Способ получения натриевой соли 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2- метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфокислоты

 

Сущность изобретения: продукт - натриевая соль-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4- диоксонафталин-2-сульфокислота (викасол), содержание основного продукта 96%, выход 85%. Реагент 1: менадион. Реагент 2: бисульфит натрия, полученный взаимодействием водного раствора Na₂SO₃, Na₂CO₃ или NaHCO₃ с газообразным SO₂, имеющий концентрацию Na от 0,89 до 2,33 моль/л и содержащий от 5 до 10% избыточного растворенного SO₂. Условия реакции: температура процесса 40 - 60^oC, молярное соотношение NaSO₃: менадион, равное 1:1, в атмосфере инертного газа в течение 1 - 3 ч, выделение - упариванием в вакууме при 40 - 60^oC и осаждением кристаллов. 1 табл.

Изобретение относится к тонкому органическому синтезу, а именно к способам получения натриевой соли 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо2-нафталинсульфокислоты формулы 1 (фармакопейное название викасол) формулы 1 Викасол 1 является наиболее используемой формой витамина K₃. Он является биологически активным соединением, широко применяемым в медицине, косметике и сельском хозяйстве. В настоящее время известен способ получения викасола, основанный на взаимодействии 2-метил-1,4-нафтохинола (менадиона, II) с водным раствором бисульфита натрия III по реакции: Поскольку NaHSO₃ существует только в растворе и неизвестен в твердом виде, то в качестве источника NaHSO₃ используют устойчивый в твердом виде метабисульфит (пиросульфит) натрия Na₂S₂O₅. При растворении в воде Na₂S₂O₅ дает NaHSO₃ (реакция (2)) Na₂S₂O₅ + H₂O ⇄ 2NaHSO₃, после чего процесс образования викасола протекает по реакции (1). Описанный способ получения викасола изложен в [1, 2] В настоящее время этим способом получают викасол в промышленности. Процесс осуществляют в следующем варианте. В реактор загружают 143,6 л изо-пропанола, 114,9 л воды и 1,149 л конц. H₂SO₄ (1,09·10^-2 кг-мол.); 95,75 кг (55,7·10^-2 гк-мол.) технического 2-метил-1,4-нафтохинона, перемешивают 10 мин, подогревают до 40 ± 5^oC, вводят 139,8 кг (73,6·10^-2 кг-мол.) Na₂S₂O₅, выдерживают 90 мин. Поднимают температуру до 65 2^oC, выдерживают при перемешивании 90 мин, нагревают до 70^oC, фильтруют через миткаль. Фильтрат собирают в кристаллизатор и из него выделяют викасол. Из соотношения молей Na₂S₂O₅ и 1 видно, что Na₂S₂O₅ берется в 2,6 раз больше, чем этого требуется по стехиометрии реакции (1). Недостатки рассматриваемого способа следующие: исходный метабисульфит натрия согласно техническим условиям содержит значительное количество посторонних неорганических солей (хлоридов до 0,15% тяжелых металлов 0,003%), которые в дальнейшем загрязняют конечный продукт, снижая его качество. Кроме того, препарат Na₂S₂O₅ имеет 3 5%-ный недостаток SO₂[S₂]_Σ : [Na]<1, что соответствует примеси Na₂SO₃ в Na₂S₂O₅. Эта примесь является вредной, поскольку она восстанавливает менадион с образованием семихинона (менадиол-радикала), который в свою очередь, образует с исходным менадионом растворимые олигомерные соединения IV. Из-за таких побочных реакций выход викасола существенно снижается. Нестехиометричность состава Na₂S₂O₅ частично удается исправить подкислением раствора NaHSO₃, полученного из Na₂S₂O₅, серной или соляной кислотами. При подкислении Na₂SO₃ переходит в NaHSO₃ и образуется немного SO₂, что позволяет устранить образование радикалов и олигомеров менадиола. Однако подкисление приводит к накоплению посторонних солей - Na₂SO₄ или NaCl, загрязняющих получаемый викасол. Другим недостатком технологии получения викасола по реакции (1) является применение 2, 6-кратного избытка Na₂S₂O₅. При этом не только усиливается загрязнение целевого продукта посторонними солями, но и появляются сульфитсодержащие сточные воды в качестве отхода его производства. Реакция (1), практически необратима, поэтому для полного превращения менадиона II в викасол 1 нет необходимости использовать избыток NaHSO₃. Неоптимальная температура реакции (1), достигающая 70^oC, тоже является недостатком известного способа получения викасола. Викасол можно нагревать не выше 60^oC: его перегрев приводит к необратимой изомеризации в 1,4-диоксо-2-метилнафталин-3-сульфонат натрия, не обладающий биологической активностью. Наличие перечисленных недостатков приводит к низким выходам викасола, которые в промышленности не превышают 40 50%
Указанные недостатки были устранены способом по французскому патенту [4] Предлагаемый в нем способ мы рассматриваем как прототип нашего способа получения викасола. Сущность способа, предложенного в патенте [4] состоит в том, что исходный менадион II растворяют в изопропаноле и через полученный раствор пропускают газообразный сернистый ангидрид SO₂. К смеси автоматически добавляется водный раствор NaOH, поддерживая pH в интервале между 1,5 и 5. При этом непосредственно в растворе по реакции (5) образуется NaHSO₃:
^SO2 ^{+ NaOH __}→ ^NaHSO3 (5)
Образовавшийся NaHSO₃ вступает затем в реакцию (1) с исходным менадионом. Выходы викасола при этом достигают 79% [4]
Но и способ [4] тоже не свободен от недостатков. Во-первых, в нем задан слишком большой интервал допустимых величин pH. Нижний предел pH 1,5 соответствует раствору NaHSO₃, содержащему большой избыток растворенного SO₂. По наши же данным небольшой избыток SO₂ (до 10% по отношению к NaHSO₃) способствует протеканию реакции (1), но большой избыток SO₂ (> 10%) тормозит ее. Верхний предел pH 5 соответствует раствору NaHSO₃ с примесью Na₂SO₃, которая образуется по реакции (5)
NaHSO₃+NaOH _→ Na₂SO₃+H₂O (6)
Na₂SO₃ является вредной примесью, инициирующей протекание побочных реакций и тем самым снижающей выход викасола. Другим недостатком способа-прототипа является непрерывность подачи SO₂, требующая непрерывной его нейтрализации раствором NaOH по реакции (5). Это приводит к избытку NaHSO₃ при проведении реакции (1) и последующему образованию сульфитсодержащих сточных вод. Целью изобретения является повышение выхода и чистоты получаемого викасола и исключение образования сульфитных сточных вод в процессе проведения его синтеза. Намеченной цели удается достичь тем, что для получения викасола используют строго стехиометрические количества реагентов II и водного раствора NaHSO₃, причем раствор NaHSO₃ предварительно получают действием SO₂ на водный раствор NaSO₃ или Na₁CO₃, или NaHCO₃. Эти реактивы квалификации х. ч. выпускаются нашей промышленностью, они чище, чем NaOH и в десятки раз чище, чем Na₂S₂O₅. Любой из перечисленных реактивов действием SO₂ превращается в NaHSO₃ следующими реакциями. Na₂SO₃+SO₂+H₂O _→ 2NaHSO₃ (7)
Na₂CO₃+3SO₂+H₂O _→ 2NaHSO₃+CO₂ (8)
NaHCO₃+SO₂ _→ NaHSO₃+CO₂ (9)
