Способ получения фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей
Использование: в медицине для лечения дерматологических заболеваний. Сущность изобретения: способ получения фенилгидразонов формулы (RiRaRaR-iRsXCe- C(Re)J N- (Hi-m)-N(Hi-n) C(Rr6) СбН4-Х п. где m и п отличны друг от друга и равны 0 или 1; Ri-H. ОН, Ci-Сб-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Ra-H, Hal, d-Сз-алкил, ОН, Ci-Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Ra-H, ОН, С1-С4 алкил, С1-С4-элкоксигруппа, ацеВ основе изобретения лежит задача разработать соединения с лучшим спектром действия. Неожиданно было установлено, что новые фенилгидразоны формулы I i TRC ) н,.т г R6 . N-N 1 Н FCJ 1-П токсигруппа: R4-H, ОН или Ci-Сб-алкил, Rs-H или Са-С4-злкил или R4 и RS при образовании цикла совместно означает группу -С(СНз)аА С(СНз)2-, где А-СН2СН2-, -СН(СНз)-, - СНаС(О)- или -СНаСНОН- или группу - С(СНз}-СН2С(СНз)2- или -НС(0)СН2С(СНз)2 - группу Re-H, СНз, СаНзили цикло -СзНе; Х-Н: NOa. СНзО, группа сульфоновой кислоты, или группа -COaR, 5(Оа)-С1-Сз-алкил или - CONReRg, где Ry-H, Ci-Сз-алкил или фенил, RB и Rg независимо друг от друга -Н, Ci-Сзалкил, или, если и . TO , R4 и RS вместе образуют группу -С(СНз)а- СНа-СНа-С(СНз)2-; Re-H и Х-карбоксил, d-Сзалкоксикарбонил или Ci-Сз-алкилсульфон, причем R4 и RS вместе образуют вышеуказанный цикл или R3 и RS означают каждый нпропил или изоили трет-бутил, если Х-Н или NOa, и кроме того R4 не означает ОН, если , и RI не означает водород или алкоксигруппу если , a также их физиологически приемлемых солей . Реагент 1: соединение формулы (Ri-Rs, Z)Ce. Реагент 2: (J и X) СеНд, где Z- -C(0) Re и Y или Y -C(0) Re и Zi -NH- NHa. 1 табл в которой тип отличны друг от друга, - О или 1, и если и , TO RI - атом водорода, гидроксил, Ci-Сб-алкоксигруппа ил ацетоксигруппа: Ra - атом водорода или атом галогена, Ci-Сз-алкил, гидроксил, Ci- Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; R3 - атом водорода, гидроксил. d-C4 алкил, Ci- С4-алкоксигруппа или ацетоксигруппа, R-i - атом водорода, гидроксил или Ci-Ce-алкил RS- атом водорода или Са-С4-алкил, или R« и RS при образовании цикла совместно 00 го О О о VI ( ICO
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Н 1-171
С= и — Х
С tYl l =С
Н-л (21) 4743196/04 (22) 09.02,90 (46) 07.07,93. Бюл. N 25 (31) P 3903.990.0 (32) 10.02.89 (33) ОЕ (71) БАСФ АГ (DE) (72) Бернд Янссен, Ханс-Хайнер Вюст (l3E), Уильям Вейн Муррай, Майкл lion Вахтер и
Стэнли Чарльз Белл (US) (56) Патент США М 4588750, мл. А 61 К
31/015, 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛГИДРАЗОНОВ, А ТАКЖЕ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ
ПЕРЕНОСИМЫХ СОЛЕЙ (57) Использование: в медицине для лечения дерматологических заболеваний. Сущность изобретения: способ получения фенилгидразонов формулы (К1К2КзК4КБ)(С6- С(К6)) N(Н1 )-N(H>-и) (=C(Rr6) )-С6Н4-X=n, где в и и отличны друг от друга и равны 0 или 1; Ri-H.
OH, C)-C6-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Rz-H, Hal, С1-Сз-алкил, OH, C>-Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Кз-Н, ОН, С1-С4-аЛкил, С1-С4-алкакСигруппа, ацЕВ основе изобретения лежит задача разработать соединения с лучшим спектром действия.
