший элкил, или его фармвцевтически 26 пригодной аддитивной соли состоит в том, что расщепляют изоксазольное кольцо cee-i динения общей формулы И

-K 1 . д6 25

МОЯ, g5

1 5 где Й -R — как указано выше; и — галоген и и — Н или элкил, путем металлирования с т» образованием нитрила общей формулы:N

Н

К(0К 35

R . "" С00%. где. R u R вместе образуют метилендиоксигруппу; Й и R — низший алкоксил и й— з низшийалкаксил,отличающийся тем, что расщепляют изоксазольное кольцо соединения общей формулы Н е

R 600К

Rô

6, б 0R" где и — галоген; Й -Й вЂ” как указано выше. путем металпирования. где и — R и и —. как указано выве, избира1 5 7 тельно восстанавливают полученный нитрил формулы 111 с получением еаедийения общей формулы 1Ч

6НфК, R "6am " где и — и . и и Й вЂ” как указано вепре, при необходимости вйдвляют его в виде его аддитивной соли уксусной кислогы. Полученное соединение фармулы IV в форме кислоты подвергают цмклиззции путем диазотйрованич аминовогго радикала с последующей его аактонизацией.

Для .получения аминеметилпроизведных нафталинкарбоновых кислот формулы

IV мвбмрэтельно еосствнавливают нитрил форжулм 1И и полученный продукт выделяют в ввде аддитивной соли уксусной кислоты.

Для получению цианпроизвадных нафталинкврбоновых кислот формулы N pacugmwer изоксвзольнор кольцо соединения формулы И путем металлиревания.

Р р и м е.р . t. В суспензию1 хлоуизоксзаолиновее вислоты ((тл, гГте Й и R вместе

- Сйз0; Зтзи R -ОСйз: R - Сйз; R - CI, и - H3 (0.00 г, 0,43 ммольг в метаноле (400 ьв0вволвт нивель Ренее (0 s с мзь взбалтываютт в аппарате. Парра при давлении водоpops 2,94.кг/см в течение 4 ч. 8 раствор вводят окись платины (50 мф взбалтывают еще 2,5 ч. фильтруют через слой диатомовой земли, фильтрат выпаривают фз получения твердого остатка (2 г). Анализ твердого остатка методом тСх (20 0 метанола в хлористом метилене) показывает, кроме исходной кислоты с Rr 0,53, два дополнительные ком1819265 понента: основной с Rr 0,30 и неосновной с

Rt 0,09. Основной компонент с В 0,30 выделяют в виде белого твердого вещества (0,9 г) на хроматографической колонке, элюируя смесью метанол-хлористый метилен (1:5). По- 5 сле перекристализации из метанола получают аналитически чистый dl-(1a, 2а, Зр, 4p

-1,2,3,4-тетрагидро-З-циан-4-окси-1-{3,4,5триметоксифенил) -нафталин-2-карбоновую кислоту(!!!д, где Я и R вместе — ОСНгО; R3 10 и Rs — ОСНз; R — СНз, R — Н), т.пл, 245—

246,5О С (разл.).

Вычислено, %: С 61 82; Н 4,95; N 3,28.

С22 Н21 Й ОЗ.

Найдено, : С 61,67: Н 4,94; N 3,27. 15

Спектр Н-ЯМР(СОС!з, д): 3,35(д.д„1Н, 3,4 Гц, 12,4 Гц), 3,71 {д.д„1Н, 12,5 Гц, 5,8 Гц), 3,74 (с.,бН), 3,78 (с.,ЗН), 4,55 (д.,1Н, 5,7 Гц), 4,98 (д., 1 Н, 3,2 Гц), 5,94 (м., 2Н), 6, 11 (с., 2 Н), 6,41 (с., 1Н), 6,86 (с„1Н). 20

ИК-спектр (KBr, vM>«), см . 3490, 2920, .2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035.

Пример 2. В суспензию IIA (1,40 r, 3,23 ммоль) в метаноле (200 мл) вводят ни- 25 кель Ренея (1,0 см ) и гидрогенизируют в аппарате Парра в течение 2 ч при начальном давлении водорода 3,5 кгlсм . Катализатор отфильтровывают через диатомую землю, растворитель выпаривают в вакууме. Вод- 30 ный раствор подкисляют 6 н. соляной кислотой и экстрагируют 10 -ным метанолом в хлористом метилене. Органические экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Получают аморфное твердое 35 вещество (0,8 r. 60 ), спектр Н-ЯМР которого идентичен спектру И!д. полученного в примере 1, Пример 3. B суспензию lie)R и R2 вместе — ОСНгО; R3 и R — О СНз; К вЂ” СНз; 40