Оптимальная концентрация NaHSO₃ в растворе во время реакции (1) составляет 0,89 2,33 мол/л, а оптимальный избыток SO₂-5 10% молярных. Кроме того, с целью увеличения выхода викасола мы рекомендуем процесс его получения проводить не на воздухе, а в атмосфере инертного газа CO₂, азота или аргона, что позволяет исключить окисление викасола в процессе его синтеза и тем самым увеличить выход. С целью упрощения технологии и увеличения выхода викасола реакцию (1) проводят не в изо-пропаноле, а в водной суспензии. Нерастворимый в воде менадион переходит в раствор только за счет образования викасола по реакции (1). Непрореагировавший метадион (если он остается) отделяется от водного раствора викасола простым фильтрованием и может использоваться в новых загрузках. Водный раствор викасола упаривается, и в него добавляется органический растворитель (ацетон, этанол, изо-пропанол), способствующий более полному выделению кристаллов викасола. Таким образом, отличительными признаками предлагаемого способа являются:
использование Na₂SO₃, Na₂CO₃ или NaHCO₃ в качестве исходных веществ для получения водного раствора NaHSO₃;
использование оптимального избытка SO₂ в растворе NaHSO₃, составляющего 5 10% молярных процентов:
проведение синтеза викасола в водном растворе: использование оптимальной концентрации NaHSO₃, составляющей от 0,89 до 2,33 моль/л: использование строго стехиометрического соотношения NaHSO₃: менадион=1 при получении викасола:
проведение синтеза викасола при 40 60^oC: проведение синтеза викасола в атмосфере инертного газа. Пример 1. Он иллюстрирует приготовление из Na₂SO₃ 1 л водного раствора NaHSO₃ с 10%-ным избытком SO₂, имеющего [NaHSO₃] 3,0 моль/л и [SO₂] 0,3 моль/л. (Более концентрированные растворы NaHSO₃ не рекомендуется готовить, так как при их хранении выпадают кристаллы Na₂S₂O₅). Навеску 190 г Na₂SO₃ х. ч. (1,508 моля) растворяют в 750 мл воды с получением бесцветного раствора, имеющего pH 9,8. Этот раствор переливают в мерный цилиндр объемом 1 л. В цилиндр вставляют стеклянную трубку, доходящую до дна, нижний конец которой откачивается капилляром. Через эту трубку в раствор Na₂SO₃ барботируют газообразный SO₂ (из баллона или иного источника) со скоростью 50 200 мл/мин. Поднимающиеся пузырьки SO₂ быстро схлопываются, не доходя до поверхности раствора. При пропускании SO₂ объем раствора увеличивается и через 20 50 мин (в зависимости от скорости подачи SO₂) раствор начинает желтеть. Когда цвет раствора станет желтым, пропускание SO₂ на время прекращают и отбирают пробу раствора для измерения его pH. Если pH раствора оказывается выше 2, 3, то возобновляют пропускание SO₂ через раствор. Если pH достиг 2,2 2,25 и более низких величин, то пропускание SO₂ через раствор полностью прекращают. Измеряют раствор полученного желтого раствора и отбирают от него 1/200 часть для определения суммарной концентрации NaHSO₃ + SO₂ йодометрическим методом. Концентрация Na⁺ в полученном растворе 3,05/V₁₀ моль/л, где V₁₀ объем раствора в литрах. Если отношение суммарной концентрации NaHSO₂ и SO₂ (в моль/л) к концентрации Na составит от 1,05 до 1,10, т.е. если избыток SO₂ составит 5 10% то полученный раствор разбавляют водой до 1 литра и используют для синтеза викасола. Если отношение [NaHSO₃] + [SO₂]/3,015 превысит 1,10, то в полученный раствор NaHSO₃ + SO₂ дополнительно вводят по 1,26 г Na₂SO₃ на каждые лишние 0,01 моль SO₂ т.е. всего
m₁ 126V₁₀[([NaHSO₃] + [SO₂])/3,015 1,1] (10)
граммов Na₂SO₃. После растворения последнего объем полученного раствора доводят до
V₁ (1 + m₁/189) (11)