Неожиданно было установлено, что новые фенилгидразоны формулы l,, Ы3,, 1826967 АЗ
К 1 лlgo ( Г ЬГ Л токсигруппа: R4-Н, ОН или С>-С6-алкил; R6-Н или Cz-Са-алкил или Ка и КБ при образовании цикла совместно означает группу -C(CHz)zA С(СНз)2-, где А-СН2СН2-, -СН(СНз)-, CH2C(O)- или -СН2СНОН- или группу— C(CH3) СН2С(СНЗ)2- или -Н С(О)СН2С(СНз)2группу R6-í, Снз, С2н5 или цикло -Сзнб; х-н; N02. СнзО, группа сульфоновой кислоты, или группа -CO2R7, $(02)-С1-Сз-алкил илиCONR6Rg, где КТ-Н, С1-Сз-алкил или фенил; Кв и Rg независимо друг от друга -Н; С -Сзалкил, или, если m=O и n=1, то К1=К2=КЗ-Н; R4 и КБ вместе образуют группу -С(СНЗ)2CHz-СН2-С(СНз)2-; К6-Н и Х-карбоксил, С1-Сзалкоксикарбонил или С1-Сз-алкилсульфон, причем R4 и R6 вместе образуют вышеуказанный цикл или Кз и R6 означают каждый нпропил или изо- или трет-бутил, если X-Н или ИО2, и кроме того R4 не означает ОН, если m=0, и Ri не означает водород или алкоксигруппу если К1=К2=КЗ=КБ=К6-Н, а также их физиологически приемлемых солей. Реагент 1: соединение формулы (R>-КБ, Z)C6. Реагент 2: (J и Х) С6Н4, где Z- -С(=О) R6 и Y= -МН=ЙН2 или Y= -С(=0) R6 и Z>= -NHИН2. 1 табл. в которой m и и отличны друг от друга,0 или 1, и если m-=1 и n=0, то R> — атом ЛОдОООдд, ГидООксил, С1-Се-элкпксиГОуппэ (» ил ацетоксигруппа; К2 — атом вОДОРоДа или (1 атом галогена, С1-Сз-алкил, гидроксил, С1- . Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Кз— атом водорода. гидроксил. С1-Са-алкил, CiС4-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; R4— атом водорода, гидроксил или С1-С6-алкил; R6 — атом водорода или С2 — С4-алкил, или R4 и К6 при образовании цикла совместно— 1826967 -С(СНз)г-А-С(СНз)г- группа (А означаетСНгСНг-, -СН(СНз)-, -С НгС(0)- или СНгСНОН-) или -С(СНз)г-СНгС(СНз)г- или ИНС(0)СНгС(СНз)г- группа; Яв — атом водорода, метил, этил или циклопропил; Х вЂ” атом водорода, нитро- или метоксигруппа, группа сульфоновой кислоты или группы -C02R7, S(O)z-Cl-Сз-алкил или CONRBRg, где R7водород, С>-Сз-алкил или фенил, а Яв и Rg независимо друг от друга — водород или С 1-Сз-ал кил, или если m=0 и п=1, то R 1=йг=йз— водород; Й4 u Rs вместе образуют группу С(СНз)г-СНгСНг-С(СНз)г; йв водород и Х карбоксил. С1-Сз -алкоксикарбонил или С1Сз алкилсульфон. причем R4 и Rs вместе образуют цикл указанного рода, или Йз или Rg означают каждый изопропил или изо- или трет-бутил, если Х вЂ” атом водорода или нитрогруппа, и кроме того R< не означает гидроксил, если m=O, и R4 не означает водород или алкоксигруппу, если й1=йг-йз=й5К6=водород, а также физиологически переносимые соли этих соединений обладают лучшим спектром действия, Из соединений формулы 1 предпочтительными являются такие соединения, у которых, если R1 и Рг означают водород, то R3 и Rs преимущественно являются разветвленной алкильной группой или Rq u Яв совместно образуют цикл. Если R>, Яг и или Вз означают галоген, то предпочтительны фтор и хлор. Предпочтительными далее являются такие соединения формулы l, у которых Кв атом водорода или метиловая группа. а также соединения формулы I, где Х -CO2R7$0гСНз или SO гСгН -группы. Новые соединения формулы 1 содержат частично хиральные центры и получаются в . общем в виде смеси диастереомеров или рацематов, Полученные таким образом диастереомеры могут быть разделены, например, благодаря различной растворимости или с помощью хроматографии на колонке и выделены в чистой форме. Из пар энантиомеров, пользуясь известными методами, можно получить отдельные энантиомеры. Эти продукты, а также и их смеси (рацематы) охватываются настоящим изобретением. В качестве терапевтических или косметических средств могут применяться как отдельные