R6 — Br; R — СгНв) (0,106 г, 0,2 ммоль) в этилацетате, насыщенную водой (20 мл) и метанолом (15 мл), вводят борную кислоту (36 мг, 0,6 ммоль), а затем никель Ренея (-0,1 смз). Суспензию гидрогенизируют в 45 аппарате Парра при давлении водорода

2,8 кгlсм в течение 6 ч, Анализ методом

TCX (5g этилацетата в хлористом метилене) показывает, что кроме исходного эфира с Rr

0,61, имеется компонент с Rt 0,15. Катализа- 50 тор отфильтровывают, фильтрат концентрируют до получения твердого вещества, которое хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5 и 10 этил8цетата с хлористым метиленом. Получают 55 твердое аморфное вещество {54 мг) с йг 0,15.

После перекристаллизации из 95 -ного этанола выделяют dl-(1а, 2а, Зр, 4p)-этил1,2,3,4-тетра гидро-3-ци а н-4-о к си-1-(3,4,5триметоксифенил1 -нафталин-2-карбоксилат(!!!Б, где R u R вместе — ОСНгО; R u R — ОСНз; R" — СНз; R — СгН ), т.пл, 215—

216 С.

Вычислено, : С 63,29; Н 5,53; N 3,08.

C24H25NO8.

Найдено. : С 63,16; Н 5,59: N 3,02, Спектр Н-ЯMP (СОС!з, ): 1,17(т., ЗН, 7,3

Гц), 2,62 {д., 1 Н, 4,4 Гц), 3,44 (д,д., 1Н, 3,3 Гц, 12,4 Гц), 3,74 (м., 1Н), 3,74 (с., 6Н), 3,80 (с., ЗН), 4,06 (к., 2Н, 7,1 Гц), 4,53 (д., 1Н; 5,9 Гц), 5,07 (т., 1Н, 3,8 Гц), 5,97 (д,д., 2Н), 6,03 (с., 2Н), 6,42 (с,, 1Н), 6,85 (с., 1Н).

ИК-спектр (КВг, " макс), см : 3560, 2245, 1725, 1590, 1230, !128, Пример 4. Раствор Ile (64 мг, 0;12 ммоль) в обезвоженном бензоле (5 мл) в атмосфере азота обрабатывают гидридом трибутилолова {0,12 мл, 0.45 ммоль) и 2,2азобисизобутиронитрилом (2 мг), Смесь кипятят 6 ч с обратным холодильником, перемешивают при комнатной температуре втечение ночи,,выпаривают s вакууме и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5о и 15 этила цетата с хлористым метиленом.

Соответствующие фракции соединяют и выпаривают в вакууме. получая llle, спектр

Н-ЯМР которого идентичен спектру продукта, полученного в примере 3.

Пример 5. Суспензию Ile {106 мг, 0,2 ммоль) в 90%-ном водном метаноле (10 мл), содержащем концентрированную соляную кислоту (0;08 мл) и 10 -ный палладий на угле(10 мг, 55о воды), гидрогенизируют при давлении водорода 1 атм в течение 24 ч, затем выдерживают пять дней. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю, нейтрализуют фильтрат (рН 7) насыщенным раствором бикарбоната натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют в колонке с силикагелем, элюируя смесью 20 этилацетата с хлористым метиленом, и получают Ille (40 мг), идентичный продукту, полученному в примере 3.

Пример 6. В раствор I IA (92 мг, 0,2 ммоль) в смеси метанола.(36 мл), хлористого метилена (10 мл) и воды (4 мл) вводят борид никеля (30 мг) и гидрогенизируют в аппарате Парра при начальном давлении водорода г t

2,8 кг/см в течение 16 ч, Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю, упаривают фильтрат в вакууме и получают

Шд (90 мг), идентичный продукту, полученному в примере 1.

Пример 7, Раствор !!!д (0,50 г, 1,2 ммоль) в обезвоженном тетрагидрофуране (15 мл) вводят в атмосфере азота при 0 С и перемешивании в суспензию литийалюми1819265 нийгидрида (0,16 г, 4,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После выдержки в течение

16 ч при комнатной температуре избыток литийалюминийгидрида разлагают водой (0,16 мл), 15%-ным раствором гидроокиси натрия (0,16 мл) и снова водой (0,48 мл).