литра (т. е. объем полученного раствора несколько больше 1 литра). Этот раствор или использовали непосредственно (см. далее пример 7), или разбавляли водой до желаемой концентрации NaHSO₃. Пример 2. Он иллюстрирует приготовление из Na₂CO₃ 1 л водного раствора NaHSO₃ с 5 10% -ным избытком SO₂, имеющего [NaHSO₃] приблизительно 3,0 моль/л. Навеску 159,8 г Na₂CO₃ х.ч. (1,508 моль) растворяют в 750 мл воды, получая раствор с pH 10,64. Раствор помещают в мерный цилиндр на 1 л со стеклянной трубкой, доходящей до дна. При пропускании через раствор газообразного SO₂ (так, как описано в примере 1) его объем увеличивается, а pH падает. При pH <7 начинается выделение пузырьков CO₂ После пожелтения раствора и достижения необходимого pH (2,2 2,25, как в примере 1) из раствора отбирают 1/200 его часть для йодометрического определения суммарной концентрации NaHSO₃ + SO₂. Если молярное отношение ([HSO₃] + [SO₂])/[Na⁺] где [Na⁺] 3,015/V₂₀, V₂₀ объем раствора после насыщения его SO₂, окажется в пределах 1,05 + 1,10, то полученный раствор разбавляют до 1 литра. Если это отношение превышает 1,10, то на каждые 0,01 моля SO₂ вводят по 0,53 г Na₂CO₃, т.е. всего
m₂ 53·V₂₀[([NaHSO₃] + [SO₂])/3,015 - 1,1] (12)
граммов Na₂CO₃. После этого раствор объема доводят до
V₂ (1 + m₂/159) (13)
литра. В таком растворе [NaHSO₃] 3,0 моль/л и [SO₂] 0,3 моль/л. Растворы NaHSO₃, содержащие ту же концентрацию NaHSO₃ (3,0 моль/л), но другие концентрации избыточного SO₂ (меньше 0,3 моль/л), готовили из основного раствора добавлением рассчитанного количества Na₂CO₃. Так, при объеме основного раствора V₂₀ литра дополнительное количество Na₂CO₃ составит
(14) после чего раствор необходимо разбавить до объема
(15)
В свою очередь, такой раствор можно разбавить водой, сохраняя заданное соотношение [SO₂]/[NaHSO₃] (см. далее пример 5). Пример 3. Он иллюстрирует приготовление 1 литра водного раствора с концентрациями NaHSO₃ 3,0 моль/л и SO₂ в пределах между 0,15 и 0,3 моль/л, исходя из NaHCO₃. 257 г NaHSO₃ x.ч. (3,015 моль) засыпают в мерный цилиндр на 1 л. Туда же заливают 700 мл воды и смесь энергично встряхивают. Получается насыщенный раствор NaHCO₃ с pH 8,72 и большая часть NaHCO₃ остается нерастворенной на дне цилиндра. В горло цилиндра вставляют стеклянную трубку, оканчивающуюся капилляром, доходящую до уровня нерастворившейся NaHCO₃. Затем через эту трубку подают газообразный SO₂. Время от времени, ослабив подачу SO₂, помешивают трубкой соль, находящуюся на дне цилиндра; при этом часть NaHCO₃ растворяется с интенсивным выделением CO₂. Когда весь NaHCO₂ растворится и раствор станет желтым, отбирают пробу раствора для измерения pH. Если pH > 2, 3, то продолжают подачу SO₂. После достижения необходимого pH, равного 2,2 2,25, отбирают 1/200 часть полученного раствора для определения в нем суммарной концентрации NaHSO₃ + SO₂. Если отношение концентраций ([HSO₃] + [Na⁺] окажется в пределах 1,05 1,10, то разбавляют полученный раствор до 1 л. Если это отношение превысит 1,1, то дополнительно вводят m₃ г NaHCO₃ и разбавляют раствор до объема V₃ л:
m₃ 84·V₃₀[([NaHSO₃] + [SO₂])/3,015 - 1,1] (16)
(V₃₀ объем раствора в литрах до взятия пробы на анализ)
V₃ (1 + m₃/252) (17)
Для приготовления растворов NaHSO₃, содержащих уменьшенные концентрации SO₂, в основной раствор объемом V₃₀ л вводят г NaHCO₃ и разбавляют его до л:


Пример 4. Этот пример иллюстрирует оптимальные условия синтеза викасола из менадиона по реакции (1). В реактор с мешалкой (колба объемом 200 мл) загружают 17,6 г (0,102 моль) менадиона и заливают его 58,3 мл 1,75 - молярного водного раствора NaHSO₃, содержащего 0,1 моль NaHSO₃ и 0,01 моль SO₂, полученного из Na₂SO₃ по методике, описанной в примере 1 (избыток SO₂ 10%). Реактор термостатируют при 40^oC и при включенной мешалке через него непрерывно продувают слабый ток CO₂. Желтый менадион, образующий суспензию, постепенно растворяется