диастереомеры или соответственно энантиомеры, так и их смеси. Некоторые из предлагаемых согласно изобретению соединений имеют кислотный атом водорода, поэтому могут с основанием обычным способом преобразовываться в физиологически переносимую, хорошо растворимую в воде соль. Такими пригодными солями могут быть, например, соли аммония, соли щелочных металлов, особенно натрия, калия и лития, или соли щелочно-земельных металлов, особенно 5 кальция или магния, а также соли с пригодными органическими основаниями;такие как низшие алкиламины, например, метиламин, этиламин или циклогексиламин, или с замещенными низшими алкиламинами, особенно 10 гидроксизамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис-(гидроксиметил)-аминометан, а также с пиперидином или морфолином. Поэтому предмет изобретения — способ 15 получения указанных соединений формулы l, при котором а) карбонильные соединения формулы Иа 1 6 О 2 3 25 в котором R>-Яв имеют укаэанное значение, конденсируют с фенилгидразином формулы I I la НРни 30 в которой Х имеет указанное значение, 35 или б) карбонильные соединения формулы Иб 40 в которой йв и Х имеют указанные зна45 чения, конденсируют с фенилгидразином формулы I I l6 50 в которой R i-Rs имеют указанное значе- 55 ние. Реакция осуществляется известным способам при необходимости в присутствии растворителя или разбавителя, при необходимости с добавлением катализатора и при необходимости с применением водо1826967 6.. связывающих средств, Реакция протекает при температурах от 10 С до точки кипения смеси, причем -предпочтительным эквимолярные количества реактантов 11 и lll или одна компонента может браться при избытке до 15 мол.%. К предпочтительным растворителям или разбавителям относятся углеводороды, такие как гептан, циклогексан, толуол или ксилол, затем низшие алифатические спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, но также и циклогексанол и этиленгликоль, их простые моно- и диалкилэфиры, глицерин, затем простой эфир, как диэтилэфир, диизопропилэфир и метилтрет-бутилэфир, или тетрагидрофуран и дяоксан. Далее необходимо назвать уксусную кислоту, амиды, такие как диметилформамид или N-метилпирролидон, затем пиридин. сульфолан и воду, или соответствующие смеси. Ускорители реакции — минеральные кислоты., например соляная кислота, серная кислота, предпочтительны карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота или трифторуксусная кислота, а также их щелочные соли. Однако и основания, такие как пиридин или морфолин, также могут служить в качестве катализатора. В качестве водосвязывающих средств применяются неорганические соли, такие как безводный карбонат натрия или сульфат магния, могут применяться также и молекулярные сита; при желании при работе в липофильной среде образующаяся реакционная вода будет выводиться из обращения, Реакцию проводят без давления или же под давлением. Исходные соединения формулы Иа и Иб частично известны или их получают обычными методами получения арилалкилкетонов, например ацилированием по способу Фриделя-Крафта или посредством окисления соответствующих алкилбензолов, а также методами получения бензальдегидов, например посредством формилирования ароматических углеводородов по Вильсмайеру или посредством восстановления соответствующих бензоилгалогенидов или бензонитрила, Исходные соединения формул 1Иа и Шб в целом известны или же могут быть получены стандартным известным способом получения арилгидразинов. Получаемые согласно изобретению соединения и их физиологически переносимые соли вследствие их фармакологических свойств могут успешно применяться при местной и системной терапии и