Осадок отфильтровывают, тетрагидрофуран удаляют в вакууме, водный раствор подкисляют до рН 6 добавлением 0,1 н. соляной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получая dI-(1a,2а,3Р, 4P )-1,2,3,4-тетрагидро-3-ами нометил-4-окси-1-(3,4,5-триметоксифенил) -нафталин-2-карбоновую кислоту (IVA, где R" и R вместе — ОСН20; R3 и R —

ОСНз, 8 — СНз; R7 — Н) (0.12 r, 24%). Часть продукта растворяют в смеси метанол-хлористый метилен {1:4) и пропускают через колонку с силикагелем, Колонку промывают метанолом (4 мл) и аминокислоту злюируют

10%-ной уксусной кислотой в метаноле (2 ил). Растворитель выпаривают, твердый остаток высушивают в глубоком вакууме при

78 С и получают целевое соединение в форме соли уксусной кислоты.

Вычислено, %: С 56,57; Н 6,13; N 2,75.

С22Н25Й08 СНЗСООН Н2О, Найдено, %: С 56,85; Н 6,28; N 2,68. 30

Спектр Н-ЯМР (СОС1з, д): 6.83 (с., 1Н).

6,32 (с., 1Н), 6,05 (с., 2Н). 5,88 (д.. 2Н), 4,86 (ш.п., 1H), 4,10 (ш.п„1Н), 3,79 (с., ЗН), 3,73 (с., 6Н), 3,26 (ш,п., 2 Н), 3,13 (м., 1Н), 2,60 м., 1Н), 2,30 (м„!Н), 35

П р и ме р 8. В раствор11А(200мг,0,43 ммоль) а смеси метанол — вода — хлористый метилен (7:1:3, 100 мл) вводят борид никеля (60 мг, 0,86 ммоль) и гидрогенизируют в аппарате Парра при давлении водорода 40

2,8 кг/см в течение 18 ч. В раствор вводят окись платины (200 мг, 0,88 ммоль} и гидрогенизируют при давлении 2,8 кг/см еще

2 ч. Анализ ме годом ТСХ (5% метанола s хлористом метилене) показывает отсутст- 45 вие исходной кислоты (Rf 0,48) и наличие высокополярного компонента {R< 0,07). Катализаторы отфильтровывают через диатомовую землю, фильтрат выпаривают, часть полученного сиропообразного продукта об- 50 рабатывают, как в примере 7, и получают соединение, идентичное соединению, указанному в примере 7, в виде аддитивной соли уксусной кислоты, Остаток сиропооб- разного продукта растворяют в 50%-ной уксусной кислоте (7 мл), добавляют раствор нитрита натрия (200 мг, 2,9 ммоль) в воде (8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч осторожно добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (5 х 30 мл). Объеди-. ненные экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая светло-желтое твердое вещество (84 мг), которое по данным ТСХ представляет собой однородный продукт — dI-эпиподофиллотоксин(IA, гуе R uR вместе-ОСН2О;

R3 и R — ОСНз: R — СНз).

Спектр Н-ЯМР (СОС1з. д): 2,86 (м., 1Н), 3,29 (д.д., 1H, 5,1 Гц, 14,1 Гц), 3,75 (с., 6Н), 3,81 {с„ЗН), 4,38 {м., 2Н), 4,63 (д., 1Н, 6,1 Гц), 6,00 {д., 2Н), 6,29 (с., 2Н), 6,56 (с., 1Н), 6,89 (с., 1Н), Указанные характеристики согласуются с данными эпиподофиллотоксина.

Пример 9. Раствор И1А (0,25 г; 0,58 ммоль) в обезвоженном тетрагидрофуране (7 мл) вводят в атмосфере азота в охлажденный раствор литийалюминийгидрида (0,08 r, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл); пере- мешивают 16 ч при комнатной температуре и добавляют раствор уксусной кислоты в воде (10 мл) в объемном отношении 1:1. Тет- . рагидрофуран выпаривают в вакууме, добавляют к остатку раствор нитрата натрия

{200 мл, 2,9 ммоль) в воде (1 мл), перемешивают 1 ч при комнатной температуре. нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получая зпиподофиллотоксин (0,21 г, 87 } в виде светло-коричневой пены. Спектр Н-ЯМР этого продукта идентичен спектру эпиподофиллотоксина, полученного в примере 8.

Пример 10. Аналогично получают соединения формулы I, перечисленные в таблице.

Предлагаемый способ позволяет пол- . учить соединения формулы по более простой технологии, т.е. сократить число стадий до 4 против II в известном способе, 10

1819265

Составитель

Техред М.Моргентал

Редактор

Корректор Н. Гунько

Производственно-издательский комбинат "Патент", r, Ужгород, ул. Гагарина, 101

Заказ 1949 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5