с образованием через 90 мин прозрачного коричневого раствора, который еще через 10 мин желтеет. Это свидетельствует о количественном протекании реакции (1). Раствор переливают из реактора в роторный испаритель, в котором при 40^oC в вакууме из раствора испаряют около 40 мл воды. Затем в раствор добавляют около 40 мл изо-пропилового спирта, после охлаждения до 15 20^oC из раствора выпадают белые кристаллы 1. Их отфильтровывают. Маточный водно-спиртовой раствор 1 упаривают на том же роторном испарителе при 40^oC еще раз до объема около 20 мл, добавляют 20 мл изо-пропанола и охлаждают вторую порцию кристаллов 1. Остаток маточного раствора упаривают еще раз до объема около 10 мл, добавляют 20 мл изо-пропанола, охлаждают, выделяют на фильтре третью порцию кристаллов 1. Операции выделения 1 повторяют до тех пор, пока из маточного раствора не будут выделяться кристаллы. С каждой последующей кристаллизацией 1 маточный раствор становится все более коричневым из-за остающихся в нем смол. Последний маточный раствор (некристаллизующийся) упаривают досуха и остаток (его количество не превышает 2% от исходного количества менадиона) сжигают. Все порции кристаллов 1 промывают на фильтре двумя порциями изо-пропанола по 5 мл, подсушивают на фильтре, а затем в вакуум-эксикаторе над CaCl₂ в течение 8 ч при 20^oC в вакууме (10 20 мм рт. ст.). Получают 28,5 г (85%) викасола, содержащего более 96% основного продукта, что соответствует требованиям фармакопеи (95%). Пример 5. Эксперимент проводят по такой же методике, как и в примере 4, но во время синтеза в реакторе поддерживают атмосферу аргона (вместо CO₂).В реактор загружают 34,2 г (0,199 моль) менадиона II, добавляют 85,5 мл 2,33 молярного раствора NaHSO₃ (0,199 моль), содержащего 0,014 моль SO₂ (избыток SO₂ 7% ), полученного по методике примера 2 из Na₂CO₃. Перемешивание ведут при 45 47^oC в течение 70 мин. Выделение викасола проводят, как в примере 4, но вместо изо-пропилового спирта используют этиловый спирт. Выход 1 составляет 54,5 г (83%), его чистота не ниже 96%
Пример 6. Эксперимент проводят по такой же методике, как в примере 4, но во время синтеза в реакторе поддерживают атмосферу азота (вместо CO₂). В реактор загружают 42,3 г менадиона 98%-ной чистоты (0,241 моль), добавляют 271 мл 0,89 молярного водного раствора NaSO₃, содержащего 0,241 моль NaHSO₃ и 0,0,12 моль SO₂ (избыток SO₂ 5%), полученного по методике примера 3 из NaHCO₃. Реакцию (I) ведут при 55 ± 60^oC в течение 90 минут. Выделение викасола проводят, как в примере 4, но вместо изо-пропанола используют ацетон. Выход 1 составляет 66,01 г (81%). Продукт такого же качества, как в примере 4. Примеры 4 6 показывают, что выход и качество получаемого викасола не зависит от того, из какого вещества Na₂SO₃, Na₂CO₃ или NaHCO₃ получен раствор NaHSO₃. Оптимален метод, описанный в примере 5, поскольку количество упариваемой воды в нем меньше, чем в примерах 4 и 6, а следовательно, ниже энергозатраты и себестоимость продукции. Выходы викасола во всех трех примерах 4 6 близки между собой (81 85%). Пример 7. Эксперимент проводят по такой же методике, как в примере 4, в атмосфере CO₂, используют более концентрированный раствор NaHSO₃ (3,0 моль/л, полученный по методу примера 1. Берут 19,27 г (0,112 моль) менадиона, заливают 37,3 мл 3-молярного раствора NaHSO₃ (0,112 моль) с 0,011 моль SO₂ (10%-ный избыток). Опыт при 45^oC продолжают в течение 2 ч. Методом, описанным в примере 4, выделяют 23,72 г викасола (выход 64,2%). Пример 7 показывает, что увеличение концентрации