профилактике предраковых заболеваний и карцином кожи, слизистой оболочки внутренних органов, а также при местной и системой терапии прыщей, псориаза и других заболеваний с патологически изменяющимся ороговением кожи и продолжающимися дерматологическими заболеваниями, особенно ихтиоз, болезнь Дарье, лишаи, лейкоплакия, а также против qttttttgo кземы и бородавок, кроме того при сухости глаз и других заболеваниях роговицы, а также для лечения ревматических заболеваний, в особенности воспалйтельного или дегенера10 тивного типа, которые поражают суставы 15 мускулы, сухожилия и другие части двигательного аппарата. Предпочтительной областью показаний наряду с терапией дерматологических заболеваний и заболеваний, вызванных облучением солнечными лучами, например при 20 атрофии, индуцированной кортикостероидами, является профилактическое лечение предракового состояния и опухолей., Фармакологическое действие может быть, например, показано в последующих тест-моделях. Получаемые согласно изобретению соединения вызывают на трахеальной ткани хомяка ин витра керотинизацию, обусловленную недостатком витамина А. карциногенеза, которая при такой жетехнике ин виво ингибируется после инициирования химическими соединениями, посредством энергетического облучения 35 или при трансформации клеток посредством предлагаемых по изобретению соединений формулы t. Исходя из этого посредством получаемых согласно изобретению соединений подавляются скорости образования определенных злокачественно изменяющихся клеток. Антиартритное действие соединений, полученных согласно изобретению, может быть установлено обычным образом при исследованиях на животных с помощью Adjuvans- артритной модели или артритной модели с индуцированными стрептококком клетками. Дерматологическая активность, например., при лечении прыщей, может быть 50 определена через комедолитическую активность и способность, количество цист в модели Rhtno-Maus необходимо редуцировать. Эти методы описаны в трудах Л.Х. Клигмана с сотрудниками, В качестве второго параметра дерматологической активности может служить сокращение сальных желез и связанное с эта пониженное выделение жира боковым органом хомяка, 55 30. Керотинизация относится к ранней фазе 1826967 50 Далее посредством предлагаемых по изобретению соединений достигается реверсия кожных повреждений, которые вызваны ультрафиолетовым облучением, при исследованиях на моделях животных. Соединения, полученные согласно изобретению, применяются для приготовления косметических и терапевтических средств для местного и системного применения. Эти средства могут вводиться орально, парентерально или топически. В качестве таких препаративных форм могут быть таблетки, таблетки в пленке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии, инфузионные или иньекционные растворы, а также пасты, мази, желе, кремы, лосьоны, пудра, растворы или эмульсии и аэрозольные препараты. Терапевтические или косметические средства могут содержать предлагаемые по изобретению соединения в различных концентрациях: при локальном применении в концентрации 0,001-1"-,ь, предпочтительно 0,001-0,17,; при системном применении как терапевтических средств предпочтительно содержаться в отдельных дозах от 0,1 до 250 мг и приниматься ежедневно одной в или нескольких дозах в зависимости от вида и тяжести заболевания, Лекарства и косметические средства приготавливаются с обычными твердыми или жидкими носителями или разбавителями и с обычно применяемыми фармацевтически-техническими вспомогательными веществами в соответствии с желаемым видом нанесения обычным образом и в соответствующей дозировке. Для орального введения наиболее пригодны такие формы, как таблетки, таблетки в пленке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии и другие формы, обеспечивающие хранение препаратов. Таблетки, например, могут состоять из смеси активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон. "взрыхлители" — такие как маисовый крахмал или альгиновая кислота, связующие средства — крахмал или желатина, добавки для улучшения переработки, такие как стеарат магния или тальк, и/или средства для достижения эффекта сохранности, такие как карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза-ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев, Соответственно драже могут приготавливаться путем покрытия ядра, получаемого аналогично таблеткам. обычно применяе5 35 мым средствами. например поливинилпирролидоном или шеллаком, гуммиарабиком, тальком, двуокисью титана или сахаром, При этом оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем для этого могут применяться упомянутые. вспомогательные вещества, которые используются для приготовления таблеток. Растворы или суспензии с активными веществами, полученными согласно изобретению, могут содержать дополнительно вещества для улучшения вкусовых качеств, такие как сахарин, цикламат, сахар, а также ароматические вещества, такие как ванилин или экстракт апельсина. Кроме того, они могут содержать вспомогательные суспендирующие вещества, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза или консервирующие вещества, на ример, и-гидроксибензоаты. Капсулы. содержащие активно действующее вещество, могут быть приготовлены, например, таким образом, что активное вещество капсулируется вместе с инертным носителем, таким как молочный сахар или сорбит, в смеси или же в желатиновой оболочке. Целесообразные обычные составные части в косметических и фармацевтических препаратах для местного применения это, например, анионные, катионные, а также неионные эмульгаторы и эмульсионные стабилизаторы, которые одновременно могут служить для создания консистенции или образования желе, такие как поливинилпирролидон, жирные спиты, глицеринмоностеарат, полиакриловая кислота, производные целлюлозы и этиленоксид-пропиленоксид-блокполимеры; твердые или жидкие масляные компоненты или жиры минерального, растительного или животного происхождения, синтетические эфирные масла, такие как триглицеридэфир и иэопропилмиристат; гидрофильные компоненты, такие как глицерин. полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Кроме того, в качестве составных частей в косметике могут быть названы, например, светостабилизаторы, средства от потемнения, консервирующие средства, антиоксиданты, пигменты, красители, эфирные масла и парфюмерные масла, витамины, растительные экстракты, коллажи и тому подобные вещества. приготовление исходных соединений Пример А. 1,4-Диметокси-2-формил5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил н афталин. 92,9 r (0,37 моль) 1,4-диметокси-5,6,7,8тетрагидро-5,5Я,8-тетраметилнафталина и 1826967 52,5 г (0,37 моль) гексаметилентетрамина нагревают в 350 мл трифторуксусной кислоты в течение 2- ч с образованием флегмы. Реакционный раствор концентрируют в вакууме, осадок выливают на лед, затем раствор нейтрализуют твердым карбонатом натрия и экстрагируют простым эфиром, Промытый водой и просушенный сульфатом магния экстракт после выпаривания растворителя представляет собой маслянистый остаток. После очистки посредством флэшхроматографии получают 45 г титульного соединения, которое перекристаллизовывают из гептана, т.пл. т.