NaHSO₃ сверх 2,33 моль/л нецелесообразно, поскольку оно приводит к снижению выхода викасола. Пример 8. Эксперимент проводят по методике примера 4, но в атмосфере азота. Используют более разбавленный раствор NaHSO₃ (0,618 моль/л), полученный по методу примера 1. Берут 25,03 г (0,146 моля) менадиона, добавляют 236 мл раствора NaHSO₃ концентрации 0,618 моль/л, содержащих 0,146 моль NaHSO₃ и 0,015 моль SO₂ (10%-ный избыток). Опыт ведут при +50 52^oC в течение 3 ч. Выделяют продукт 1 33,1 г (68,9%). Из примера 8 следует, что более разбавленные растворы NaHSO₃ (с концентрацией ниже 0,89 моль/л) вызывают снижение выхода целевого продукта. Пример 9. Эксперимент проводят по методике примера 4. Используют раствор NaHSO₃, не содержащий избыточного SO₂, но с двухкратным по сравнению со стехиометрией избытком NaHSO₃. Раствор NaHSO₃ получают по методике примера 3 (из NaHCO₃). Берут 0,688 г (4·10^-3) II и 10 мл 0,8 молярного раствора NaHSO₃ (8·^-3 моль), не содержащего избыточного SO₂. Опыт ведут в атмосфере CO₂ при 40^oC в течение 4 ч. Выделяют 0,564 г 1 (42,7%). Опыт показывает, что избыток NaHSO₃ не заменяет избытка SO₂ в растворе; большая часть продукта превращается в водорастворимую смолу. Пример 10. Эксперимент проводят на воздухе, в остальном методика повторяла методику примера 9. Берут 10 г (0,058 моля) менадиона, добавляют 39,4 мл раствора NaHSO₃ с концентрацией 1,47 моль/л, содержащего 0,058 моль NaHSO₃ и 0,0058 моль SO₂ (10% -ный избыток). Раствор NaHSO₃ получают по методике примера 2 (из Na₂CO₃). Реакцию ведут при 40^oC в течение 90 мин. Выделяют 9,52 г викасола (49,6% ). Опыт показывает, что без защитной (инертной) атмосферы наличие избытка SO₂ не позволяет получить высоких выходов целевого продукта. Пример 11. Является сравнительным. Опыт проводят по методике регламента [3] с уменьшенными в 10⁴ раз количествами реагентов в отсутствии защитной атмосферы. Загружают 144 мл изопропанола, 115 мл воды, 1,1 мл конц. N₂SO₄, 96 г II. Раствор перемешивают в течение 10 мин при 40 ± 5^oC, затем в него вводят 140 г Na₂SO₅ (2,6-кратный избыток по отношению к II), после 90 мин перемешивания при температуре 65 ± 2^oC, повышают температуру до 70^oC, фильтруют раствор и выделяют викасол по методике регламента. Получают 108,7 г викасола (выход 59%). 113 г смолы и 95 г загрязненных смолой солей Na₂S₂O₅ и Na₂SO₄. Последние два вещества представляют собой отходы производства. Пример 11 показывает, что существующая технология получения викасола не обеспечивает его получение с высокими выходами создает проблему обезвреживания вредных отходов производства. Условия проведения примеров 4 11 приведены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения натриевой соли 1,2,3,4-тетрагидро-2- метил-1,4-диоксо-2-нафталинсульфокислоты взаимодействием 2-метил-1,4- нафтохинона с водным раствором бисульфита натрия с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода и улучшения чистоты целевого продукта и исключения сточных вод, в качестве водного раствора бисульфита натрия используют продукт взаимодействия в воде сульфита карбоната или бикарбоната натрия с газообразным сернистым ангидридом, имеющий концентрацию натрия 0,89 2,33 моль/л и содержащий 5 10% избыточного (по отношению к числу молей натрия) растворенного ангидрида, процесс проводят при 40 60^oС при молярном соотношении бисульфита натрия и 2-метил-1,4-нафтохинона 1:1 в атмосфере инертного газа в течение 1 - 3 ч, а выделение проводят упариванием полученного раствора в вакууме при 40 - 60^oС и осаждением кристаллов.