пл. 55-57 С, Пример B. 1,1,2,3,3-Пентаметил-2,3дигидро-5(1Н)-инденилциклопропилкетон. К подготовленной при охлаждении суспензии из 125 r {0,94 моль) безводного хлорида алюминия в 185 мл сухого метиленхлорида добавляют по каплям 125 г (1.2 моль} хлорида циклопропилкарбоновой кислоты и в заключение при 0-5 С 158 г(0,84 моль) 1,1,2,3,3-пентаметил-2,3-дигидро(1Н)-индана, растворенного в 230 мл сухого метиленхлорида, Реакционный раствор перемешивается всю ночь при 5ОС, затем его выливают на лед и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты промывают раствором карбоната натрия и водой до нейтрального, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Маслянистый остаток после дистилляции дает 159 г целевого соединения и представляют собой бесцветное масло, Кро.4: 120125ОC, пр 1,5425. Пример С. 3,5-Ди-трет-бутилфенилгидразин. К 22 г (0,107 ммоль) 3,5-ди-трет-бутиланилина в 20 мл воды при 80 С прибавляют по каплям 5,7 г (50 ммоль) гидроксиламин-0сульфоновой кислоты; после охлаждения осадок отсасывают и кипятят в толуоле. Остаток после обработки 2 н. раствором едкого натра, экстракции метиленхлоридом и выпаривания растворителя представляет собой масло, которое хроматографируется на.силикагеле в системе н-гептан/уксусный эфир (в соотношении 10:1). После отделения непревращенного исходного анилина в системе н-гептан/уксусный эфир (10:3) элюируется титульное соединение, Получают 3,5 г масла, которое в эфире с эфирной соляной кислотой образует бесцветную соль, т.пл. 196 — 199 С. Получение конечных продуктов. Пример 1, 1,4-Диметокси-5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8,8-тетраметилнафтил-2-ал ьдегид-й-(4-карбоксифенил)-гидразон. 8,3 r (30 ммоль) 1,4-диметокси-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-5.5,8.8-тетраметилнафталина (пример И) и 4,6 r (пример А} и 4.6 r (30 ммоль) фенилгидразин-4-карбоновой кислоты перемешивают с образованием обратного потока в 75 мл тетрагидрофурана. После окончания реакции растворитель выпаривают, Перекристаллизация остатка в метаноле делает 8,5 r целевого соединения, т.пл. 238-245 С. Пример 2, 1,1,2,3,3-Пентаметил-2,3дигидро-5(1Н)-инденилциклопропилкетон -N (4-карбоксифенил)-гидразон. 7,7 r (30 ммоль) 1.1,2,3,3,-пентаметил2,34дигидро-5(1 Н)-и нденил цикла и ро пил кетона (пример В) и 4,6 г (30 ммоль) фенил-гидразин-4-карбоновой кислоты перемешивают в смеси из 75 мл тетрэгидрофурана, 10 55 мл этанола и 2 мл ледяной уксусной кислоты . с образованием обратного потока. После завершенной реакции раствор выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. При этом получают 3,9.г титульного соединения, т.пл. 227 — 231 6. Пример 3. 1,2,3,4-Тетрагидро-1,1,4,4тетраметилнафталенил-6-альдегид-N-(4-карбоксифенил)-гидразон. 5,0 г (23 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро1,1,4,4-тетраметил нафталенил-6-альдегида и 3,8 г (25 ммоль) фенилгидразин-4-карбоновой кислоты перемешивают с 50 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч с образованием обратного потока. После охлаждения реакционный раствор выливают в гептан, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. При этом получается 5,4 r титульного соединения. Т.пл. 260 С Пример 4. 1,2,3,4- Тетра гидро- 1,1,4,4тетраметилнафталенил-6-метилкетон-N-(4карбоксифенил)-гидразон. 5,0 г (22 моль} 1,2,3,4-тетра гидро-1,1,4,4тетраметилнафталенил-6-метилкетона и 3,8 r (25 ммоль) фенилгидразин-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию по примеру 3; после перекристаллизации из этанола получают 3,6 г титульного соединения; т.пл. 250 С. Пример 5. 4-Метоксикарбонилбензальдегид-N-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-гидразон. 3,5 г (15 ммоль) 3.5-ди-трет-бутилфенилгидразина и 2,6 г (15 ммоль) метилового эфира 4-формил-бензойной кислоты перемешивают в 150 мл тетрагидрофурана/этанола (1: 1) в течение 1 ч с образованием обратного потока. После выпаривания растворителя остаток при кипении обрабатывают этанолом, после охлаждения отсасывают и дополнительно промывают этанолом. После сушки в вакууме при комнатной температуре получается 3,2 r титульного соединения, т.пл. 215 — 220ОC. 1826967 12 Qi 45 где Пример 6, 4-КарбоксибенгзальдегидN-(3,5-ди-трет-бутил-фен ил)-гидра зон. 2,2 г полученного в примере 5 сложного эфира в 70 мл смеси этанол/диметилсульфоксид/ вода (в соотношении 33:1) с 3 г 5 гидроокиси калия нагревают в течение 1 ч до кипения. Реакционную смесь выливают в 140 мл ледяной воды, посредством 2 н. соляной кислоты устанавливается рН 2 и осадок отаасывается, После перекристаллизации из 10 метанола получают 1,2 гтитульного соединения т.пл. 208 — 213 С. В таблице приведены соединения полученные, как в примерах 1-6. 1,2,3,4-Тетра гидро-1,1,4,4-тетраметил нафталенил-6-метилкетон-й-(метилсульфо 15 нилфенил)-гидразон(анти-изомер). 4,7 r (20 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро1,1,4,4-тетраметил нафталенил-б-.метил кето на и 4,0 г (20 ммоль) 4.-метил сульфонилгид- . разина нагревают в 60 мл этанола при обра- 20 зовании обратного потока. После завершения реакции осадок отсасывают, промывают этанолом и сушат в вакууме при 50 С. Получают 7,0 г титульного соединения. т,пл. 211 — 214 С. . 25 Пример 46а. 1,2,3,4-Тетрагидро1,1,4,4-тетраметилнафталенил-б-метилкет он-N-(4-метилсульфонифенил)-гидразон (син-изомер). Маточный раствор соединения примера 30 46 выпаривают до сухого состояния и остаток хроматографируют на силикагеле в системе гептан (этиловый эфир уксусной кислоты (соотношение от 99:1 до 80 .20). После упаривания соответствующего 35 элюата получают 0,2 г титульного соединения т.пл. 216-218 С. Формула изобретения Способ получения фенилгидразонов общей формулы I; 40 6 1 1-ro р 1 c= м — и=с х н Н» Р 3 1 11 3 где rn и и отличны друг от друга — 0 или 1, и если в=1 и п=О, то R> — водород, гидроксил, C> — Св-алкоксигрynпa или ацетоксигруппа; Rz — водород или галоген, ÑI-Сз-алкил, 50 гидроксил. С1-Сз-алкокси груп па или ацетоксигруппа; Rs водород, гидроксил, С1 С4 алкил С1-С4-алкоксигруппа, ацетоксигруппа; Я4 — водород, гидроксил или С1-С6-ал- 55 кил; Й5 Водород или С2 Cq-длкил, или R4 и Rs при образовании цикла совместно С(СНз)2-А-С(СНз)2-группа, где А=-СНг-СН2-, -СН(СНЗ)-. -СН2С(0)- или -СН2СНОН-, или группу -C(CHa)2CH2C(CHg)2-, или -NHC(0)СН2С(СНз)2-группа; Яв — водород, метил, этил или циклопропил; Х вЂ” водород, нитро- или метоксигруппа, группа сульфоновой кислоты или rpynnaC0zR7; S(O)z-C>-Сз-алкил или -СОИВвйд, где В7 — водород, С1-Сз-алкил или фенил Вэ и Rg — независимо друг от друга водород или С 1-Сз-алкил; или если m=0 и rl=i, то R1=R2=R3 — водород; R4 и Rg вместе образуют группу -С(СН з)2СНа-СН2-С(СНз)2Вв водород X — карбоксил, С1-Сз-алкоксикарбонил, или C1 — Сз-алкилсульфон, причем R4 и Rg вместе образуют указанный цикл или Вз и Вэ означают -каждый н-.пропил, или изо- или трет.бутил, если X — водород или нитрогруппа, и, кроме того, 84 не означает гидрокси, если гп=0, и R4 не означает водород или алкоксигруппу. если R >=Ra=Ra=Rg-Rg — водород, а также их физиологически переносимых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы Il подвергают взаимодействию с соединением формулы: Y- -NH-NHg или у в C 6 О Р и Z- -NH-ЙНг, Г-,— С О R1-Re и Х имеют указанные значения, и продукт реакции при необходимости подвергают взаимодействию с физиологически переносимой кислотой. 1826967 574(— (1 н — ч ()-(7-х е Т йг н з 1 т.пл.," с It n/n Пч гч R (RJ Нс 3 4 6 7 оа(7 . !(и(8О СП, Сод п сод и СОг Н со, и Оо,п Сод п Q1tn Соси Qit tI Сод п -С(а(з) а(,a(t-C(ai,)t-c (си )да(да((-с(а(,),-c(QI ), а(да(го(си,)-с(а(> )1-а(дсо-с(а(3)г П Сгид. -с(сиз)д -а(„сиг-с(а()),«с(си(» QI(cn )-с(сиз) 3 с с(а(3)д сод(с c(QI3)d "с(а(!)д -а((а(7) "с(а(з)с-инсо-att-ñ(ñn ),-c(c((,) -ar,ai,-с(си,) (а(3)д -а(да(д-с(а(3)д гд б с зс 7 K в н 9 И (О И и 12 И (з и l4 п 15 П (6 И ! 7 и (В И 19 Н го н 21 И 142-146 227-23(228-233 275-279 239-241 216-220 266-269 302"305 268-274 П Н и. a(3 а(° on с,и, П сси all а(3 си, Q(I Си Анг CH ÑH at Qi3 и oat, QIp и 230-2 ЗЯ 275-278 243-245 256-260 -С(а(3)2 «alzа!д-С(а(7»-осада(д«с(а()д-о(сиз)с-си а(-с(а! ), - . -.а(,а(,а(,с(си,),-с(сп,), -а(, aiz-c(a(,),-с(спд)г -а(да(2-с(а(с )(-с (а з)2 а д alz -c(alt )t -с(си,), -аl,си,-с(сиз),н с(а(3)з «с(а(у)д «си а(г «с(а() Ои с(сиз), -с(сиз)2 -а(га!(а() - с(снг»c(ai,)i It с(снз)3 п и и on . а((а(,), . С(а(з) Оа!3 Н -с(а(3)д -a(tait-c(agÄ-c(cn,), -at,cnt«c(aIi),-с(а(г) -а(,си,-с(а(,)-с(а!7) -aizaiz-с(а(,)< «а(г)д (3(да(2 (а(г)д с(а(у)2 «а(гаlг- с(а(г) К. сгпг.-С(а(з) а(,а(-с(а(з с(а(7)д а((а(г) 2(а с(сид)д с(а(э)д а(га(д (М «с(а(г)д-а(дспг-с(си ()д -с(а(), -сида(-с(а(с)д-с(а(4), -а(,а! -С(а(з), с(аз 2 ™да(г с(а(д)з -c(aI2)t а(гa(t c(a(8» -с(а(7), -а(а(,-с(а(3)-с(а(,), -at à -с(си,)tl c(a(,)3 -с(аs» -а(г(иг-с(сп„)-с(а(3» -(З(„а(-С(а(д)г-СО„И СО,И c0z п а(дн Соси « 0 tn 80, (*, ОО,П Cot 8 СО, И А1 Н со(и СОЯ П С0, П со. и CO2П C0z lt п СПз и 22 ocl n (3 23 . Н а(3 и 155-156 а(3 220-223 24 ОСПА 25 и at) оа(1 оа(, F О п 257"260 92-94 234-237 259-.262 297-З(:1 248-249 236-240 212-215 260-262 214-217 217-220 196-200 8О-82 26 о осн, Н 27 п с(сн, » П c(a(), и 29 он Си, и 1 . О зо Il од и; Э! 33 af4 СН, cHi ос(сиз)з 3 и и 36 37 38 39 ЯО. П и 207 СО,С,П; con(at ), Сод И cot 0 сод и SO3 П COt lt SOt a(3 SO! Сгиг. S0 (Cin J Сод а(з СОгп so cni So си, so,си, 80 а(3 SO Ql1 so al3 ггз о . и ОАс олс on 43 сгид ОАс QI 280(paan.) 44 си, сиз п а(, и 2ii-21Я 177-i8i ! 88-190 141-143 187 189 255-258 гзг-гз6 244-247 190-192 224-227 331-ЗЗ5 н . 48 50 5I оа(з и осиз 52 OQi 4 53 с(а(э)з и 54 П оа(д он a(, 56 а(! 1826967 Пропелаение таблицы 6 5 6 Т 1 f 2 7 (8 ) 9 ) 10 206-209 57 Н 58 Н 59 Н 60 Н c(at,) о .и 80га13 so, a», c0lntotl спэ и 190" 193 62 с с(сн,),. c(ala)3 и СИ, Спэ и 233-236 249-259 (раал) 63 Н И с(сн,) с(сп,)э с(а<э)3 с(сн,)э С(а<,)э с(си,), н G1 э спэ спи СН, сп, СИ5 180-182 6& l 63 67 . Н 120 68 г1г 69 о о о о о 0 о с 129-132 209-21С П 1-174 156-159 205-206 222-224 203-205 7О Оа<э ОСИэ н 72 а<3 и -3 с(а13)э с(а<э)3 с(а<э )3 76 Gl5 п c(at,), on 77 с(сн,) 1 0 си, Ввг<Ц НН S()2N <) 78 B . и . с(спэ)э ои С<а<э)Э 1 О СН С(СП э)3 CON 8 \ / с(а<э )э оп 3 ос,нэ ос.-нэ п С(а1э)1 СП4 С(а<э)4 -с(с и ) -сп.<11 -c(cn )2 -c(Gt, -al,ñn -c(c и,),ои С(а<э)3 п с(сп ) снт п снэ н и Н о н о и 199"200 214-216 со,п ССР 80а13 8О,П 4 н 82 о и о н о а:, 83 И С<а<Э)э н . с(а<,), 84 Составитель И.Дьяченко Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор С.Лисина Редактор Н.Кулакова Заказ 2329 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж 35. Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 on c(at ) э т 1 г э)э < э э а эа<г С(а<а), -с(сн,), -а<,сп .-с(сн,),с(снэЬ а<гat4 c on с< :"э)з -с(а1,) -си,а<,-c(at7)lон с(си,)3 о» c(at,). ои с(сп ) оп . c(alэ)4 on с(сиэ)э оп c(at )3 -c(at7)4 -а14а1 -с(а<,), -С(СП э)э -а<э а11-С(а э 4 -с(а< ), -.спэа14-с(сиэ)1 и с(си,), и с(а1,), ОИ с(сп,) о 0 о о о о о о ,о о о C0Nt toe}t3 сои(сн,) он OZGt3 СО< И Ро (Осн э)э СО, СН4 2 сэ S0 СП(СНэ) co1tnl со,с,несо, с, нэщн 801 сн <а<э)а SOz а1(а<э)э so,с,и; so, сп (си,), О;6<Д
